針灸調(diào)控下丘腦-垂體-腎上腺軸抗抑郁的機(jī)理分析

肖夏,魏京金,李維靖,曾曉春,沈曉煒,冷金成,周奇志(成都中醫(yī)藥大學(xué)針灸推拿學(xué)院,成都 610075)

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針灸調(diào)控下丘腦-垂體-腎上腺軸抗抑郁的機(jī)理分析

肖夏,魏京金,李維靖,曾曉春,沈曉煒,冷金成,周奇志
(成都中醫(yī)藥大學(xué)針灸推拿學(xué)院,成都 610075)

【摘要】研究發(fā)現(xiàn)抑郁癥與下丘腦-垂體-腎上腺(hypothalamic-pituitary-adrenocortical,HPA)軸功能亢進(jìn)密切相關(guān),具體表現(xiàn)為HPA軸相關(guān)激素CRH、ACTH及CORT含量的增加。針灸可良性下調(diào)HPA軸水平而達(dá)到顯著抗抑郁效果。然而目前尚未見針刺抗抑郁的HPA軸機(jī)理分析,故擬從抑郁癥與HPA軸的關(guān)系和針刺調(diào)控HPA軸抗抑郁的臨床、動物實驗機(jī)理研究這兩方面分析,為臨床上針灸治療抑郁癥提供更有力的科學(xué)依據(jù)和進(jìn)一步深入研究的思路。

【關(guān)鍵詞】針刺;HPA軸;抑郁癥;綜述文獻(xiàn)

抑郁障礙(depression disorder),又稱抑郁癥,它是一種以持久的情緒低落、活動能力減退、思維與認(rèn)知功能遲緩為主要特征的常見情緒障礙綜合征,患者心境的低落程度與其處境不相稱[1-4]。其嚴(yán)重影響人類身心健康,具有高發(fā)病、高復(fù)發(fā)、高自殺率、高致殘率和社會負(fù)擔(dān)重等特點[5-8]。研究發(fā)現(xiàn),抑郁癥的危害較大,其可增加患者其他相關(guān)疾病的發(fā)生率，如導(dǎo)致患者免疫功能下降,誘發(fā)皰疹、焦慮、高血壓、高脂血癥、腎臟疾病、惡質(zhì)病等[9-11]。故對抑郁癥的有效治療,已成為該領(lǐng)域?qū)W者研究的熱點。抑郁癥的發(fā)病機(jī)制較復(fù)雜,其主要與神經(jīng)內(nèi)分泌異常有關(guān),尤以下丘腦-垂體-腎上腺(hypothalamic-pituitary-adrenocortical, HPA)軸功能亢進(jìn)最為重要[12];針灸通過調(diào)節(jié)HPA軸治療抑郁癥的研究較多,然而針刺干預(yù)HPA軸抗抑郁的機(jī)理分析,目前尚未見報道。故本文通過查閱PubMed、萬方、維普、CNKI等數(shù)據(jù)庫近10年的文獻(xiàn)和資料,將抑郁癥與HPA軸關(guān)系及針刺干預(yù)HPA軸抗抑郁的臨床和實驗的進(jìn)行分析。

1　抑郁癥與HPA軸異常

HPA軸是對應(yīng)激調(diào)節(jié)的重要系統(tǒng),其生理機(jī)制如下。下丘腦室旁核神經(jīng)元分泌出促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素(corticotrophin-releasing hormone,CRH); CRH刺激神經(jīng)垂體釋放促腎上腺皮質(zhì)激素(adrenocorticotropic hormone,ACTH);ACTH通過體循環(huán)到達(dá)腎上腺,促進(jìn)腎上腺皮質(zhì)釋放糖皮質(zhì)激素(glucocorticoid,GC)和皮質(zhì)醇(corticosterone, CORT,動物為皮質(zhì)酮);而GC負(fù)反饋作用于垂體和腎上腺的受體,能減少ACTH的釋放而使HPA功能正常[13-14]。

但研究表明[15-16],長期的應(yīng)激使HPA軸持續(xù)亢進(jìn),下丘腦CRH分泌過多,過量CRH則致垂體ACTH分泌增多,最終造成GC分泌過多,過量的GC不能有效抑制HPA軸的活性,使其形成惡性循環(huán)而引發(fā)抑郁癥。有研究顯示[17-19],抑郁癥患者的HPA軸功能改變,即下丘腦和血漿中CRH水平升高,ACTH分泌增強(qiáng),CORT含量增多,并晝夜分泌的節(jié)律紊亂。如CRH參與應(yīng)激行為的調(diào)節(jié),并與抑郁和焦慮有關(guān)[20];重復(fù)給予ACTH治療,則可減弱三環(huán)類抗抑郁藥的療效[21];將外源性CORT注入嚙齒類動物,則發(fā)現(xiàn)其可誘發(fā)抑郁樣行為[22]。有研究發(fā)現(xiàn),過度激活的HPA軸可導(dǎo)致抑郁癥的發(fā)生,這與高水平的CORT和CRH1型受體表達(dá)增多有關(guān)[23-24]。進(jìn)一步研究報道,HPA軸功能失調(diào)與重度抑郁癥關(guān)系極為密切,故抗抑郁藥如選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑,其機(jī)制是以改變HPA軸功能為主[25-26]。瑜伽鍛煉之所以可以緩解抑郁癥狀,關(guān)鍵在于其可下調(diào)升高的CORT水平,而與瑜伽鍛煉相比,抗抑郁藥物更能下調(diào)HPA軸功能,從而發(fā)揮更好的抗抑郁作用[27]。

綜上,抑郁癥與HPA軸功能失調(diào)有關(guān),主要表現(xiàn)為CRH、ACTH和C0RT含量增高,故較多的研究均從調(diào)整HPA軸功能紊亂方面來治療抑郁癥。

2　臨床研究

有研究者將60例抑郁患者隨機(jī)分為針刺組和藥物治療對照組,每組30例,選取內(nèi)關(guān)、太沖、三陰交等穴針刺,行平補(bǔ)平瀉,留針30 min,每日1次,治療4星期;并對照西藥治療,即口服帕氟西汀。結(jié)果顯示兩法抗抑郁的效果相似,均可良性調(diào)整HPA軸,下調(diào)血漿ACTH和CORT濃度;但針刺的不良反應(yīng)僅為個別頭痛,藥物治療則出現(xiàn)惡心、嘔吐等胃腸道癥狀及頭痛。這表明針刺能抑制HPA軸的亢進(jìn)而具抗抑郁作用,不僅效應(yīng)與藥物相當(dāng),而且副反應(yīng)甚小[28]。另有研究顯示,調(diào)神疏肝針刺和口服西藥帕氟西汀治療抑郁癥患者,結(jié)果二者都可下調(diào)血漿中增高的CORT和ACTH含量,但針刺使患者的焦慮/軀體化數(shù)值比藥物治療降低更明顯[29]。提示特殊針法,即調(diào)神疏肝針法也可恢復(fù)HPA軸的功能,進(jìn)而可治療抑郁,且效果更好。

由上,針刺在效應(yīng)方面,效果與藥物相當(dāng),但副反應(yīng)更小;在外周HPA軸調(diào)節(jié)上,可以良性調(diào)節(jié)CORT和ACTH的異常,發(fā)揮更好的抗抑郁效果。

3　動物實驗

3.1對動物外周HPA軸的影響

HPA軸具調(diào)節(jié)應(yīng)激、食欲及睡眠功能,且抑郁大鼠存在HPA軸功能異常,在外周則體現(xiàn)為血漿中CRH、ACTH、CORT的異常。有研究者運用放射免疫分析法,測得抑郁模型鼠血清CORT、ACTH含量升高,針刺百會、右側(cè)太沖穴后,失調(diào)的CORT、ACTH得以恢復(fù),調(diào)整了HPA軸功能,進(jìn)而使大鼠的抑郁癥狀得到緩解[30]。也有研究報道了獲得性無助抑郁大鼠表現(xiàn)出HPA軸功能亢進(jìn),血清CORT及ACTH水平增高,大鼠強(qiáng)迫游泳掙扎時間顯著下降,電針百會后,HPA軸功能得到拮抗,且大鼠掙扎時間升高[31]。另有研究表明,采取慢性輕度不可預(yù)見性應(yīng)激刺激結(jié)合孤養(yǎng)的方法,造成抑郁大鼠模型,并運用電針百會、百會埋線兩種治療手段,觀察大鼠HPA軸的變化,結(jié)果研究者發(fā)現(xiàn)大鼠血清中CRH、ACTH含量得到下調(diào),但電針下調(diào)CORT的效果比埋線顯著,說明電針抗抑郁的效果優(yōu)于埋線,關(guān)鍵在于其可以更好地調(diào)控HPA軸[32]。最新研究也表明,模型大鼠HPA軸處于高活性狀態(tài),針刺百會、神門、太沖后,抑郁大鼠活動增多,ACTH、C0RT水平降低,抑郁癥狀顯著改善,說明針灸可使HPA軸外周活性受到抑制,從而發(fā)揮抗抑郁效應(yīng)[33]。

3.2對動物中樞HPA軸的影響

由于CRH由下丘腦室旁核小細(xì)胞神經(jīng)元分泌,故HPA軸發(fā)揮生物效應(yīng)的部位始于下丘腦,且CRH可刺激垂體ACTH的釋放,進(jìn)而影響腎上腺CORT的分泌,所以中樞CRH對HPA軸的功能至關(guān)重要,從而與抑郁癥也很是緊密。研究表明,抑郁模型大鼠下丘腦的CRH比正常大鼠高,但電針百會、印堂后可恢復(fù)其正常水平,大鼠抑郁癥狀得到顯著改善,說明針灸抗抑郁與下調(diào)中樞HPA軸的亢進(jìn)有關(guān)[34]。有研究者運用手針、電針不同手法治療抑郁大鼠,選取百會、印堂、內(nèi)關(guān)穴為主穴,結(jié)果兩法均能有效緩解大鼠的抑郁癥狀,其主要原因在于下調(diào)了大鼠異常的下丘腦內(nèi)CRHmRNA的含量,同時降低血清CORT和ACTH的表達(dá),從而調(diào)控了HPA軸各環(huán)節(jié)[35]。

綜上,抑郁大鼠的HPA軸呈亢進(jìn)激活狀態(tài),針刺可干預(yù)中樞和外周HPA的各環(huán)節(jié),包括對CRH、ACTH、CORT的下調(diào),進(jìn)而有很好的抗抑郁作用。

4　結(jié)語

抑郁癥是一個重要的公共衛(wèi)生問題,抑郁患者付出了嚴(yán)重的感情、社會代價和巨大的經(jīng)濟(jì)代價。故應(yīng)對抑郁癥的發(fā)病機(jī)理和臨床療效進(jìn)行深入研究。目前醫(yī)學(xué)界普遍認(rèn)同抑郁癥的發(fā)生與HPA軸的功能過度激活有關(guān),針刺可以有效調(diào)控HPA軸,即對CRH、ACTH、CORT異常水平的良性調(diào)節(jié),進(jìn)而可以發(fā)揮抗抑郁的功效。針灸在動物機(jī)理方面的研究為臨床研究提供了思路和參考。

然而在臨床研究方面,尚有一些不足,如針刺干預(yù)HPA軸抗抑郁的臨床研究較少,且機(jī)理探討尚未很清楚。由于HPA軸起始于下丘腦,下丘腦為HPA軸的中心環(huán)節(jié),所以臨床研究常無法觀察HPA軸的關(guān)鍵信息分子如CRH及其受體在中樞下丘腦、垂體的變化;目前尚未見借助影像學(xué)技術(shù),如運用CT、MRI等觀察針灸對抑郁患者中樞下丘腦的影響,以及影像數(shù)據(jù)與HPA軸平行關(guān)系的研究;臨床雖涉及到隨機(jī)對照研究,但樣本較小,無RCT等研究。在動物機(jī)理研究方面,也存在相應(yīng)缺點,雖機(jī)理研究較多,但動物抑郁模型尚不能和患者完全相同,且動物與人類的發(fā)病原因和機(jī)理尚有偏差;機(jī)理研究雖多,尚欠深入,如針刺是通過正向調(diào)節(jié)還是負(fù)反饋途徑實現(xiàn)對HPA軸上激素的調(diào)節(jié),還有待于深入研究。

故基于臨床研究,我們在今后研究工作中應(yīng)不斷思考針灸治療抑郁存在的盲點,多采用循證醫(yī)學(xué)等手段,在加強(qiáng)臨床療效研究的同時,還要擴(kuò)展臨床機(jī)理方面的研究,即不僅運用MRI、CT等影像技術(shù)觀察針刺對抑郁癥患者中樞下丘腦CRH和垂體ACTH的調(diào)節(jié)情況,還可采用ELISA等方法觀察患者外周血漿HPA軸的相關(guān)指標(biāo),從而明了抑郁癥與HPA軸的關(guān)系。在動物機(jī)制研究方面,可通過下丘腦CRH或腎上腺CORT基因敲除或拮抗技術(shù),從而反證針刺是正向調(diào)節(jié)還是負(fù)反饋調(diào)節(jié)HPA軸而發(fā)揮抗抑郁效應(yīng)。

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【中圖分類號】R2-03

【文獻(xiàn)標(biāo)志碼】A

DOI:10.13460/j.issn.1005-0957.2016.06.0758

文章編號:1005-0957(2016)06-0758-03

收稿日期2015-12-20

基金項目:國家自然科學(xué)基金項目(81173322)

作者簡介:肖夏(1990-),女,2013級碩士生,Email:1125582561@qq.com

通信作者:周奇志(1963-),女,研究員,博士,Email:zqzj2000@sohu. com

Mechanism Analysis of the Antidepressant Effect of Acupuncture by Regulating the HPA AxisXIAO Xia,WEI Jing-jin,LI Wei-jing,CENG Xiao-chun,SHEN Xiao-wei,LENG Jin-cheng,ZHOU Qi-zhi.

Chengdu University of Traditional Chinese Medicine School of Acupuncture and Massotherapy,Chengdu 610075,China

[Abstract]Studies have found that depression is closely related to the hyperactivity of the hypothalamo–pituitary–adrenal(HPA) axis,which is manifested in increases in HPA axis-related hormones CRH,ACTH and CORT contents.Traditional Chinese medical acupuncture can down-regulate HPA axis levels to produce a marked antidepressant effect.However,at present there is no HPA axis mechanism analysis of the antidepressant effect of acupuncture.From two aspects:the relationship between depression and HPAaxis, and clinical and animal mechanism studies of the antidepressant effect of acupuncture by regulating the HPA axis,an analysis has been made to provide a more powerful scientific basis and the idea of further in-depth study for clinical acupuncture treatment of depression.

[Key words]Acupuncture;HPAaxis;Depression;Literature review