陳勇　俞建鈺　林星　陳晗　莊世民　吳茂春　劉城亮　鄧麗梅

[摘要] 目的 探討類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（RA）并發(fā)惡性實(shí)體瘤患者的特點(diǎn)。 方法 回顧性分析2001年9月～2015年9月在我科隨訪的RA伴發(fā)惡性實(shí)體瘤患者6例，并復(fù)習(xí)文獻(xiàn)探討RA并發(fā)腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)。 結(jié)果 6例RA伴發(fā)惡性實(shí)體瘤均為老年人，消化系統(tǒng)惡性腫瘤占4例，大部分發(fā)生在RA診斷后，1例腫瘤發(fā)生在RA診斷前。 結(jié)論 文獻(xiàn)中的結(jié)論與已有研究存在差異，需要進(jìn)一步的大樣本研究。

[關(guān)鍵詞] 類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎；惡性腫瘤；診斷

[中圖分類(lèi)號(hào)] R593.22 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A [文章編號(hào)] 1674-4721（2016）02（c）-0142-03

[Abstract] Objective To explore the characteristics of rheumatoid arthritis with malignant solid tumor. Methods Retrospectively analysis was given for the 6 patients of rheumatoid arthritis with malignant solid tumor followed up in our hospital between September 2001 and September 2015，and the paper on rheumatoid arthritis and risk of malignant tumor was reviewed. Results The 6 rheumatoid arthritis patients with malignant solid tumor were all aged.Among them，4 cases were with tumors in digestive system，and the majority had the tumor after the diagnosis of rheumatoid arthritis，only one was exception. Conclusion The results of the reviewed papers are different from existing research.Further large sample trials has be needed.

[Key words] Rheumatoid arthritis；Malignant tumor；Diagnosis

類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（rheumatoid arthritis，RA）是一種炎癥性關(guān)節(jié)病變，繼發(fā)腫瘤風(fēng)險(xiǎn)的話題很早就引起了人們的關(guān)注[1]。隨著腫瘤壞死因子拮抗劑等生物制劑開(kāi)始應(yīng)用于RA的治療中，這個(gè)問(wèn)題就顯得尤為重要[2]。本文旨在回顧所診治的RA并惡性實(shí)體瘤病例，并復(fù)習(xí)文獻(xiàn)，對(duì)RA的腫瘤風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行探討。

1 資料與方法

1.1 一般資料

2001年9月～2015年9月在我科隨訪的2100余例RA患者。

1.2 方法

回顧性分析RA伴發(fā)惡性實(shí)體瘤患者6例，并復(fù)習(xí)文獻(xiàn)探討RA并發(fā)腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)。

2 結(jié)果

例1：女性，65歲。1993年6月開(kāi)始出現(xiàn)對(duì)稱(chēng)性多關(guān)節(jié)腫痛伴晨僵，查類(lèi)風(fēng)濕因子（RF）陽(yáng)性，抗環(huán)瓜氨酸（CCP）抗體陽(yáng)性，確診RA。予甲氨蝶呤（MTX）+硫酸羥氯喹、潑尼松、塞來(lái)昔布等治療后癥狀緩解。隨后長(zhǎng)期使用MTX+硫酸羥氯喹維持治療。1996年3月因胃潰瘍行胃大部切除術(shù)，術(shù)后恢復(fù)。2013年2月因腰痛、腹痛就診，體檢：肝臟腫大、質(zhì)硬，診斷為RA、胃大部切除術(shù)后殘胃癌、肝轉(zhuǎn)移性癌。治療無(wú)效。

例2：女性，62歲。1999年7月開(kāi)始出現(xiàn)對(duì)稱(chēng)性多關(guān)節(jié)腫痛伴晨僵。以雙側(cè)掌指關(guān)節(jié)、指間關(guān)節(jié)、膝關(guān)節(jié)為著，活動(dòng)受限，檢查RF及抗CCP抗體陽(yáng)性，診斷為RA，給予MTX、非甾體抗炎藥等治療后緩解。2011年8月因頸部增大，超聲示甲狀腺腫物。行甲狀腺右側(cè)葉+峽部+左側(cè)葉大部+右側(cè)淋巴結(jié)清掃術(shù)，術(shù)后恢復(fù)好。最后診斷為RA并甲狀腺右側(cè)葉乳頭狀癌。

例3：男性，65歲。1995年4月因?qū)ΨQ(chēng)性多關(guān)節(jié)腫痛就診，RF、抗CCP抗體陽(yáng)性，診斷為RA，經(jīng)MTX、柳氮磺吡啶等治療后，病情好轉(zhuǎn)。2010年2月因吞咽困難就診，經(jīng)胃鏡檢查，診斷為RA并食管癌。行術(shù)后化療，隨訪至2014年8月病情穩(wěn)定。

例4：男，68歲。1996年12月因雙手指間關(guān)節(jié)腫痛伴晨僵就診，查RF、抗CCP抗體陽(yáng)性，診斷為RA。經(jīng)MTX治療后，病情好轉(zhuǎn)。2011年7月因腹痛、腹脹，超聲、血甲胎蛋白（AFP）等檢查，診斷為RA并肝癌。2011年11月病故。

例5：女性，69歲。1985年開(kāi)始出現(xiàn)多關(guān)節(jié)腫痛伴晨僵，1997年以后在我院門(mén)診就診，查RF陽(yáng)性，抗CCP抗體陽(yáng)性，確診為RA。2011年因甲狀腺癌行手術(shù)治療。隨訪至2014年8月病情穩(wěn)定。

例6：男，64歲。2003年3月因腹痛、腹脹就診我院，B超提示肝臟占位，考慮肝癌，血AFP升高（>400 IU/ml），診斷為肝癌。在某醫(yī)院行介入治療后病情控制，2014年3月因?qū)ΨQ(chēng)性雙手指間關(guān)節(jié)腫痛伴晨僵就診，查RF、抗CCP抗體陽(yáng)性，診斷為RA。經(jīng)MTX治療后，病情好轉(zhuǎn)。

3 討論

本組6例RA伴發(fā)惡性實(shí)體瘤均為老年人，消化系統(tǒng)惡性腫瘤占4例，大部分發(fā)生在RA診斷治療后，1例腫瘤發(fā)生在RA診斷前。

RA患者的腫瘤風(fēng)險(xiǎn)是否增高仍未確定，不同的研究結(jié)果不盡相同。

歐美國(guó)家有很多關(guān)于RA腫瘤風(fēng)險(xiǎn)的大樣本研究。有的認(rèn)為，與總體人群相比，RA總的腫瘤風(fēng)險(xiǎn)沒(méi)有增加[1-5]，有的甚至認(rèn)為腫瘤風(fēng)險(xiǎn)還較低[6-7]。Chakravarty等[8]的一項(xiàng)Meta分析發(fā)現(xiàn)RA患者的腫瘤風(fēng)險(xiǎn)沒(méi)有增加。但依然有相當(dāng)數(shù)量的研究認(rèn)為腫瘤風(fēng)險(xiǎn)是增加的[9-12]，Smitten等[13]的對(duì)觀察性研究進(jìn)行的Meta分析也發(fā)現(xiàn)RA患者的腫瘤風(fēng)險(xiǎn)增加。很多研究都得出RA患者血液系統(tǒng)腫瘤風(fēng)險(xiǎn)增加，而結(jié)腸腫瘤風(fēng)險(xiǎn)下降的結(jié)論[1-4，9-11，14-18]。近期，Askling[19]對(duì)RA并腫瘤注冊(cè)研究做了一個(gè)Meta分析，發(fā)現(xiàn)各個(gè)研究在惡性腫瘤的總體發(fā)病率（非黑色素瘤皮膚癌除外）和淋巴瘤的發(fā)病率上比較兩者較為一致，RA患者標(biāo)準(zhǔn)化的惡性腫瘤（非黑色素瘤皮膚癌除外）總體年發(fā)病率為0.56%～0.87%。

亞洲國(guó)家中日本和韓國(guó)在2011年和2012年也先后發(fā)表了RA并腫瘤的大樣本研究結(jié)果，RA患者相比總體人群腫瘤風(fēng)險(xiǎn)沒(méi)有增加[20-21]。2011年臺(tái)灣地區(qū)陽(yáng)明大學(xué)的Chen等[22]研究發(fā)現(xiàn)RA患者的腫瘤風(fēng)險(xiǎn)增加，尤其是造血系統(tǒng)及腎腫瘤，隨著隨訪時(shí)間的延長(zhǎng)，腫瘤相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)降低。Huang等[23]根據(jù)臺(tái)灣健保資料進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，臺(tái)灣的RA患者總體腫瘤風(fēng)險(xiǎn)與總體人群相比沒(méi)有顯著增高，但造血系統(tǒng)腫瘤發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)輕度增加，結(jié)腸腫瘤風(fēng)險(xiǎn)輕度下降。

RA合并腫瘤的發(fā)病機(jī)制不明，人們猜測(cè)疾病本身和治療措施都有可能增加腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)，并對(duì)此進(jìn)行研究。英國(guó)的Mercer等[12]發(fā)現(xiàn)，使用非生物緩解疾病的抗風(fēng)濕性藥物（DMARD）治療的RA患者的肺癌、霍奇金淋巴瘤和非霍奇金淋巴瘤風(fēng)險(xiǎn)增加，而前列腺與女性生殖道腫瘤風(fēng)險(xiǎn)降低，并指出腫瘤壞死因子不增加英國(guó)RA人群腫瘤風(fēng)險(xiǎn)[24]，而荷蘭的Ramiro等[25]進(jìn)行的系統(tǒng)回顧發(fā)現(xiàn)，生物DMARD不增加總體腫瘤風(fēng)險(xiǎn)，輕度增加黑色素瘤風(fēng)險(xiǎn)，而原有的化學(xué)藥物DMARD沒(méi)有發(fā)現(xiàn)新的安全問(wèn)題。Lopez-Olivo等[26]對(duì)2012年以前的隨機(jī)對(duì)照研究分析發(fā)現(xiàn)，對(duì)比一般的DMARD和安慰劑，生物制劑治療患者至少隨訪6個(gè)月不增加腫瘤風(fēng)險(xiǎn)。Moulis等[27]進(jìn)行Meta分析后也得出相同結(jié)論，推薦劑量下使用抗腫瘤壞死因子治療RA短期內(nèi)不增加腫瘤風(fēng)險(xiǎn)。在亞洲人群方面，臺(tái)灣地區(qū)陽(yáng)明大學(xué)醫(yī)學(xué)院的Wu等[28]研究發(fā)現(xiàn)抗腫瘤壞死因子治療RA不增加腫瘤風(fēng)險(xiǎn)。美國(guó)的Andersen等[29]指出，與總體人群相比，RA患者的腫瘤風(fēng)險(xiǎn)沒(méi)有增加，且與病程無(wú)關(guān)，意味著治療措施并不增加腫瘤風(fēng)險(xiǎn)。筆者認(rèn)為RA患者免疫系統(tǒng)功能活躍，但其他系統(tǒng)卻表現(xiàn)出功能缺陷，因此對(duì)一些治療藥物的致癌作用很敏感，持續(xù)激活的淋巴細(xì)胞最終可能轉(zhuǎn)化成惡性腫瘤。當(dāng)RA患者突然出現(xiàn)病情進(jìn)展迅速且治療效果不佳時(shí)，應(yīng)警惕可能并發(fā)惡性腫瘤。

RA自身的腫瘤發(fā)病率是研究RA治療藥物致腫瘤風(fēng)險(xiǎn)的基礎(chǔ)，英國(guó)的Mercer等[12]指出判定生物制劑增加腫瘤風(fēng)險(xiǎn)時(shí)應(yīng)對(duì)RA自身的腫瘤風(fēng)險(xiǎn)加以考慮。不同國(guó)家和地區(qū)的人群存在人種、衛(wèi)生狀況、教育程度等差異，流行病學(xué)資料可能存在差異。國(guó)內(nèi)關(guān)于RA與惡性腫瘤的專(zhuān)門(mén)研究?jī)H有少量病例報(bào)道[30-31]，另有相當(dāng)數(shù)量的風(fēng)濕病并腫瘤報(bào)道[32-33]，尚未有大樣本的調(diào)查研究。期待國(guó)內(nèi)也能有大樣本的研究獲得符合我國(guó)大陸地區(qū)的數(shù)據(jù)，從而更好地指導(dǎo)RA的治療。

[參考文獻(xiàn)]

[1] Thomas E，Brewster DH，Black RJ，et al.Risk of malignancy among patients with rheumatic conditions[J].Int J Cancer，2000，88（3）：497-502.

[2] Wolfe F，Michaud K.Biologic treatment of rheumatoid arthritis and the risk of malignancy：analysis from a large US observational study[J].Arthritis Rheum，2007，56（9）：2886-2895.

[3] Askling J，F(xiàn)ored CM，Brandt L，et al.Risks of solid cancers in patients with rheumatoid arthritis and after treatment with tumour necrosis factor antagonists[J].Ann Rheum Dis，2005，64（8）：1421-1426.

[4] Franklin J，Lunt M，Bunn D，et al.Influence of inflammatory polyarthritis on cancer incidence and survival：results from a community-based prospective study[J].Arthritis Rheum，2007，56（11）：790-798.

[5] Abasolo L，Judez E，Descalzo MA，et al.Cancer in rheumatoid arthritis：occurrence，mortality，and associated factors in a South European population[J].Semin Arthritis Rheum，2008，37（8）：388-397.

[6] Cibere J，Sibley J，Haga M.et al.Rheumatoid arthritis and the risk of malignancy[J].Arthritis Rheum，1997，40（12）：1580-1586.

[7] Gridley G，McLaughlin JK，Ekbom A，et al.Incidence of cancer among patients with rheumatoid arthritis[J].J Nat Cancer Inst，1993，85（2）：307-311.

[8] Chakravarty EF，Genovese MC.Associations between rheumatoid arthritis and malignancy[J].Rheum Dis Clin North Am，2004，30（11）：271-284.

[9] Ekstrom K，Hjalgrim H，Brandt L，et al. Risk of malignant lymphomas in patients with rheumatoid arthritis and in their first-degree relatives[J].Arthritis Rheum，2003，48（4）：963-970.

[10] Kauppi M，Pukkala E，Isomaki H.Elevated incidence of hematologic malignancies in patients with Sj?gren′s syndrome compared with patients with rheumatoid arthritis （Finland）[J].CCC，1997，8（1）：201-204.

[11] Mellemkjaer L，Linet MS，Gridley G，et al.Rheumatoid arthritis and cancer risk[J].Eur J Cancer，1996，32（10）：1753-1757.

[12] Mercer LK，Davies R，Galloway JB，et al.Risk of cancer in patients receiving non-biologic disease-modifying therapy for rheumatoid arthritis compared with the UK general population[J].Rheumatology （Oxford），2013，52（6）：91-98.

[13] Smitten AL，Simon TA，Hochberg MC，et al.A meta analysis of the incidence of malignancy in adult patients with rheumatoid arthritis[J].Arthritis Res Ther，2008，10（2）：R45.

[14] Symmons DP，Ahern M，Bacon PA，et al.Lymphoproliferative malignancy in rheumatoid arthritis：a study of 20 cases[J].Ann Rheum Dis，1984，43（2）：132-135.

[15] Askling J，F(xiàn)ored CM，Baecklund E，et al.Haematopoietic malignancies in rheumatoid arthritis：lymphoma risk and characteristics after exposure to tumour necrosis factor antagonists[J].Ann Rheum Dis，2005，64（10）：1414-1420.

[16] Geborek P，Bladstrom A，Turesson C，et al.Tumour necrosis factor blockers do not increase overall tumour risk in patients with rheumatoid arthritis，but may be associated with an increased risk of lymphomas[J].Ann Rheum Dis，2005，64（5）：699-703.

[17] Parikh-Patel A，White RH，Allen M，et al. Risk of cancer among rheumatoid arthritis patients in California [J]. CCC，2009，20（6）：1001-1010.

[18] Chang S，Park J，Lee Y，et al.Comparison of cancer incidence among patients with rheumatic disease：a retrospective cohort study[J].Arthritis Res Ther，2014，16（5）：428.

[19] Askling J.How comparable are rates of malignancies in patients with rheumatoid arthritis across the world？ A comparison of cancer rates，and means to optimise their comparability，in five RA registries[J].Ann Rheum Dis，2015，74（12）：108.

[20] Kim YJ，Shim JS，Choi CB，et al.Mortality and incidence of malignancy in Korean patients with rheumatoid arthritis[J].J Rheumatol，2012，39（2）：226-232.

[21] Moritomo H，Ueda T，Hiyama T，et al. The risk of cancer in rheumatoid patients in Japan[J].Scand J Rheumatol，1995，24（3）：157-159.

[22] Chen YJ，Chang YT，Wang CB，et al.The risk of cancer in patients with rheumatoid arthritis：a nationwide cohort study in Taiwan[J].Arthritis Rheum，2011，63（2）：352-358.

[23] Huang WK，Chiou MJ，Kuo CF，et al.No overall increased risk of cancer in patients with rheumatoid arthritis：a nationwide dynamic cohort study in Taiwan[J].Rheumatol Int，2014，34（10）：1379-1386.

[24] Mercer LK，Lunt M，Low AL，et al.Risk of solid cancer in patients exposed to anti-tumour necrosis factor therapy：results from the British Society for rheumatology biologics register for rheumatoid arthritis[J].Ann Rheum Dis，2014，73（1）：1-7.

[25] Ramiro S，Gaujoux-Viala C，Nam JL，et al.Safety of synthetic and biological DMARDs：a systematic literature review informing the 2013 update of the EULAR recommendations for management of rheumatoid arthritis [J]. Ann Rheum Dis，2014，73（3）：529-535.

[26] Lopez-Olivo MA，Tayar JH，Martinez-Lopez JA，et al.Risk of malignancies in patients with rheumatoid arthritis treated with biologic therapy：a meta-analysis[J].JAMA，2012，308（9）：898-908.

[27] Moulis G，Sommet A，Béné J，et al.Cancer risk of anti-TNF-α at recommended doses in adult rheumatoid arthritis：a meta-analysis with intention to treat and per protocol analyses [J].PLoS One，2012，7（11）：e48991.

[28] Wu CY，Chen DY，Shen JL，et al.The risk of cancer in patients with rheumatoid arthritis taking tumor necrosis factor antagonists：a nationwide cohort study[J].Arthritis Res Ther，2014，16（5）：449.

[29] Andersen CL，Lindegaard H，Vestergaard H，et al.Risk of lymphoma and solid cancer among patients with rheumatoid arthritis in a primary care setting[J].PLoS One，2014，9（6）：e99388.

[30] 李景怡，方勇飛，王勇.類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎合并急性髓細(xì)胞白血病1例[J].第三軍醫(yī)大學(xué)學(xué)報(bào)，2002，24（11）：1345.

[31] 葉劍，鄭明英，陳浩莉，等.類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎并白血病1例[J].疑難病雜志，2010，9（2）：148.

[32] 袁國(guó)華，施桂英，漆軍.風(fēng)濕病并發(fā)惡性腫瘤17例[J].風(fēng)濕病學(xué)雜志，1996，1（1）：23-25.

[33] 宮怡，朱蓉.風(fēng)濕病伴發(fā)惡性腫瘤14例[J].寧夏醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào)，2000，22（3）：181-182.

（收稿日期：2015-12-21 本文編輯：衛(wèi) 軻）