肥胖對(duì)男性生殖功能影響的研究進(jìn)展

賈艷飛，郭穎，楊鎰魟，張蔚，楊向祎，谷翊群*

(1.北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院研究生院，北京　100730；2. 國(guó)家衛(wèi)生計(jì)生委男性生殖健康重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，國(guó)家衛(wèi)生計(jì)生委科學(xué)技術(shù)研究所，北京　100081)

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肥胖對(duì)男性生殖功能影響的研究進(jìn)展

賈艷飛1，2，郭穎2，楊鎰魟2，張蔚2，楊向祎2，谷翊群2*

(1.北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院研究生院，北京100730；2. 國(guó)家衛(wèi)生計(jì)生委男性生殖健康重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，國(guó)家衛(wèi)生計(jì)生委科學(xué)技術(shù)研究所，北京100081)

【摘要】近年來(lái)肥胖癥的發(fā)病率不斷上升，而在肥胖諸多的并發(fā)癥中，其對(duì)男性生育力的影響已受到廣泛關(guān)注。研究表明，肥胖常導(dǎo)致男性精液質(zhì)量下降、精子蛋白質(zhì)組學(xué)變異、勃起功能障礙等，從而使男性生育力低下，最終可能導(dǎo)致不育。肥胖引起男性不育癥的機(jī)制較為復(fù)雜且不甚明確，物理因素、神經(jīng)-內(nèi)分泌因素、遺傳因素等均可能參與其中，還需對(duì)此方面內(nèi)容做進(jìn)一步的深入研究。本文綜述了上述相關(guān)因素對(duì)肥胖男性生殖功能的影響機(jī)制及具體表現(xiàn)，旨在積極防控男性因肥胖造成的生育力低下、保障人群生殖健康。

【關(guān)鍵詞】肥胖；生育力；下丘腦-垂體-睪丸軸；神經(jīng)內(nèi)分泌；瘦素

(JReprodMed2016，25(1)：88-92)

隨著社會(huì)及經(jīng)濟(jì)的不斷發(fā)展，人群膳食結(jié)構(gòu)及生活方式亦發(fā)生了重大改變，超重和肥胖的患病率呈急劇上升的趨勢(shì)[1]，肥胖問(wèn)題已成為全世界關(guān)注的重要公共衛(wèi)生問(wèn)題。調(diào)查結(jié)果顯示，在美國(guó)有超過(guò)30%成年人屬于肥胖[體質(zhì)量指數(shù)(BMI)>30 kg/m2]，超過(guò)15%的兒童和青少年(6～19歲)BMI超標(biāo)(25.0～29.9 kg/m2)[2]。中國(guó)的肥胖人群數(shù)量也不斷上升，并且還呈現(xiàn)年輕化的現(xiàn)象。王增武等[3]調(diào)查發(fā)現(xiàn)中國(guó)2014年35～64歲中年人群超重率為38.8%，肥胖率為20.2%，輕度中心性肥胖患病率為32.2%，重度中心性肥胖患病率為19.2%。近年來(lái)一些研究發(fā)現(xiàn)，肥胖可對(duì)雄性人和動(dòng)物生殖系統(tǒng)產(chǎn)生嚴(yán)重危害，是男性生育力低下的重要原因[4-5]。本文將從超重及肥胖對(duì)男性生育力造成損害的機(jī)制、影響因素等相關(guān)方面進(jìn)行綜述，為臨床診治肥胖相關(guān)男性生育力低下提供相關(guān)理論依據(jù)，以進(jìn)一步指導(dǎo)臨床醫(yī)療工作。

一、肥胖定義及男性生殖力評(píng)估

男性肥胖定義為體脂率超過(guò)25%，并且BMI超過(guò)30 kg/m2。BMI是肥胖的主要指標(biāo)，其主要分類如下：BMI 18.5～24.9 kg/m2為正常，25 kg/m2及以上為超重，30 kg/m2及以上為肥胖。

評(píng)價(jià)男性生育力的金標(biāo)準(zhǔn)是配偶妊娠，臨床上主要以精液參數(shù)(濃度、形態(tài)、活力)作為男性生育力評(píng)價(jià)的替代指標(biāo)；生殖激素檢查，如總睪酮、游離睪酮、雌二醇、黃體生成素(LH)、卵泡刺激素(FSH)、催乳激素(PRL)也具有參考價(jià)值。

二、肥胖對(duì)男性生殖功能的影響

一項(xiàng)美國(guó)國(guó)家環(huán)境衛(wèi)生科學(xué)研究所的研究顯示，BMI高的男性比正常體重的男性患不育癥的風(fēng)險(xiǎn)高得多，他們對(duì)52 935個(gè)農(nóng)民進(jìn)行調(diào)查，其中有1 329人患有與BMI相關(guān)的不育癥，BMI均高于臨界值3個(gè)單位[6]。有學(xué)者發(fā)現(xiàn)在先天因素、精液因素及女性因素導(dǎo)致的不孕夫妻中，精液質(zhì)量差的男性中肥胖發(fā)生率是精液正常男性的3倍，肥胖男性患少精子癥的可能性是正常體重指數(shù)男性的3.5倍[7]。

(一)物理因素

肥胖男性身體機(jī)能上存在諸多與生育力減弱有關(guān)的問(wèn)題，包括勃起功能障礙(ED)、陰囊脂肪增多癥、睡眠—呼吸暫停綜合征(Sleep apnea Syndrome，SAS)等。

Bacon等[8]進(jìn)行健康調(diào)查顯示，肥胖人群中ED數(shù)量是體重正常人群的1.3倍。正常男性睪丸的溫度低于身體的核心溫度，肥胖男性恥骨弓上和大腿內(nèi)側(cè)脂肪組織增多，再加之長(zhǎng)時(shí)間靜坐行為，均可使陰囊、睪丸溫度增高到身體的核心溫度水平，破壞精子生存的最適合環(huán)境，從而降低男性的生育能力[9]。SAS在肥胖患者中越來(lái)越常見(jiàn)，其影響夜間睪酮的正常分泌，睪酮水平隨睡眠呼吸暫停的嚴(yán)重程度呈比例降低，最終影響精子的生成，表現(xiàn)為男性生殖功能低下[10]。

(二)神經(jīng)-內(nèi)分泌因素

1.瘦素對(duì)男性生育力的影響：瘦素(Leptin)是肥胖基因編碼的表達(dá)產(chǎn)物，作用于下丘腦弓狀核神經(jīng)元，調(diào)節(jié)能量代謝，使體脂保持相對(duì)穩(wěn)定。瘦素受體是糖尿病基因編碼的產(chǎn)物，主要分布于下丘腦弓狀核、中間隆突，而弓狀核正是控制食欲與生殖的中樞，瘦素與受體結(jié)合后作用于弓狀核，進(jìn)而影響機(jī)體能量代謝及生殖。實(shí)驗(yàn)結(jié)果證明，下丘腦弓狀核促性腺激素釋放激素(GnRH)神經(jīng)元無(wú)瘦素受體、不表達(dá)ob-R mRNA，因此leptin不能直接作用于GnRH神經(jīng)元[11]。而下丘腦組神經(jīng)肽Y(neuropeptides Y，NPY)神經(jīng)元上存在ob-R分布，leptin可能通過(guò)NPY神經(jīng)元間接作用于GnRH神經(jīng)元從而調(diào)節(jié)生殖功能[12]。對(duì)生育者和不育癥者血漿瘦素濃度進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)無(wú)精子癥者血漿瘦素濃度較正常對(duì)照組高，且與FSH和LH無(wú)明顯關(guān)系，表明瘦素可直接作用于睪丸組織，影響精子的生成[13]。

在肥胖和超重的男性中，?？砂l(fā)現(xiàn)其血清瘦素濃度升高及瘦素抵抗，而瘦素濃度升高可導(dǎo)致精子活力下降[14]。瘦素基因敲除的小鼠(ob/ob小鼠)肥胖且不育，給予瘦素治療o(wú)b/ob小鼠后，其睪丸的重量及細(xì)胞組織學(xué)均回復(fù)正常，可自然妊娠且子代能正常交配。然而，ob/ob小鼠生育力的恢復(fù)不依賴于其體重減輕，表明代謝狀態(tài)而不單是肥胖可能在生育力中扮演決定性作用[15]。

2.Kiss-1及GPR54 mRNA對(duì)生殖的影響：Kiss-1是Metastin的編碼基因，其蛋白產(chǎn)物也叫做 kisspeptin，其與青春期啟動(dòng)和生殖軸系調(diào)控密切相關(guān)。kisspeptin可激活GnRH神經(jīng)元，刺激GnRH釋放，進(jìn)而通過(guò)下丘腦-垂體-睪丸軸(HPT軸)調(diào)控生殖功能。相關(guān)試驗(yàn)表明，肥胖狀態(tài)下機(jī)體GnRH分泌呈現(xiàn)下降趨勢(shì)[16]。翟玲玲等[17]研究表明，肥胖傾向、肥胖抵抗小鼠Kiss-1 mRNA 表達(dá)明顯低于對(duì)照組小鼠，Kiss-1 mRNA 表達(dá)降低可能在雄性小鼠促性腺激素釋放激素低下中起作用。Smith等[18]發(fā)現(xiàn)，肥胖小鼠可能因?yàn)镵iss-1 mRNA表達(dá)降低，kisspeptin血清濃度下降，進(jìn)而減少GnRH分泌，通過(guò)HPT軸，最終影響雄性生殖功能。

3.雄性激素變化對(duì)生殖的影響：男性人群其性激素結(jié)合球蛋白(SHBG)、血清總睪酮(TT)、游離睪酮(FT)水平伴隨著體重升高有下降的趨勢(shì)，提示肥胖與雄激素低下可能存在一定關(guān)系。Fui等[19]在3 219名歐洲男性受試者中研究發(fā)現(xiàn)，肥胖者的體內(nèi)TT及FT水平均低于正常體重男性，另外在對(duì)314名亞洲男性的研究中也得到同樣的結(jié)論。Camacho等[20]研究發(fā)現(xiàn)，肥胖會(huì)導(dǎo)致TT減少，低TT水平也會(huì)促使男性肥胖，適當(dāng)減肥后TT值有所升高。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)顯示，高脂飲食小鼠血清TT水平低下，而給予普通飲食后其血清TT水平可恢復(fù)正常[21]。

嚴(yán)重肥胖個(gè)體，其HPT軸中下丘腦垂體水平發(fā)生功能性改變，表現(xiàn)為L(zhǎng)H脈沖幅度下降、FT水平下降。肥胖男性雌二醇(E2)和雌酮水平增高，肥胖患者中TT水平低下可能與高雌激素血癥相關(guān)。脂肪組織中芳香化酶P450表達(dá)較高，這種酶是雄激素轉(zhuǎn)化成雌激素的關(guān)鍵因子，肥胖男性由于芳香化酶P450表達(dá)增加、活性增高，故雄激素轉(zhuǎn)化增加，最終致睪酮水平降低而雌激素增高[22]。

4.炎性因子對(duì)生殖的影響：肥胖是一種慢性、低度炎性的反應(yīng)性疾病，其會(huì)分泌大量的促炎因子，如脂聯(lián)素、瘦素、抵抗素、腫瘤壞死因子等，可直接或間接地參與炎癥反應(yīng)。

研究表明，促炎因子是男性肥胖、生育力低下二者之間的橋梁，最終造成精子數(shù)量減少、活力下降、形態(tài)改變、抗體增多，同時(shí)也使精子氧化應(yīng)激反應(yīng)及DNA損傷增加[23]。機(jī)體處于肥胖狀態(tài)時(shí)，類固醇調(diào)節(jié)蛋白、胰島素受體底物mRNA表達(dá)下降，核因子κB抑制因子β、ER應(yīng)激伴侶蛋白、轉(zhuǎn)錄因子C/EBP同源蛋白激活，最終導(dǎo)致性腺機(jī)能減退[24]。此外，肥胖會(huì)導(dǎo)致腫瘤刺激因子-α大量增加、精子對(duì)鈣離子的膜通透性下降，從而影響鈣離子在精子中的正常代謝，造成精子氧化應(yīng)激反應(yīng)、類脂質(zhì)反應(yīng)增加，最終表現(xiàn)為生育能力下降[25]。

5.血糖、胰島素對(duì)生殖的影響：肥胖易引起的生理改變是胰島素抵抗(機(jī)體對(duì)胰島素不敏感)，作為代償，胰島素分泌相應(yīng)增加，而此種應(yīng)激狀態(tài)下，常合并出現(xiàn)高血糖。

Phillips等[26]對(duì)80例成年男性的研究發(fā)現(xiàn)TT和FT與胰島素水平負(fù)相關(guān)，E2/TT比與胰島素水平呈正相關(guān)。進(jìn)一步研究表明，肥胖男性其血漿及精漿中胰島素水平均較高，而高胰島素血癥可能引起精子線粒體功能障礙，最終造成精子獲能障礙及能量失衡[27]。同樣，高血糖可使垂體前葉LH分泌減少，進(jìn)一步引起HPT軸的損傷，最終使男性肥胖患者精子功能下降。有新證據(jù)表明，TT水平較低亦可導(dǎo)致代謝綜合征，在這些人群中，肥胖可能不直接引起精子數(shù)量下降，而是TT水平低下介導(dǎo)的精子質(zhì)量改變[28]。此外，高血糖可使精子的氧化應(yīng)激反應(yīng)增加，進(jìn)而損傷精子DNA完整性，最終引起生育力下降[29]。

6.高脂血癥對(duì)生殖的影響：在肥胖的發(fā)生、發(fā)展中過(guò)程中，脂代謝紊亂發(fā)揮著至關(guān)重要的作用，其引起的脂肪分布異常與肥胖密切相關(guān)，男性肥胖者中?？砂l(fā)現(xiàn)高膽固醇血癥、高甘油三脂血癥等脂代謝紊亂存在[30]。

一項(xiàng)大樣本人群實(shí)驗(yàn)結(jié)果也顯示，高血脂對(duì)精子功能有不利影響，高膽固醇、高磷脂質(zhì)常導(dǎo)致精子頂體及頭端結(jié)構(gòu)不完整[31]。以兔為動(dòng)物模型的實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，血清膽固醇雖不明顯增加體重，但可引起精子功能障礙，降低精子數(shù)量及活力，改變精子形態(tài)學(xué)，對(duì)精子獲能造成影響[32]。在高膽固醇、高游離脂肪酸長(zhǎng)時(shí)間作用下，無(wú)論人或動(dòng)物，其精子氧化應(yīng)激反應(yīng)水平提高，最終對(duì)胚胎及妊娠結(jié)果造成影響。

(三)遺傳因素

肥胖是由遺傳性因素和環(huán)境因素共同作用導(dǎo)致的，受到多個(gè)基因與飲食和運(yùn)動(dòng)等環(huán)境因素的相互作用的影響。而相關(guān)遺傳因素既可以導(dǎo)致肥胖，又會(huì)導(dǎo)致不育，而遺傳因素對(duì)不育的影響可能超過(guò)了肥胖本身對(duì)不育的影響。例如，由于遺傳性因素導(dǎo)致，肥胖和不育的染色體疾病包括有隱睪-侏儒-肥胖-智力低下綜合征(Prader-Labhar-Willi綜合征)、巴爾代-比德爾綜合征(Bardet-Biedl綜合征)等，肥胖與不育的基因關(guān)聯(lián)性可能為遺傳連鎖[33]。

曾有文章報(bào)道BMI與精子DNA完整性之間的關(guān)系，研究者使用染色質(zhì)結(jié)構(gòu)試驗(yàn)測(cè)定染色質(zhì)的完整性，發(fā)現(xiàn)超重和肥胖(BMI≥25 kg/m2)的男性與體重正常的男性相比，其精子損傷比例明顯增高[34]。Chavarro等[35]通過(guò)檢測(cè)483位不育門診男性患者的精子DNA完整性與血清生殖激素水平來(lái)確定BMI與精液質(zhì)量的相關(guān)性，他們使用彗星分析法測(cè)定DNA完整性，結(jié)果顯示BMI≥35 kg/m2的患者精子DNA損傷率明顯升高，而在BMI小于35 kg/m2的患者中DNA損傷率與體重?zé)o明顯相關(guān)性。

(四)氧化應(yīng)激對(duì)精子DNA的損傷

機(jī)體活性氧(ROS)產(chǎn)生過(guò)多、清除不足或/和機(jī)體抗氧化能力下降，均會(huì)導(dǎo)致氧化/還原失衡，從而導(dǎo)致組織和細(xì)胞發(fā)生氧化損傷的病理過(guò)程，稱為氧化應(yīng)激 (OS)。

肥胖本身涉及多種機(jī)制誘導(dǎo)分子氧產(chǎn)生自由基，肥胖患者常出現(xiàn)OS增加[36]。如果ROS產(chǎn)生過(guò)多致機(jī)體內(nèi)ROS堆積，超出精子有限的抗氧化防御水平，就會(huì)誘發(fā)精子DNA氧化應(yīng)激損傷。精子質(zhì)膜富集不飽和脂肪酸，當(dāng)精子核DNA發(fā)生氧化應(yīng)激時(shí)，其可與ROS清除酶反應(yīng)，質(zhì)膜的流動(dòng)性和完整性受到破壞，最終導(dǎo)致精子核 DNA損傷。精子線粒體對(duì)OS敏感、DNA自我修復(fù)能力低，且又缺少組蛋白、DNA 結(jié)合蛋白的保護(hù)，因此精子線粒體DNA損傷較為常見(jiàn)[37]。

三、展望

在男性肥胖人群數(shù)量不斷上升的背景下，對(duì)男性肥胖與生殖健康的關(guān)系進(jìn)行系統(tǒng)研究非常必要，需進(jìn)一步探明機(jī)制、予以積極防控，保障人群生殖健康。肥胖對(duì)男性生殖影響的致病關(guān)鍵在于下丘腦-垂體-睪丸軸的功能紊亂，從宏觀、微觀角度了解生殖系統(tǒng)的神經(jīng)-內(nèi)分泌調(diào)控，及其對(duì)神經(jīng)內(nèi)分泌干擾物與潛在的敏感性，對(duì)進(jìn)一步研究肥胖對(duì)男性生殖的影響具有重要意義。

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[編輯：侯麗]

Research progress in influence of obesity to male reproductive function

JIAYan-fei1，2，GUOYing2，YANGYi-hong2，ZHANGWei2，YANGXiang-yi2，GUYi-qun2*

1.GraduateSchoolofPekingUnionMedicalCollege，Beijing100730

2.NationalHealthLaboratoryofMaleReproductive，NationalResearchInstituteforFamilyPlanning，Beijing100081

【Abstract】The incidence of obesity has been increasing in recent years，not only in the Western World，but also in developing countries. The corresponding decrease in male fertility and fecundity may be explained in parallel to obesity，and obesity should be considered as an etiology of male fertility. Studies show that obesity contributes to infertility by reducing semen quality，changing sperm proteomes，contributing to erectile dysfunction，and inducing other problems related to obesity. Mechanisms for explaining the effect of obesity on male infertility include physical factors，neuroendocrine factors，genetic factors，et al. More studies should be undertaken and more focus should be given to obesity as an etiology of male infertility. In this review，we elucidate the effects and mechanisms of obesity on male fertility in order to defend the health of male reproductive.

【Key words】Obesity；Fertility；Hypothalamus-pituitary-testicle axis；Neuroendocrine；Leptin

【作者簡(jiǎn)介】賈艷飛，男，內(nèi)蒙古烏蘭察布市人，博士(在讀)，外科學(xué)專業(yè).(*通訊作者)

【基金項(xiàng)目】十二五國(guó)家科技支撐計(jì)劃(2012BAI32B03)

【收稿日期】2015-07-14；【修回日期】2015-10-29

DOI：10.3969/j.issn.1004-3845.2016.1.019