陳 婧葉曉丹葉劍定周正榮

孤立性肺結(jié)節(jié)良惡性判斷的數(shù)學(xué)預(yù)測模型建立與驗(yàn)證

陳 婧1葉曉丹1葉劍定1周正榮2

目的：通過多因素Logistic回歸分析，建立CT判斷孤立性肺結(jié)節(jié)（SPN）良惡性的數(shù)學(xué)預(yù)測模型，并與目前已知的國內(nèi)外模型進(jìn)行比較分析。方法：回顧性收集2012年1月至2013年1月在復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院胸外科經(jīng)手術(shù)切除并明確病理診斷的SPN患者的臨床及CT資料共200例（A組），通過多因素Logistic回歸分析進(jìn)行篩選建立方程。另收集2013年2月至2013年7月經(jīng)手術(shù)切除且明確病理診斷的SPN患者資料共89例（B組）用以驗(yàn)證。結(jié)果：A組200例SPN中良性64例，惡性136例，建立的數(shù)學(xué)預(yù)測方程為：Y=ex/（ 1+ex），X=-2.085+0.058×年齡-1.206×性別-2.157×鈣化+0.505×短毛刺+1.729×長毛刺+1.782×分葉-1.005×邊界。e為自然對(duì)數(shù)。B組數(shù)據(jù)進(jìn)行驗(yàn)證：本組模型曲線下面積最大，為0.888±0.051。本組模型的特異性最高（94.4%）＞ Mayo Clinical模型（88.9%）＞ VA模型（72.2%）＞國內(nèi)模型（66.7%）。國內(nèi)模型的敏感性最高（88.7%）＞本組模型（83.1%）＞VA模型（78.9%）＞Mayo Clinical模型（45.1%），P＜0.05。結(jié)論：本組數(shù)據(jù)建立的模型診斷效能較高，收集的臨床及CT資料較以往任何一篇報(bào)道更全且全部為中國人，優(yōu)于國內(nèi)外公式單純套用。

孤立性肺結(jié)節(jié)；數(shù)學(xué)預(yù)測模型；Logstic回歸分析

隨著多排螺旋CT的廣泛應(yīng)用，孤立性肺結(jié)節(jié)（solitary pulmonary nodule，SPN）常被意外檢出，文獻(xiàn)報(bào)道的SPN惡性比率從10%～70%不盡相同[1]。肺癌總體5年生存率低于15%，早期肺癌（尤其是Ia期肺癌）經(jīng)過手術(shù)切除治療的5年生存率可達(dá)90%以上，而中晚期肺癌手術(shù)切除后的5年生存率則低于5%[2]。Logistic回歸是一種數(shù)學(xué)預(yù)測概率模型，有研究表明，計(jì)量模型對(duì)SPN的判斷與臨床醫(yī)師的判讀結(jié)果相近[3]。目前國外已知的SPN良惡性數(shù)學(xué)預(yù)測模型包括：①M(fèi)ayo Clinic Model[4]：X=-6.8272+(0.0391×年齡)+(0.7917×吸煙)+(1.3388×既往腫瘤史)+(0.1274×直徑)+(1.0407×毛刺)+(0.7838×上葉) ；② VA Model[5]：X=-8.404+（2.061×吸煙）+（0.779×年齡/10）+（0.112×直徑）-（0.567×戒煙年數(shù)/10）。國內(nèi)目前已知由最大的一組SPN構(gòu)建而成的數(shù)學(xué)預(yù)測模型為：③國內(nèi)Model[6]：X=-4.496+(0.07×年齡)+(0.676×直徑)+(0.736×毛刺)+(1.267×腫瘤家族史)-(1.615×鈣化)-(1.408×邊界)。Y=ex/(1+ex)，e為自然對(duì)數(shù)。本研究擬通過兩元Logistic回歸分析篩選出與SPN惡性概率相關(guān)的臨床及CT資料，建立CT判斷良、惡性SPN的數(shù)學(xué)預(yù)測模型，并對(duì)四條模型的診斷價(jià)值進(jìn)行驗(yàn)證比較并分析原因。

方法

1.一般資料

收集2012年1月至2013年1月期間（A組），在復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院經(jīng)胸外科手術(shù)的SPN患者資料，嚴(yán)格按照以下標(biāo)準(zhǔn)入選：手術(shù)病理診斷明確；胸部CT片示肺內(nèi)單發(fā)、圓形、類圓形結(jié)節(jié)；無肺不張、無胸腔積液；肺內(nèi)無活動(dòng)性炎癥；無腫大淋巴結(jié)（短徑≥1cm）；5年內(nèi)無肺內(nèi)、外腫瘤病史；術(shù)前未經(jīng)化療、放療或任何針對(duì)肺內(nèi)小結(jié)節(jié)的治療。國外部分作者認(rèn)為對(duì)于＜4mm結(jié)節(jié)認(rèn)為其沒有發(fā)生肺癌的風(fēng)險(xiǎn)，沒有必要進(jìn)一步隨診處理[7]，故入組直徑標(biāo)準(zhǔn)定為≥5mm，＜30mm。王曉華等[8]研究表明，將毛刺以5mm為界分為長毛刺及短毛刺，對(duì)肺結(jié)節(jié)的良惡性差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。收集的資料包括臨床及CT資料：年齡（歲）、性別、病程（月）、臨床癥狀、吸煙史、吸煙指數(shù)（支年）、家族史、既往腫瘤史（5年內(nèi)有肺內(nèi)、外腫瘤史者剔除）；腫瘤最大徑、鈣化、毛刺（長毛刺、短毛刺）、分葉、邊界、空洞、支氣管充氣征、胸膜凹陷征、位置總計(jì)17項(xiàng)。對(duì)于SPN隨訪觀察的患者選擇與手術(shù)日期最相近的影像CT片。

另收集2013年2月至2013年7月期間（B組），在復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院經(jīng)胸外科手術(shù)的SPN患者資料，按照上述標(biāo)準(zhǔn)入選。

2. 檢查方法

A組患者200例，8例行平掃，192例行增強(qiáng)（109例為薄層掃描）。B組患者89例，2例行平掃（1例為低劑量），87例增強(qiáng)（55例為薄層掃描）。機(jī)型：Germary Berlin SIEMENS SOMATOM SENSATION-40，Netherlands Philips Brilliance CT 64 Slice。掃描方法：常規(guī)從肺尖至肺底。薄層：層厚1mm，層間隔1mm。常規(guī)：層厚5mm，層間隔5mm。低劑量：層厚1mm，層間距1.5mm，40mAs，120kV。增強(qiáng)掃描：造影劑100ml，速率1.5ml/s，100mAs，120kV。

3. 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS13.0軟件進(jìn)行分析。①多因素分析：通過多因素Logistic回歸篩選與良惡性SPN存在獨(dú)立相關(guān)影響的臨床及CT資料，進(jìn)入方程水準(zhǔn)α＜0.05，α＞0.10剔除。根據(jù)篩選得到的條件建立Logistic回歸數(shù)學(xué)預(yù)測模型并選取合適的截點(diǎn)。②以病理結(jié)果為金標(biāo)準(zhǔn)繪制ROC曲線對(duì)本模型效果進(jìn)行判斷，計(jì)算ROC曲線下面積（Area Under theCurve，AUC），標(biāo)準(zhǔn)誤差（Stand Error， SE），95%可信區(qū)間（Confidence Interval， CI）及P值。同時(shí)繪制Mayo Clinical Model、VA Model、國內(nèi)模型及本組模型的ROC曲線進(jìn)行比較分析。P＜0.05定義為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

圖1 將A組數(shù)據(jù)對(duì)所得數(shù)學(xué)預(yù)測模型進(jìn)行統(tǒng)計(jì)效力驗(yàn)證，計(jì)算ROC曲線下面積為0.842（＞0.7），說明該模型對(duì)SPN良惡性預(yù)測準(zhǔn)確性較好。SE=0.030，95% CI：0.784～0.900，P＜0.001。選取截點(diǎn)T=0.636時(shí)，約登指數(shù)最大，此時(shí)模型的靈敏度=80.1%，特異度=78.1%。陽性預(yù)測值90.4%，陰性預(yù)測值57.8%，總體預(yù)測準(zhǔn)確率為80.0%。

圖2 以病理結(jié)果為金標(biāo)準(zhǔn)繪制Mayo Clinical Model、VA Model、國內(nèi)模型及本組模型的ROC曲線得到四條曲線下面積，分別為0.888（本組模型）＞0.773（國內(nèi)模型）＞0.729（VA模型）＞0.701（Mayo Clinical模型）＞0.7，P值均＜0.05（0.001，0.020，0.046）。

表1 Logistic多因素回歸分析結(jié)果

表2 Mayo Clinical Model、VA Model、國內(nèi)模型及本組模型的比較

結(jié)果

1. 病理結(jié)果

A組患者200例。良性64例（32%），包括炎癥細(xì)胞浸潤20例，錯(cuò)構(gòu)瘤8例、血管畸形1例、硬化型肺泡細(xì)胞瘤6例、肉芽腫性病變25例、真菌感染3例、脫屑性間質(zhì)性肺炎1例；惡性136例（68%），包括腺癌107例、原位腺癌6例、微浸潤腺癌4例、鱗癌8例、腺鱗癌2例、黏液表皮樣癌1例、肺轉(zhuǎn)移瘤6例、不典型腺瘤樣增生2例。

B組患者89例。良性18例（21.3%），包括炎癥細(xì)胞浸潤7例、軟骨瘤樣錯(cuò)構(gòu)瘤1例、硬化型肺泡細(xì)胞瘤3例、肉芽腫性病變7例；惡性71例（78.7%），包括原位腺癌1例、微浸潤性腺癌8例、腺癌52例、鱗癌7例、小細(xì)胞癌2例、肺轉(zhuǎn)移瘤1例。

2. 臨床及影像資料

A組患者200例，男性91例，女性109例，平均年齡57.09±11.65歲（26～80歲）。其中含磨玻璃成分的結(jié)節(jié)17例；SPN平均直徑17.41±6.65mm（5～30mm）；出現(xiàn)臨床癥狀72例，未出現(xiàn)臨床癥狀128例；有吸煙史58例；無吸煙史142例；有家族史53例，無家族史147例；有既往腫瘤史14例，無既往腫瘤史186例。術(shù)前CT片SPN有毛刺104例，其中長毛刺49例，短毛刺55例，無毛刺96例；有鈣化13例，無鈣化187例；邊界尚清147例，邊界不清53例；有分葉86例，無分葉114例；SPN內(nèi)部有空洞48例，無空洞152例；有支氣管充氣征52例，無支氣管充氣征148例；有胸膜凹陷征97例，無胸膜凹陷征103例；位于上葉107例，位于非上葉93例；位于左肺94例，非左肺106例。

B組患者89例，男性49例，女性40例，平均年齡59.28±10.92歲（22～83歲）。其中含磨玻璃成分的結(jié)節(jié)7例；SPN平均直徑18.91±6.72mm（5～30mm）；出現(xiàn)臨床癥狀44例，未出現(xiàn)臨床癥狀45例；有吸煙史25例；無吸煙史64例；有家族史29例，無家族史60例；有既往腫瘤史5例，無既往腫瘤史84例。術(shù)前CT片SPN內(nèi)有鈣化1例，無鈣化88例；有毛刺46例，其中長毛刺12例，短毛刺34例，無毛刺43例；有分葉33例，無分葉56例；有胸膜凹陷征49例，無胸膜凹陷征40例；邊界尚清58例，邊界不清31例；SPN內(nèi)部有空洞25例，無空洞64例；有支氣管充氣征17例，無支氣管充氣征72例；位于上葉47例，位于非上葉42例；位于左肺44例，非左肺45例。全部患者均行手術(shù)切除獲取明確病理診斷。

3. 多因素Logstic回歸分析結(jié)果

年齡、性別、鈣化、長毛刺、短毛刺、分葉及邊界是判斷SPN性質(zhì)的獨(dú)立影響因素（表1）。得出方程：SPN惡性預(yù)測值=ex/(1+ex)，x=-2.085+(0.058×年齡)-(1.206×性別)+(0.505×短毛刺)+(1.729×長毛刺)+(1.782×分葉)-(2.157×鈣化)-(1.005×邊界)。其中e為自然對(duì)數(shù)，e=2.718281828。

4. 數(shù)學(xué)預(yù)測方程的統(tǒng)計(jì)效力評(píng)估及驗(yàn)證

將A組患者臨床及影像資料代入此數(shù)學(xué)模型，繪制ROC曲線對(duì)模型效果進(jìn)行判斷（圖1）。以病理結(jié)果為金標(biāo)準(zhǔn)，將B組患者數(shù)據(jù)代入數(shù)學(xué)模型，繪制Mayo Clinical Model、VA Model、國內(nèi)模型及本組模型的ROC曲線（圖2）。根據(jù)ROC曲線找出各自最佳臨界點(diǎn)所對(duì)應(yīng)的判斷SPN良惡性的敏感性、特異性（表2），得知國內(nèi)模型的敏感性最高（88.7%）＞本組模型（83.1%）＞VA模型（78.9%）＞Mayo Clinical模型（45.1%），本組模型的特異性最高（94.4%）＞ Mayo Clinical模型（88.9%）＞ VA模型（72.2%）＞國內(nèi)模型（66.7%）。

討論

年齡、毛刺、鈣化、邊界是影響SPN的獨(dú)立影響因素，與文獻(xiàn)報(bào)道一致[9]。鈣化及清楚的邊界是作為SPN的保護(hù)性因素納入模型（OR值＜1），與文獻(xiàn)報(bào)道一致[9]。但是性別以往無報(bào)道。Visser等[10]研究發(fā)現(xiàn)，女性煙民發(fā)生肺癌的可能性是男性煙民的2倍，女性血漿對(duì)尼古丁清除能力較差，較短的吸煙史，較少的吸煙量較男性更容易致肺癌，且被動(dòng)吸煙更容易導(dǎo)致肺癌。公式顯示吸煙并非判斷SPN良、惡性的危險(xiǎn)因素，分析原因如下：病理類型中腺癌較多（58.5%，117/200），國內(nèi)外對(duì)吸煙與不同病理類型肺癌的關(guān)系進(jìn)行了流行病學(xué)調(diào)查，腺癌與吸煙的關(guān)系不如鱗癌明確[11]；可能與部分醫(yī)師在采集病史時(shí)對(duì)是否吸煙、吸煙指數(shù)、戒煙時(shí)間等的詢問不夠確切有關(guān)。其余三條模型均顯示“直徑”為判斷SPN良惡性的獨(dú)立影響因素，而本組模型并未納入，分析其原因：可能與入組病例較少、限于在外科接受治療的患者，是經(jīng)過內(nèi)科和放射科的篩選，導(dǎo)致存在一定統(tǒng)計(jì)學(xué)偏差。既往的國內(nèi)外文獻(xiàn)雖有對(duì)長毛刺及短毛刺有所研究，但是并無具體OR值的計(jì)算，該公式進(jìn)一步明確了長毛刺及短毛刺對(duì)良惡性SPN判斷的具體概率，長毛刺OR值為5.632，短毛刺OR值為1.656，表明有分葉征的SPN為惡性的概率是沒有分葉征的SPN為惡性的概率的5.944倍。由于樣本量局限，孤立性磨玻璃結(jié)節(jié)數(shù)量較少，未進(jìn)行進(jìn)一步分層研究。

四條模型比較：①M(fèi)ayo Clinical模型建立時(shí)入組病例有12%的患者無明確的病理診斷（隨訪2年無明顯變化者判斷為良性）；此外該組患者為近30年前（1984～1986）統(tǒng)計(jì)，隨著影像學(xué)的發(fā)展及疾病類型的改變，該模型不一定適用于現(xiàn)今；入組的病例中并沒有排除5年內(nèi)存在肺內(nèi)、外惡性腫瘤史的患者，以除外轉(zhuǎn)移瘤，數(shù)據(jù)可能出現(xiàn)偏倚；模型的最終結(jié)果顯示臨床特征變量的總權(quán)重和影像學(xué)特征變量的總權(quán)重相近。②VA模型入組病例隨訪2年無明顯變化者判斷為良性而無明確的病理學(xué)診斷支持；無詳細(xì)的（如SPN直徑、位置、有無鈣化、胸膜凹陷征等）影像學(xué)資料，僅粗略分為影像學(xué)提示惡性、良性，最終模型中無與影像學(xué)相關(guān)項(xiàng)；閱片醫(yī)師僅提供“明確惡性”“明確良性”的影像學(xué)診斷，并以此作為毛刺的代替因子，原因是有毛刺的結(jié)節(jié)為惡性的可能性是良性的5倍[12]。③CT很難鑒別＜3mm的病灶及支氣管血管斷面，國內(nèi)模型沒有對(duì)SPN直徑加以嚴(yán)格篩選，故該模型在SPN的直徑統(tǒng)計(jì)上存在一定缺陷；所收集的資料不夠全面，可能導(dǎo)致應(yīng)用誤差較大。④本組模型建立時(shí)病例資料齊全，均有詳細(xì)的影像學(xué)資料及明確的病理結(jié)果，所有入選病例均有嚴(yán)格入選標(biāo)準(zhǔn)和剔除標(biāo)準(zhǔn)，進(jìn)一步減少模型誤差。

初步評(píng)估SPN良惡性是必不可少的環(huán)節(jié)，數(shù)學(xué)預(yù)測模型可作為一項(xiàng)篩查手段，對(duì)于肺癌的二級(jí)預(yù)防具有普遍而廣泛的現(xiàn)實(shí)意義。盡管運(yùn)用數(shù)學(xué)模型為SPN性質(zhì)的判斷提供了客觀的依據(jù)，但畢竟它只是臨床診治過程中的一種工具，無法代替病理。開展大樣本多中心的前瞻性研究可進(jìn)一步完善肺癌預(yù)測模型，能更準(zhǔn)確、精確地指導(dǎo)臨床后續(xù)診治。因此，一旦發(fā)現(xiàn)具有上述獨(dú)立影響危險(xiǎn)因素的SPN，一定要高度重視。相信隨著影像學(xué)檢查方法的不斷革新和深入研究，將為SPN的精確診斷帶來新的希望。

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Establishment and Verifcation of a Mathematical Model for Predicting Malignancy of Solitary Pulmonary Nodules

CHEN Jing1, YE Xiao-dan1,YE Jian-ding1, ZHOU Zheng-rong2

Purpose:To establish a CT mathematical model for diagnosis of the solitary pulmonary nodules (SPN) with multivariate Logistic regression analysis, and compared with other known models.Methods:A retrospective study was carried out in Fudan University Cancer Hospital, which included 200 patients with defnite pathological diagnosis of SPNs from Jan 2012 to Jan 2013 (group A). The mathematical prediction model was established with multivariate analysis. Other 89 SPN patients (group B) with defnite pathological diagnosis in our hospital from Feb 2013 to Jul 2013 were used to validate this model.Results:In group A, 32% of the nodules were malignant, and 68% were benign. The mathematical model established by logistic regression was: Y=ex/(1+ex), X=-2.085+0.058×age-1.206×gender-2.157×calcification+0.505×short spiculation+1.729×long spiculation+1.782×lobution-1.005×border. The data in group B were used to validate our model； the area under ROC curve was 0.888±0.051, which was greaterthan the others. The specifcity of our mathematical model was 94.4%, which was higher than that of Mayo Clinical model (88.9%), VA model (72.2%), and domestic model (66.7%)； The sensitivity of domestic model was the highest (88.7%), which was higher than that of our mathematical model (83.1%), VA model (78.9%), and Mayo Clinical model (45.1%), P＜0.05.Conclusion:The pre-established mathematical prediction model in our study has a high clinical value for diagnosis of SPN. Our prediction model is sufficient and accurate to pretest the malignancy of patients with SPN.

Solitary pulmonary nodule； Mathematical model for predicting； Logistic regression

R445.3

A

1006-5741（2016）-06-0573-05

2016.03.08;修回時(shí)間：2016.07.20)

中國醫(yī)學(xué)計(jì)算機(jī)成像雜志，2016，22：573-577

1 上海交通大學(xué)附屬胸科醫(yī)院放射科

2

復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院放射診斷科；復(fù)旦大學(xué)上海醫(yī)學(xué)院腫瘤學(xué)系

通信地址：上海市淮海西路241號(hào)，上海200030

周正榮（電子郵箱：zhouzr-16@163.com）

國家自然科學(xué)基金（No.81571629，No.81301218）

Chin Comput Med Imag，2016，22：573-577

1 Department of Radiology, Shanghai Chest Hospital, Shanghai Jiaotong University

2 Department of Radiology, Shanghai Cancer Center, Fudan University; Department of Oncology, Shanghai Medical College, Fudan University

Address: 241 Huaihai West Rd., Shanghai 200030, P.R.C.

Address Correspondence to ZHOU Zheng-rong (E-mail: zhouzr-16@163. com)

Foundation item: Natural Science Foundation of China (No.81571629, No.81301218)