劉 敏，程凌霄，阮茂美，羅全勇，陳立波

上海交通大學(xué)附屬第六人民醫(yī)院核醫(yī)學(xué)科，上海 200233

?

18F-FDG PET/CT在評(píng)價(jià)索拉非尼治療131I難治性分化型甲狀腺癌療效中的應(yīng)用

劉 敏，程凌霄，阮茂美，羅全勇，陳立波

上海交通大學(xué)附屬第六人民醫(yī)院核醫(yī)學(xué)科，上海 200233

［摘要］背景與目的：腫瘤的療效評(píng)價(jià)是阻礙確定腫瘤治療最佳策略的因素之一。在淋巴瘤及其他實(shí)體腫瘤，基于正電子發(fā)射斷層顯像/電子計(jì)算機(jī)斷層掃描（positron-emission tomography/computed tomography，PET/CT）的療效評(píng)價(jià)的價(jià)值已經(jīng)顯現(xiàn)，尤其是對(duì)于靶向治療（導(dǎo)致腫瘤活性改變而腫瘤大小可能未變）的療效評(píng)價(jià)。通過對(duì)比實(shí)體瘤反應(yīng)評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（Response Evaluation Criteria in Solid Tumors，RECIST 1.1）和歐洲癌癥研究和治療組織（European Organization for Research and Treatment of Cancer，EORTC）標(biāo)準(zhǔn)，研究18F-FDG PET/CT在評(píng)價(jià)索拉非尼（sorafenib）治療131I難治性分化型甲狀腺癌（radioiodine-refractory differentiated thyroid cancer，RR-DTC）療效中的作用。方法：回顧性分析2011年—2014年索拉非尼治療前和治療3個(gè)月后均行18F-FDG PET/CT檢查的14例RRDTC 患者（男性6例，女性8例，平均年齡55.6歲）。用Wilcoxon符號(hào)秩和檢驗(yàn)分析靶病灶直徑之和與∑SUVmax變化百分比的差異。用χ2檢驗(yàn)比較兩種標(biāo)準(zhǔn)的療效評(píng)分有無差異。用Wilcoxon 秩和檢驗(yàn)比較按照RECIST 1.1 或 EORTC 標(biāo)準(zhǔn)不同反應(yīng)組間的無進(jìn)展生存期（progression-free survival，PFS）有無差異。用Spearman 秩相關(guān)評(píng)估 PFS與形態(tài)學(xué)（RECIST 1.1）或功能學(xué)（EORTC criteria）反應(yīng)分組的相關(guān)系數(shù)。結(jié)果：不同反應(yīng)組間靶病灶直徑之和與∑SUVmax變化百分比差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Z＝-0.408，P＝0.683）。根據(jù)兩種評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，14例患者中10例的評(píng)價(jià)結(jié)果是一致的（χ2＝2.345，P＝0.424），其余4例中，2例為SD/PMR，2例為SD/PMD。無論是按照RECIST 1.1（χ2＝8.571，P＝0.003）還是按照EORTC標(biāo)準(zhǔn)（χ2＝8.781，P＝0.003），各反應(yīng)組間的PFS均有差異。PFS既與形態(tài)學(xué)評(píng)價(jià)結(jié)果相關(guān)（r＝0.741，P＝0.002），也與代謝學(xué)評(píng)價(jià)結(jié)果相關(guān)（r＝0.816，P＝0.000 4）。結(jié)論：18F-FDG PET/CT可用于RR-DTC患者索拉非尼治療后的療效評(píng)價(jià)。盡管71.4%的患者RECIST 1.1和 EORTC 標(biāo)準(zhǔn)結(jié)果一致，但是基于PET的代謝學(xué)評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)在預(yù)測(cè)治療效果方面更為準(zhǔn)確，可能比形態(tài)學(xué)評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)更適用于靶向治療的療效評(píng)估。

［關(guān)鍵詞］18F-FDG PET/CT；RECIST 1.1；EORTC；131I難治性分化型甲狀腺癌；索拉非尼

18F-FDG PET/CT imaging in the monitoring of response to sorafenib in patients with radioiodinerefractory diferentiated thyroid cancer

LIU Min, CHENG Lingxiao, RUAN Maomei, LUO Quanyong,CHEN Libo
（Department of Nuclear Medicine, Shanghai Jiao Tong University Affiliated Sixth People’s Hospital, Shanghai 200233, China）

Correspondence to:CHEN Libo E-mail:libochen888@hotmail.com

［Abstract］Background and purpose:The evaluation of treatment response is one of the most important building blocks in determining the best strategy for the management of malignant tumors.In lymphoma and several solid cancer types, PET/CT-based response evaluation has been shown to be valuable, especially in visualizing the effect of the targeted treatment, which induces tumor activity changes not necessarily followed by tumor shrinkage.This study aimed to evaluate the role of18F-FDG PET/CT in the monitoring of response to sorafenib treatment in radioiodine-refractory differentiated thyroid cancer（RR-DTC）patients; and to compare the Response Evaluation Criteria in Solid Tumors（RECIST 1.1）with the European Organization for Research and Treatment of Cancer（EORTC）criteria.Methods:This was a single-centerretrospective analysis of 14 patients with RR-DTC treated with sorafenib in the period from Dec.2011 to Dec.2014.A Wilcoxon signed-rank sum test was used to assess the differences in percentage changes between the sum of diameter and ∑SUVmax.These values of responses were statistically compared using the chi-square test（Fisher’s exact test）.The differences in PFS between response categories according to either RECIST 1.1 or the EORTC criteria were evaluated using the Wilcoxon signed-rank sum test.The Spearman rank correlation coefficient was estimated between PFS and either morphologic（RECIST 1.1）or metabolic response（EORTC criteria）categories.Results:There was an agreement between the RECIST 1.1 and EORTC criteria in 10 of the 14 patients（χ2＝2.345, P＝0.424）.The remaining 4 patients with SD included 2 patients with PMR and 2 patients with PMD.Differences in PFS among different response categories according to either RECIST 1.1（χ2＝8.571, P＝0.003）or EORTC criteria（χ2＝8.781, P＝0.003）were statistically significant.Correlations were found between PFS and either morphologic（r＝0.741, P＝0.002）or metabolic（r＝0.816, P＝0.0004）response criteria.Conclusion:18F-FDG PET/CT imaging is of value in the monitoring of response to sorafenib in patients with RR-DTC.Although RECIST 1.1 and EORTC criteria agree in 71.4% patients, PET-based metabolic response criteria seems to be more accurate in predicting therapeutic outcome and may be more suitable than morphologic response criteria for the evaluation of response to targeted therapy.

［Key words］18F-FDG PET/CT; RECIST 1.1; EORTC; Radioiodine refractory differentiated thyroid cancer; Sorafenib

分化性甲狀腺癌（differentiated thyroid cancer，DTC）占甲狀腺癌的80%～90%［1］。由于其惰性生物學(xué)特性和手術(shù)、放射性碘（131I）和左旋甲狀腺素的有效治療而顯示出良好的預(yù)后［2-3］。然而，近5%的DTC患者仍然呈現(xiàn)疾病進(jìn)展和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，病灶失去對(duì)131I的攝取能力，即所謂的131I難治性分化型甲狀腺癌（radioiodinerefractory differentiated thyroid cancer，RRDTC），此類患者的10年生存率僅為10%［4］。

近幾年，晚期RR-DTC的分子靶向治療取得了突破性的進(jìn)展，我們之前已對(duì)此進(jìn)行了綜述報(bào)道［5］。2013年11月，美國食品藥品管理局（Food and Drug Administration，F(xiàn)DA）根據(jù)索拉非尼（sorafenib）的多中心、雙盲、安慰劑對(duì)照Ⅲ期臨床研究結(jié)果，批準(zhǔn)其用于治療局部復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移、進(jìn)展的RR-DTC［6］。索拉非尼是一種口服的新型靶向治療藥物，具有雙重的抗腫瘤作用：既能抑制RAF（包括BRAFV600E）的絲氨酸/蘇氨酸激酶活性而直接抑制腫瘤細(xì)胞的增殖，又可以抑制血管內(nèi)皮生長因子受體（VGFR-2、VEGF-3）、血小板源生長因子受體β（PDGFR-β）等多種受體的酪氨酸激酶活性進(jìn)而抑制新生血管的形成和切斷腫瘤細(xì)胞的營養(yǎng)供應(yīng)而達(dá)到遏制腫瘤生長的目的［7-8］。索拉非尼Ⅲ期臨床研究的首要研究終點(diǎn)是無進(jìn)展生存期（progression-free survival，PFS），后者是根據(jù)實(shí)體瘤反應(yīng)評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（Response Evaluation Criteria in Solid Tumors，RECIST 1.1）每8周檢測(cè)一次而確定。PFS的具體定義是由患者入組至第一次發(fā)生疾病進(jìn)展或任何原因死亡的時(shí)間。最近，F(xiàn)DA又批準(zhǔn)了樂伐他尼用于治療局部復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移、進(jìn)展性RR-DTC［9］。其他多種激酶抑制劑也正在進(jìn)行臨床試驗(yàn)［5］。

傳統(tǒng)上，腫瘤的治療反應(yīng)是根據(jù)RECIST腫瘤大小變化而確定［10-11］。我們之前的研究已經(jīng)證實(shí)，在評(píng)價(jià)索拉非尼治療RR-DTC的療效方面，RECIST 1.1與RECIST 1.0有高度的一致性，具有簡化步驟和補(bǔ)充正電子發(fā)射斷層顯像（positron-emission tomography，PET）的優(yōu)勢(shì)［12］。然而， RECIST 存在諸多缺陷，特別是在治療后腫瘤邊界模糊的情況下。此外，靶向治療藥物是細(xì)胞穩(wěn)定而非細(xì)胞毒性藥物，可以使腫瘤壞死而沒有明顯的腫瘤大小變化［13］。盡管當(dāng)前的腫瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)是基于解剖學(xué)的變化，但是在沒有或形態(tài)學(xué)變化很小的時(shí)候，代謝學(xué)的變化可能更能準(zhǔn)確地進(jìn)行療效判定和預(yù)后評(píng)估［14-15］。

基于PET的療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)中，歐洲癌癥研究和治療組織（European Organization for Research and Treatment of Cancer，EORTC）標(biāo)準(zhǔn)是將治療前選定的靶病灶隨訪后進(jìn)行療效判定。盡管理論上此種方法對(duì)靶向治療的療效評(píng)價(jià)十分合理，但是其優(yōu)勢(shì)還需要經(jīng)過對(duì)比研究才能最終確定。據(jù)我們所知，在靶向治療領(lǐng)域，尚沒有將EORTC 標(biāo)準(zhǔn)與RECIST 1.1標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行療效判定的對(duì)比研究。本研究通過對(duì)比RECIST 1.1 和EORTC兩個(gè)療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，研究18F-FDG PET/CT在評(píng)價(jià)索拉非尼治療RR-DTC療效中的作用。

1 資料和方法

1.1 設(shè)計(jì)和對(duì)象

本研究為回顧性研究。研究對(duì)象納入標(biāo)準(zhǔn)為2011年至2014年接受索拉非尼治療3個(gè)月以上的RR-DTC患者，且在治療前1周內(nèi)和持續(xù)治療近3個(gè)月后18F-FDG PET/CT掃描需在同一機(jī)器上進(jìn)行。RR-DTC的定義為：至少1個(gè)病灶不攝碘；或者病灶攝碘，131I治療后的16個(gè)月內(nèi)出現(xiàn)疾病進(jìn)展；或者累計(jì)131I的治療劑量超過600 mCi［6］。所有患者在索拉非尼治療前12個(gè)月都已證實(shí)出現(xiàn)了疾病進(jìn)展，并且已行TSH抑制治療（TSH＜ 0.1 mIU/L）。索拉非尼的服用劑量（200 mg，每天2次）和隨訪方案按照我們之前的報(bào)道進(jìn)行［16］。本研究通過了上海交通大學(xué)附屬第六人民醫(yī)院倫理委員會(huì)的批準(zhǔn)。所有患者都簽訂了知情同意書。

1.218F-FDG PET/CT顯像

檢查前患者空腹6 h以上，血糖低于8.3 mmol/L。18F-FDG（上海欣科有限公司提供）的注射劑量為4.44 MBq/kg（0.12 mCi/kg），注射后患者飲水600 mL，靜臥約1 h后排尿，采用美國GE公司Discovery VCT PET/CT儀進(jìn)行PET/CT掃描。

掃描范圍包括顱頂至股骨中段，必要時(shí)加掃雙下肢。CT掃描參數(shù)為：電壓120 kV，電流220 mA；64 層；層厚為3.75 mm。采用三維模式采集進(jìn)行PET掃描，1.5～2 min/床位，采集6～7個(gè)床位。PET圖像采用OSEM重建，用CT掃描數(shù)據(jù)對(duì)PET圖像進(jìn)行衰減校正。

1.3 圖像分析及評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

圖像分析由2名經(jīng)驗(yàn)豐富的核醫(yī)學(xué)科醫(yī)師進(jìn)行。在索拉非尼治療前PET/CT的圖像中選取18F-FDG攝取最高者為靶病灶（累計(jì)不超過5個(gè)）。在索拉非尼治療后近3個(gè)月的檢查中針對(duì)這些病灶進(jìn)行隨訪。采用病灶最大標(biāo)準(zhǔn)化攝取值（SUVmax）作為18F-FDG攝取定量指標(biāo)，RECIST評(píng)價(jià)體系的靶病灶與EORTC評(píng)價(jià)體系的一致，分別采用所有靶病灶的直徑之和及SUVmax之和（∑SUVmax）的變化百分比進(jìn)行療效評(píng)價(jià)。如果經(jīng)過18F-FDG PET/CT顯像監(jiān)測(cè)后仍然表現(xiàn)為臨床進(jìn)展的患者，告知患者終止治療。繼續(xù)索拉非尼治療的患者每3個(gè)月進(jìn)行CT檢查，產(chǎn)生治療后的PFS。

按照RECIST 1.1的標(biāo)準(zhǔn)，完全緩解（complete response，CR）定義為所有靶病灶均消失；部分緩解（partial response，PR）定義為所有靶病灶的直徑之和下降至少30%；疾病進(jìn)展（progressive disease，PD）定義為所有靶病灶的直徑之和增加至少20%并且絕對(duì)值增加至少5 mm或者出現(xiàn)新的病灶；CR、PR、PD之外則定義為疾病穩(wěn)定（stable disease，SD）［11］。

按照E R O T C的標(biāo)準(zhǔn)，完全代謝緩解（complete metabolic response，CMR）定義為所有靶病灶的18F-FDG均消退；部分代謝緩解（partial metabolic response，PMR）定義為治療后∑SUVmax下降至少25%；代謝進(jìn)展（progressive metabolic disease，PMD）為∑SUVmax增加至少25%或者出現(xiàn)新的18F-FDG攝取病灶；介于PMR和PMD之間則定義為代謝穩(wěn)定（stable metabolic disease，SMD）［17］。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

使用SPSS16.0統(tǒng)計(jì)軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。用Wilcoxon符號(hào)秩和檢驗(yàn)分析靶病灶直徑之和與∑SUVmax變化百分比的差異。按照2種標(biāo)準(zhǔn)分別對(duì)療效反應(yīng)進(jìn)行評(píng)分。按照RECIST 1.1標(biāo)準(zhǔn)：CR-1、PR-2、SD-3、PD-4 ；按照EORTC標(biāo)準(zhǔn)：CMR-1、PMR-2、SMD-3、PMD-4 。用χ2檢驗(yàn)比較2種評(píng)分有無差異。

由于出現(xiàn)新病灶，按照2種標(biāo)準(zhǔn)均定義為疾病進(jìn)展。為了比較PET和CT在療效反應(yīng)評(píng)價(jià)中的差異，將因出現(xiàn)新病灶而評(píng)價(jià)為PD/PMD的患者排除在外，其余患者按照RECIST 1.1分組為PR和SD，比較這兩組∑SUVmax變化百分比的差異。

用Wilcoxon秩和檢驗(yàn)比較按照RECIST 1.1 或EORTC 標(biāo)準(zhǔn)不同反應(yīng)組間的PFS有無差異。用Spearman秩相關(guān)評(píng)估PFS與形態(tài)學(xué)（RECIST 1.1）或功能學(xué)（EORTC criteria）反應(yīng)分組的相關(guān)系數(shù)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 一般資料

根據(jù)納排標(biāo)準(zhǔn)，共有14例患者符合要求，相關(guān)資料見表1。索拉非尼治療前所有患者均經(jīng)手術(shù)、131I和TSH抑制治療。疾病的累及范圍包括淋巴結(jié)、肺、頸部、胸膜和骨骼。

表 1　RR-DTC患者的一般情況Tab.1 Patients demographic and baseline characteristics

18F-FDG PET/CT檢查的時(shí)間分別是在索拉非尼之前（5.0±3.0）d和治療后的（90.0±12.0）d，2次的間隔時(shí)間為（96.5±8.0）d。索拉非尼治療前和治療近3個(gè)月平均攝取時(shí)間分別是（59.7±2.8 min和（59.2±3.3）min，2次的平均攝取時(shí)間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t＝0.368，P＝0.719）。隨訪觀察時(shí)間2.8～17.6個(gè)月。所有患者均有不同程度的脫發(fā)，4名患者出現(xiàn)手-足皮膚反應(yīng)，3例患者出現(xiàn)皮疹。所有患者的不良反應(yīng)均可耐受，都進(jìn)行了相應(yīng)的臨床處理，治療過程中未減藥、停藥。

2.218F-FDG PET/CT 的療效評(píng)價(jià)

根據(jù)2種評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，患者的治療反應(yīng)結(jié)果見表2。按照RECIST 1.1，無患者達(dá)到CR，2例達(dá)到PR，8例為SD和4例為PD；按照EORTC標(biāo)準(zhǔn)，無患者達(dá)到CMR，4例為PMR，4例為SMD，6例為PMD。14例患者中，10例（71.4%）的兩種評(píng)價(jià)結(jié)果一致。評(píng)價(jià)結(jié)果不一致的4例中，2例（7、10號(hào)患者）為SD/PMR（圖1），2例（1、11號(hào)患者）為SD/PMD（圖2）。不同反應(yīng)組間靶病灶直徑之和與∑SUVmax變化百分比差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Z＝-0.408，P＝0.683），按照2種評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)的反應(yīng)分組結(jié)果差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2＝2.345，P＝0.424）。將4例因?yàn)樾虏≡畹某霈F(xiàn)而評(píng)價(jià)為PD/PMD的患者排除在外，其余患者按照RECIST 1.1分組為PR和SD，這兩組反應(yīng)評(píng)價(jià)分組差異仍無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2＝3.551，P＝0.221）。

表 2　對(duì)比RECIST 1.1和EORTC標(biāo)準(zhǔn)的治療反應(yīng)分組Tab.2 Comparison of the treatment response assessments by RECIST 1.1 and EORTC criteria

圖 1　2種評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)評(píng)價(jià)不一致的SD/PMD患者Fig.1 Discrepancy of therapeutic responses（SD/PMD）in terms of RECIST 1.1 and EORTC criteria

圖 2　2種評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)評(píng)價(jià)不一致的SD/PMR患者Fig.2 Discrepancy of therapeutic responses（SD/PMR）in terms of RECIST 1.1 and EORTC criteria

2.318F-FDG PET/CT的預(yù)后價(jià)值

按照RECIST 1.1 反應(yīng)分組，PR、SD和PD三組的PFS中位數(shù)分別是13.55、8.05和3.20個(gè)月。按照EORTC反應(yīng)分組，PMR、SMD和PMD三組的PFS中位數(shù)分別是13.55、9.55和3.35個(gè)月。無論是按照RECIST 1.1（χ2＝8.571，P＝0.003）還是按照EORTC標(biāo)準(zhǔn)（χ2＝8.781，P＝0.003），各反應(yīng)組間的PFS均有差異。

PFS既與形態(tài)學(xué)評(píng)價(jià)結(jié)果相關(guān)（r＝0.741，P＝0.002），也與代謝學(xué)評(píng)價(jià)結(jié)果相關(guān)（r＝0.816，P＝0.000 4），PFS與代謝學(xué)評(píng)價(jià)結(jié)果相關(guān)性更高。1號(hào)和11號(hào)患者的評(píng)價(jià)結(jié)果是SD/PMD，他們的PFS分別是5.7和4.5個(gè)月，短于SD/SMD患者的PFS中位數(shù)（9.55個(gè)月）。而SD/PMR的患者（7和10號(hào)）PFS分別是10.4和17.6個(gè)月，明顯長于SD/SMD患者的PFS中位數(shù)。

表 3　按照RECIST 1.1和EORTC標(biāo)準(zhǔn)14例RR-DTC患者的治療反應(yīng)情況（每個(gè)患者最多取5個(gè)病灶）Tab.3 Therapy response assessments of 14 RR-DTC patients based on the RECIST 1.1 and EORTC criteria（up to 5 lesions per patient）

3 討 論

腫瘤的療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)一直是阻礙確定腫瘤治療最佳策略的因素之一。在淋巴瘤［18-19］和其他實(shí)體瘤［20-25］療效評(píng)價(jià)中，基于PET/CT的療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)的價(jià)值已經(jīng)得到公認(rèn)。在評(píng)價(jià)腫瘤靶向治療的反應(yīng)時(shí)，腫瘤大小未有明顯變化而腫瘤代謝活動(dòng)已改變十分常見［14-15,26-28］。本研究的目的是通過對(duì)比RECIST 1.1和EORTC 2個(gè)療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，研究18F-FDG PET/CT在評(píng)價(jià)索拉非尼治療RR-DTC中的作用，同時(shí)檢測(cè)PFS與療效評(píng)價(jià)結(jié)果的相關(guān)性。我們發(fā)現(xiàn)，在71.4%患者中，兩種標(biāo)準(zhǔn)的評(píng)價(jià)結(jié)果是一致的，差異并無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。去除因?yàn)槌霈F(xiàn)新病灶而被定義為PD/PMD的4例患者，其余10例的評(píng)價(jià)結(jié)果差異也沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。PFS既與形態(tài)學(xué)評(píng)價(jià)結(jié)果相關(guān)，也與代謝學(xué)評(píng)價(jià)結(jié)果相關(guān)，且與代謝學(xué)評(píng)價(jià)結(jié)果相關(guān)性更高。在評(píng)價(jià)結(jié)果不一致的4例中，2例為SD/PMR，2例為SD/PMD。結(jié)合這4例患者的PFS，代謝學(xué)評(píng)價(jià)結(jié)果似乎更為準(zhǔn)確。我們的研究表明，18F-FDG PET/CT對(duì)索拉非尼治療RR-DTC的療效評(píng)價(jià)是有價(jià)值的。盡管71.4%的患者RECIST 1.1和EORTC標(biāo)準(zhǔn)結(jié)果一致，但是基于PET的代謝學(xué)評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)在預(yù)測(cè)治療效果方面更為準(zhǔn)確，可能比形態(tài)學(xué)評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)更適合用于靶向治療的療效評(píng)估和預(yù)后判斷。

在腫瘤的化療領(lǐng)域，Ding等［24］的研究中，44例非小細(xì)胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）患者化療后使用了RECIST和PET實(shí)體瘤反應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)（PET response criteria in solid tumors，PERCIST）兩種標(biāo)準(zhǔn)去評(píng)價(jià)，他們的研究表明PERCIST（或PET）能更敏感地發(fā)現(xiàn)CMR和PMD患者。在Yanagawa等［25］的研究中，51例接受輔助化療后的局部晚期食管癌的患者，PERCIST和RECIST的療效評(píng)價(jià)結(jié)果，前者的CR患者明顯多于后者。以上2個(gè)研究均表明PET比CT能更敏感地發(fā)現(xiàn)治療反應(yīng)組和無效組。原因可能是腫瘤治療后代謝學(xué)改變比形態(tài)學(xué)變化更敏感，而PET恰恰能檢測(cè)出這一種變化。與腫瘤的化療領(lǐng)域相比，在靶向治療這一新型腫瘤治療領(lǐng)域中使用RECIST和PET的評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行療效評(píng)價(jià)對(duì)比的研究幾乎沒有。

最近我們的體外研究已經(jīng)證實(shí)索拉非尼或卡博替尼可以降低分化型甲狀腺癌細(xì)胞的活力，并且通過抑制葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)體的表達(dá)降低葡萄糖代謝水平［29］。這項(xiàng)研究為使用18F-FDG PET對(duì)RR-DTC患者的靶向治療進(jìn)行療效評(píng)價(jià)奠定了可靠的理論基礎(chǔ)。之前已有2個(gè)探索性研究用18F-FDG PET對(duì)RR-DTC 靶向治療后的早期療效進(jìn)行評(píng)價(jià)，均發(fā)現(xiàn)FDG的早期攝取變化具有預(yù)測(cè)治療效果的價(jià)值［14-15］。Carr等［14］發(fā)現(xiàn)舒尼替尼治療7 d后不同反應(yīng)組的平均SUV中位數(shù)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。隨后，Marotta等［15］的研究中患者索拉非尼治療前7 d內(nèi)和治療后15 d均做了18F-FDG PET檢查，發(fā)現(xiàn)FDG-PET能更早期地發(fā)現(xiàn)治療反應(yīng)組和無效組。我們的研究選擇了治療后近3個(gè)月時(shí)進(jìn)行18F-FDG PET療效評(píng)估檢查，此時(shí)代謝學(xué)和形態(tài)學(xué)反應(yīng)均已出現(xiàn)，從而使RECIST 1.1和EORTC標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行療效對(duì)比具備了可能，研究結(jié)果支持了之前的兩項(xiàng)探索性研究。

盡管有71.4%的患者2種評(píng)價(jià)結(jié)果是一致的，但是28.6%的患者按照RECIST 1.1是SD，而按照EORTC標(biāo)準(zhǔn)是PMR或PMD。此外，SD/PMD患者的PFS要小于SD/SMD的患者，SD/PMR 的PFS要大于SD/SMD的患者。正如圖1和圖2所示，兩圖充分顯示了PET在發(fā)現(xiàn)雖然是SD但是可以從索拉非尼中獲益或無效的患者。而且代謝學(xué)評(píng)價(jià)結(jié)果比形態(tài)學(xué)評(píng)價(jià)結(jié)果與PFS的相關(guān)性更大些。18F-FDG PET/CT可以同時(shí)提供代謝學(xué)和形態(tài)學(xué)信息，在評(píng)價(jià)RR-DTC對(duì)索拉非尼治療效果方面價(jià)值超出單純進(jìn)行CT形態(tài)學(xué)評(píng)估檢查。

作為廣泛使用的腫瘤評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，RECIST 1.1存在些缺陷［30］。因?yàn)槟[瘤的代謝學(xué)變化與腫瘤的惡性特性密切相關(guān)，18F-FDG PET可能在評(píng)價(jià)RR-DTC的疾病分期和療效反應(yīng)方面似乎更準(zhǔn)確［31-32］。由于PERCIST使用的是SUV用去脂體質(zhì)量校正后的值SUL，使用起來更為復(fù)雜，很難獲得廣泛的應(yīng)用［30］，而EORTC標(biāo)準(zhǔn)使用的是SUV，用全身體質(zhì)量校正后的SUVmax和SUVmean，更容易推廣普及［17］。Jadvar等［33］已經(jīng)發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)移性前列腺癌去勢(shì)治療后∑SUVmax可以用來預(yù)測(cè)患者的總體生存時(shí)間。他們的研究發(fā)現(xiàn)，在預(yù)測(cè)總體生存時(shí)間的單因素分析時(shí)，多個(gè)參數(shù)與之相關(guān)。然而，在校正臨床相關(guān)因素后的多因素分析時(shí)，只有∑SUVmax是一個(gè)明顯的獨(dú)立的預(yù)后因素。我們的研究中使用的是選取最多5個(gè)靶病灶的SUVmax之和（∑SUVmax）來評(píng)估療效。∑SUVmax較SUVmax的優(yōu)勢(shì)可能在于前者包括了全身多個(gè)活躍病灶，能更穩(wěn)定、準(zhǔn)確和全面地評(píng)估療效。

本研究為回顧性研究，但是所有患者的治療方案和PET/CT的檢查方案基本一致。由于進(jìn)展性的RR-DTC發(fā)病率較低，且本研究嚴(yán)格執(zhí)行的納入標(biāo)準(zhǔn)，盡可能做到基線和隨訪檢查的條件齊同，最終只有14例患者入組，一定程度上存在選擇偏倚，需要后續(xù)更大樣本的研究予以進(jìn)一步證實(shí)。

綜上所述，18F-FDG PET/CT對(duì)RR-DTC索拉非尼治療后的療效評(píng)價(jià)是有價(jià)值的。盡管71.4%的患者RECIST 1.1 和 EORTC 標(biāo)準(zhǔn)結(jié)果一致，但是基于PET的代謝學(xué)評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)在預(yù)測(cè)治療效果方面更為準(zhǔn)確，可能比形態(tài)學(xué)評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)更適合用于靶向治療的療效評(píng)估。

［參考文獻(xiàn)］

［1］ITO Y, NIKIFOROV Y E, SCHLUMBERGER M, et al.Increasing incidence of thyroid cancer:Controversies explored［J］.Nat Rev Endocrinol, 2013, 9（3）:178-184.

［2］AMERICAN THYROID ASSOCIATION（ATA）GUIDELINES TASKFORCE ON THYROID NODULES AND DIFFERENTIATED THYROID CANCER, COOPER D S, DOHERTY G M, et al.Revised American Thyroid Association management guidelines for patients with thyroid nodules and differentiated thyroid cancer［J］.Thyroid, 2009, 19（11）:1167-1214.

［3］SCHLUMBERGER M J.Papillary and follicular thyroid carcinoma［J］.N Engl J Med, 1998, 338（5）:297-306.

［4］DURANTE C, HADDY N, BAUDIN E, et al.Long-term outcome of 444 patients with distant metastases from papillary and follicular thyroid carcinoma:Benefits and limits of radioiodine therapy［J］.J Clin Endocrinol Metab, 2006, 91（8）:2892-2899.

［5］LIU M, RUAN M, CHEN L.Update on the molecular diagnosis and targeted therapy of thyroid cancer［J］.Med Oncol, 2014, 31（6）:973.

［6］BROSE M S, NUTTING C M, JARZAB B, et al.Sorafenib in radioactive iodine-refractory, locally advanced or metastatic differentiated thyroid cancer:a randomised, double-blind, phase 3 trial［J］.Lancet, 2014, 384（9940）:319-328.

［7］CARLOMAGNO F, ANAGANTI S, GUIDA T, et al.Bay 43-9006 inhibition of oncogenic ret mutants［J］.J Natl Cancer Inst, 2006, 98（5）:326-334.

［8］WILHELM S M, CARTER C, TANG L, et al.Bay 43-9006 exhibits broad spectrum oral antitumor activity and targets the raf/mek/erk pathway and receptor tyrosine kinases involved in tumor progression and angiogenesis［J］.Cancer Res, 2004, 64（19）:7099-7109.

［9］SCHLUMBERGER M, TAHARA M, WIRTH L J, et al.Lenvatinib versus placebo in radioiodine-refractory thyroid cancer［J］.N Engl J Med, 2015, 372（7）:621-630.

［10］THERASSE P, ARBUCK S G, EISENHAUER E A, et al.New guidelines to evaluate the response to treatment in solid tumors.European Organization for Research and Treatment of Cancer, National Cancer Institute of the United States, National Cancer Institute of Canada［J］.J Natl Cancer Inst, 2000, 92（3）:205-216.

［11］EISENHAUER E A, THERASSE P, BOGAERTS J, et al.New response evaluation criteria in solid tumours:Revised recist guideline（version 1.1）［J］.Eur J Cancer, 2009, 45（2）:228-247.

［12］RUAN M, SHEN Y, CHEN L, et al.Recist 1.1 and serum thyroglobulin measurements in the evaluation of responses to sorafenib in patients with radioactive iodine-refractory differentiated thyroid carcinoma［J］.Oncol Lett, 2013, 6（2）:480-486.

［13］SHEN Y, RUAN M, LUO Q, et al.Brain metastasis from follicular thyroid carcinoma:treatment with sorafenib［J］.Thyroid, 2012, 22（8）:856-860.

［14］CARR L L, MANKOFF D A, GOULART B H, et al.Phase Ⅱ study of daily sunitinib in FDG-PET-positive, iodinerefractory differentiated thyroid cancer and metastatic medullary carcinoma of the thyroid with functional imaging correlation［J］.Clin Cancer Res, 2010, 16（21）:5260-5268.

［15］MAROTTA V, RAMUNDO V, CAMERA L, et al.Sorafenib in advanced iodine-refractory differentiated thyroid cancer:Efficacy, safety and exploratory analysis of role of serum thyroglobulin and FDG-PET［J］.Clin Endocrinol（Oxf）, 2013, 78（5）:760-767.

［16］CHEN L, SHEN Y, LUO Q, et al.Response to sorafenib at a low dose in patients with radioiodine-refractory pulmonary metastases from papillary thyroid carcinoma［J］.Thyroid, 2011, 21（2）:119-124.

［17］YOUNG H, BAUM R, CREMERIUS U, et al.Measurement of clinical and subclinical tumour response using［18f］-fluorodeoxyglucose and positron emission tomography:Review and 1999 EORTC recommendations.European Organization for Research and Treatment of Cancer（EORTC）pet study group［J］.Eur J Cancer, 1999, 35（13）:1773-1782.

［18］CHESON B D.Role of functional imaging in the management of lymphoma［J］.J Clin Oncol, 2011, 29（14）:1844-1854.

［19］CHESON B D, PFISTNER B, JUWEID M E, et al.Revised response criteria for malignant lymphoma［J］.J Clin Oncol, 2007, 25（5）:579-586.

［20］VAN DEN ABBEELE A D.The lessons of GIST--PET and PET/CT:A new paradigm for imaging［J］.Oncologist, 2008, 13（Suppl 2）:8-13.

［21］LORDICK F, OTT K, KRAUSE B J, et al.PET to assess early metabolic response and to guide treatment of adenocarcinoma of the oesophagogastric junction:the municon phase Ⅱ trial［J］.Lancet Oncol, 2007, 8（9）:797-805.

［22］SKOUGAARD K, NIELSEN D, JENSEN B V, et al.Comparison of EORTC criteria and PERCIST for PET/CT response evaluation of patients with metastatic colorectal cancer treated with irinotecan and cetuximab［J］.J Nucl Med, 2013, 54（7）:1026-1031.

［23］CAMACHO J C, KOKABI N, XING M, et al.PET response criteria for solid tumors predict survival at three months after intra-arterial resin-based 90 Yttrium radioembolization therapy for unresectable intrahepatic cholangiocarcinoma［J］.Clin Nucl Med, 2014, 39（11）:944-950.

［24］DING Q, CHENG X, YANG L, et al.PET/CT evaluation of response to chemotherapy in non-small cell lung cancer:Pet response criteria in solid tumors（PERCIST）versus response evaluation criteria in solid tumors（recist）［J］.J Thorac Dis, 2014, 6（6）:677-683.

［25］YANAGAWA M, TATSUMI M, MIYATA H, et al.Evaluation of response to neoadjuvant chemotherapy for esophageal cancer:PET response criteria in solid tumors versus response evaluation criteria in solid tumors［J］.J Nucl Med, 2012, 53（6）:872-880.

［26］MINAMIMOTO R, NAKAIGAWA N, TATEISHI U, et al.Evaluation of response to multikinase inhibitor in metastatic renal cell carcinoma by FDG PET/contrast-enhanced CT［J］.Clin Nucl Med, 2010, 35（12）:918-923.

［27］LEE J H, PARK J Y, KIM DO Y, et al.Prognostic value of18F-FDG PET for hepatocellular carcinoma patients treated with sorafenib［J］.Liver Int, 2011, 31（8）:1144-1149.

［28］CONTRACTOR K B, ABOAGYE E O.Monitoring predominantly cytostatic treatment response with18F-FDG PET［J］.J Nucl Med, 2009, 50（Suppl 1）:97-105.

［29］VAN GOOL M H, AUKEMA T S, SCHAAKE E E, et al.Timing of metabolic response monitoring during erlotinib treatment in non-small cell lung cancer［J］.J Nucl Med, 2014, 55（7）:1081-1086.

［30］WAHL R L, JACENE H, KASAMON Y, et al.From RECIST to PERCIST:Evolving Considerations for PET response criteria in solid tumors［J］.J Nucl Med, 2009, 50（Suppl 1）:122-150.

［31］SLOOF G W.Response monitoring of neoadjuvant therapy using CT, EUS, and FDG-PET［J］.Best Pract Res Clin Gastroenterol, 2006, 20（5）:941-957.

［32］JUWEID M E, CHESON B D.Positron-emission tomography and assessment of cancer therapy［J］.N Engl J Med, 2006, 354（5）:496-507.

［33］JADVAR H, DESAI B, JI L, et al.Baseline18F-FDG PET/CT parameters as imaging biomarkers of overall survival in castrate-resistant metastatic prostate cancer［J］.J Nucl Med, 2013, 54（8）:1195-1201.

收稿日期：（2015-11-30 修回日期：2015-12-28）

通信作者：陳立波 E-mail:libochen888@hotmail.com

基金項(xiàng)目：國家自然科學(xué)基金（81271609）；上海市科技啟明星（12QH1401600）。

中圖分類號(hào)：R736.1

文獻(xiàn)標(biāo)志碼：A

文章編號(hào)：1007-3639（2016）01-0088-09

DOI:10.3969/j.issn.1007-3969.2016.01.014