李燕菊 葉兆祥 李弋

300060天津醫(yī)科大學(xué)腫瘤醫(yī)院放射科；國(guó)家腫瘤臨床醫(yī)學(xué)研究中心；天津市腫瘤防治重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室

肺腺癌表皮生長(zhǎng)因子受體基因突變與CT征象的相關(guān)性

李燕菊 葉兆祥 李弋

300060天津醫(yī)科大學(xué)腫瘤醫(yī)院放射科；國(guó)家腫瘤臨床醫(yī)學(xué)研究中心；天津市腫瘤防治重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室

目的探討肺腺癌CT征象對(duì)表皮生長(zhǎng)因子受體（EGFR）基因突變的預(yù)測(cè)價(jià)值。方法回顧性分析200例經(jīng)手術(shù)切除的肺腺癌患者的CT資料，統(tǒng)計(jì)其術(shù)后病理標(biāo)本的EGFR基因檢測(cè)結(jié)果，分析兩者之間的相關(guān)性。結(jié)果單因素分析顯示非吸煙、女性患者、CT征象中的含氣支氣管征及較小腫瘤直徑與肺腺癌EGFR基因突變存在明顯相關(guān)性，突變組與野生組的差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），EGFR基因突變組肺腺癌磨玻璃密度（GGO）發(fā)生率高于野生組，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），其他臨床及CT征象如年齡、分葉征、毛刺征、鈣化、空洞、胸膜凹陷征均與EGFR基因突變無關(guān)，突變組與野生組的差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。Logistics回歸分析顯示非吸煙及含氣支氣管征與EGFR基因突變明顯相關(guān)，突變組與野生組的差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），而性別及腫物大小與EGFR基因突變與否無明顯相關(guān)性，突變組與野生組的差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。結(jié)論非吸煙、含氣支氣管征可作為肺腺癌EGFR基因突變的預(yù)測(cè)因素。

肺腺癌；表皮生長(zhǎng)因子受體；基因突變；體層攝影術(shù)；X線計(jì)算機(jī)

Fund program：Tianjin Science and Technology Major Project(12ZCDZSY15500)

0 引言

肺癌是當(dāng)今世界嚴(yán)重威脅人類生命與健康的最常見的惡性腫瘤之一，居癌癥相關(guān)死亡的首位，其中非小細(xì)胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）約占85%，腺癌是其主要組織學(xué)類型[1-2]。分子靶向治療是目前治療肺腺癌的新策略，既往研究表明肺腺癌表皮生長(zhǎng)因子受體（epidermal growth factorreceptor,EGFR）基因突變與分子靶向治療效果明顯相關(guān)[3]，因此明確病灶EGFR基因突變狀態(tài)成為治療的關(guān)鍵。目前獲取EGFR基因突變信息的主要方法是對(duì)手術(shù)或穿刺活檢獲取的病理組織進(jìn)行基因檢測(cè)，但部分患者不能接受手術(shù)或活檢，因此尋找一種預(yù)測(cè)EGFR基因突變的無創(chuàng)方法十分必要。CT檢查是目前篩選、診斷肺癌的主要影像學(xué)方法，其具有適用范圍廣泛、無創(chuàng)及價(jià)格適中的特點(diǎn)，若能以此預(yù)測(cè)EGFR基因突變狀態(tài)，將對(duì)臨床治療提供很大的幫助。國(guó)外部分學(xué)者對(duì)肺腺癌EGFR基因突變與CT征象的相關(guān)性進(jìn)行了研究，但觀點(diǎn)各異，國(guó)內(nèi)關(guān)于此方面的報(bào)道更屬罕見。因此，本研究旨在探討肺腺癌CT征象與EGFR基因突變的相關(guān)性，以評(píng)價(jià)CT征象對(duì)EGFR基因突變的預(yù)測(cè)價(jià)值。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

入組標(biāo)準(zhǔn)：①2012年12月1日至2013年12月30日期間在天津市腫瘤醫(yī)院接受手術(shù)治療，病理證實(shí)為肺腺癌，且做過EGFR基因檢測(cè)。②術(shù)前1個(gè)月內(nèi)在天津市腫瘤醫(yī)院放射科完成胸部CT檢查，且影像資料完整，腫塊邊緣可識(shí)別。③CT檢查及手術(shù)前未接受任何治療。根據(jù)以上標(biāo)準(zhǔn)，入組病例200例，其中男性81例，女性119例；年齡38～80歲，平均年齡（59.4±8.3）歲；吸煙者82例，非吸煙者118例；突變組102例，野生組98例。所有研究對(duì)象均簽署知情同意書。

1.2 方法

1.2.1 CT掃描參數(shù)及圖像分析

所有病例均采用西門子SomatomDefinition64層螺旋CT掃描儀（德國(guó)西門子公司）或GELightspeed16層螺旋CT掃描儀（美國(guó)GE公司）進(jìn)行螺旋掃描，掃描參數(shù)：管電壓120 kV，自動(dòng)管電流，層厚1.5 mm或1.25 mm，螺距1.2或1.375。增強(qiáng)掃描時(shí)采用高壓注射器經(jīng)肘靜脈團(tuán)注非離子型對(duì)比劑注射液（碘質(zhì)量濃度為300 mg/ml），劑量1.5～2 ml/kg，注射流率2.5 ml/s。所有患者均行常規(guī)冠狀面及矢狀面多平面重建（multiplanarreconstruction，MPR），重建間隔為1.5mm或1.25 mm。

由兩名專業(yè)影像診斷醫(yī)師閱片，并分別記錄下腫物的CT特征，包括腫物的大小、分葉征、毛刺征、含氣支氣管征、鈣化、空洞、胸膜凹陷征、磨玻璃密度（ground glass opacity，GGO）的有無及其占整個(gè)腫瘤的比例。在閱片過程中，腫物大小采用肺窗測(cè)量最長(zhǎng)徑（Dmax）；GGO比例通過視覺評(píng)價(jià)主觀判斷，即通過觀察MPR圖像將GGO比例分為GGO＞50%組和0＜GGO＜50%組[4]。兩名醫(yī)師閱片過程中均不知道病理及EGFR基因檢測(cè)的結(jié)果，若兩名醫(yī)師的診斷結(jié)果出現(xiàn)分歧，則由兩人協(xié)商后得出一致的結(jié)論并記錄。

1.2.2 基因檢測(cè)

采用熒光定量PCR檢測(cè)EGFR基因突變狀態(tài)。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

應(yīng)用SPSS17.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，定性資料采用χ2檢驗(yàn)，定量資料采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，數(shù)據(jù)以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，對(duì)單因素分析得出的有意義結(jié)論釆用Logistics回歸分析，分析其與EGFR基因突變的相關(guān)性，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

單因素分析顯示非吸煙、女性患者、CT征象中的含氣支氣管征及較小腫瘤直徑與肺腺癌EGFR基因突變存在明顯相關(guān)性，突變組與野生組的差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），EGFR基因突變組肺腺癌GGO發(fā)生率高于野生組，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），其他臨床及CT征象如年齡、分葉征、毛刺征、鈣化、空洞及胸膜凹陷征均與EGFR基因突變無關(guān)，突變組與野生組的差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。Logistics回歸分析顯示非吸煙與含氣支氣管征與EGFR基因突變明顯相關(guān)，突變組與野生組的差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），而性別及腫物大小與EGFR基因突變與否無明顯相關(guān)性，突變組與野生組的差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。（表1、2）

3 討論

EGFR基因位于7號(hào)染色體短臂12-14區(qū)，由28個(gè)外顯子組成，EGFR基因突變主要集中在l9外顯子的缺失和21外顯子的L858R點(diǎn)突變，二者約占EGFR基因突變的90%[5]。含EGFR基因突變的肺腺癌對(duì)EGFR酪氨酸激酶抑制劑（EGFR tyrosine kinase inhibitor,EGFR-TKI）的治療有效率達(dá)70%，且19外顯子的缺失突變較21外顯子的L858R點(diǎn)突變對(duì)EGFR-TKI更敏感，報(bào)道顯示若以EGFR-TKI作為一線治療，其無進(jìn)展生存期可提高到9～13個(gè)月[6-8]。

既往研究表明[9]，肺腺癌、非吸煙的相對(duì)年輕女性、東亞人群是肺癌EGFR基因突變的好發(fā)因素，亦有文獻(xiàn)報(bào)道EGFR基因突變與性別及年齡無關(guān)[10]。本研究選取樣本均為中國(guó)肺腺癌患者，EGFR基因突變率為51%（102/200），單因素分析顯示多見于女性、非吸煙患者；但多因素分析表明僅非吸煙與EGFR基因突變相關(guān)，性別與EGFR基因突變無相關(guān)性，年齡亦與EGFR基因突變無關(guān)。這與既往研究結(jié)果既有一定的一致性，也存在一些差異，這可能與各研究之間選取樣本標(biāo)準(zhǔn)不一樣、各因素間相互影響不同有關(guān)。

表1 肺腺癌臨床及CT特征與表皮生長(zhǎng)因子受體基因突變的相關(guān)性

表2 肺腺癌相關(guān)影像學(xué)特征與表皮生長(zhǎng)因子受體基因突變的Logistics回歸分析結(jié)果

對(duì)于肺腺癌的CT特征，如分葉征、毛刺征、鈣化、空洞及胸膜凹陷征等，本研究表明其在EGFR基因突變組與野生組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。有文獻(xiàn)報(bào)道，EGFR基因野生組肺腺癌鈣化發(fā)生率明顯高于EGFR基因突變組，這可能與EGFR基因突變組肺腺癌以非黏液型腺癌為主有關(guān)[11]。本研究選取樣本均為非黏液型腺癌，鈣化發(fā)生率較低（13%），故未發(fā)現(xiàn)其與EGFR基因突變存在相關(guān)性。2005年Onn等[12]的研究顯示合并空洞的肺癌病灶更多為EGFR基因野生型，但Onn等納入的病灶包含腺癌和鱗癌兩種病理類型，而既往研究顯示鱗癌EGFR基因突變狀態(tài)多為野生型，故研究結(jié)果與單純以腺癌為研究對(duì)象的文獻(xiàn)[13-14]存在差異。本研究亦以肺腺癌為研究對(duì)象，空洞發(fā)生率低（12%），未發(fā)現(xiàn)其與EGFR基因突變的相關(guān)性。Rizzo等[15]研究報(bào)道EGFR基因突變與肺腺癌胸膜凹陷征相關(guān)，EGFR基因突變組胸膜凹陷征出現(xiàn)率為65%，而野生組僅為35%。胸膜凹陷征提示預(yù)后不良，而目前多數(shù)研究表明EGFR基因突變與肺腺癌靶向治療有效性明顯相關(guān)，二者之間似有一定的矛盾，有待進(jìn)一步研究。

肺癌隨著體積增大侵襲性增強(qiáng)，腫瘤最大直徑在3 cm左右時(shí)，可能是腫瘤生物學(xué)特性發(fā)生轉(zhuǎn)變的重要時(shí)期。既往關(guān)于肺腺癌Dmax與EGFR基因突變相關(guān)性的研究表明[11，15-16]，突變組腫瘤Dmax明顯小于野生組；而EGFR基因突變亞型間腫瘤大小存在差異，有文獻(xiàn)認(rèn)為外顯子21L858R點(diǎn)突變組腫瘤多有Dmax＜3cm，而外顯子19缺失突變組腫瘤Dmax無明顯規(guī)律[16]；亦有文獻(xiàn)認(rèn)為外顯子21L858R點(diǎn)突變組腫瘤Dmax大于外顯子19缺失突變組[11]。本研究單因素分析顯示突變組腫瘤Dmax小于野生組，其差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），但多因素回歸分析兩組間Dmax差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），說明較小的腫瘤直徑不能作為肺腺癌EGFR基因突變的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素。

含氣支氣管征的產(chǎn)生是腫瘤細(xì)胞沿細(xì)支氣管壁伏壁式生長(zhǎng)蔓延、不破壞肺支架結(jié)構(gòu)、支氣管內(nèi)殘存的氣體顯影的結(jié)果，瘤體直徑越小，出現(xiàn)率越高。多項(xiàng)研究表明[11，13，15]，肺腺癌中含氣支氣管征與EGFR基因突變相關(guān)，但關(guān)于其與EGFR基因突變亞型間的相關(guān)性存在爭(zhēng)議，有研究認(rèn)為其與外顯子19缺失突變明顯相關(guān)[11]，亦有文獻(xiàn)認(rèn)為其與外顯子21L858R點(diǎn)突變相關(guān)[13]。本研究中單因素及多因素分析均顯示EGFR基因突變組含氣支氣管征發(fā)生率明顯高于野生組，其差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），說明含氣支氣管征可作為肺腺癌EGFR基因突變的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素。

GGO是因肺泡腔內(nèi)的部分氣體被病理組織替代，還保留較多的氣體成分所致，表現(xiàn)為整個(gè)腫瘤結(jié)節(jié)或結(jié)節(jié)之部分區(qū)域密度較淡呈磨玻璃狀，而不掩蓋肺血管紋理，其對(duì)應(yīng)腫瘤的伏壁樣生長(zhǎng)模式。既往諸多學(xué)者對(duì)GGO與EGFR基因突變的相關(guān)性進(jìn)行了研究，Yano等[16]通過對(duì)80例周圍型肺癌的回顧性分析指出，GGO≥50%可作為預(yù)測(cè)EGFR基因突變的指標(biāo)，Aoki等[17]的研究得出了與前者相似的結(jié)論；Lee等[13]通過對(duì)153例手術(shù)切除肺腺癌患者的回顧性分析得出，GGO體積百分比在外顯子21突變型腫塊中明顯高于其他EGFR基因突變亞型及野生型；但Hsu等[18]的研究得出了與前者相反的結(jié)論，其研究指出L858R點(diǎn)突變更常見于實(shí)性侵襲性腫塊，較少見于純GGO腫塊，提示EGFR基因突變可能對(duì)腫瘤的侵襲性行為有促進(jìn)作用；亦有文獻(xiàn)報(bào)道，肺腺癌GGO與EGFR基因突變之間不存在相關(guān)性[19]。本研究中顯示EGFR基因突變組GGO發(fā)生率高于野生組，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），腫塊中GGO比例的多少與EGFR基因突變未見明顯相關(guān)性。各研究結(jié)果間差異的產(chǎn)生，可能與選取樣本、研究方法及地域人群的差異有關(guān)。

本研究存在一些不足。首先，GGO體積百分比的獲得應(yīng)以體積測(cè)量為基礎(chǔ)更準(zhǔn)確，但因本院現(xiàn)有的測(cè)量軟件對(duì)GGO邊界的界定存在困難，無法獲得準(zhǔn)確的GGO體積，故本研究采用視覺評(píng)價(jià)的方法估算GGO體積百分比；其次，腫物大小以肺窗橫斷面最長(zhǎng)徑表示，較之體積測(cè)量所得的最長(zhǎng)徑準(zhǔn)確性略差；再次，EGFR基因各突變亞型與肺腺癌CT征象的相關(guān)性有待進(jìn)一步研究。

4 結(jié)論

綜上所述，在肺腺癌的臨床及CT征象中，年齡、分葉征、毛刺征、鈣化、空洞、胸膜凹陷征均與EGFR基因突變無關(guān)，而非吸煙、女性患者、CT征象中的含氣支氣管征及較小腫瘤直徑與肺腺癌EGFR基因突變存在明顯的相關(guān)性，EGFR基因突變組肺腺癌GGO發(fā)生率高于野生組，進(jìn)一步通過Logistics回歸分析顯示，非吸煙、含氣支氣管征可作為肺腺癌EGFR基因突變的預(yù)測(cè)因素。

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Correlation between epidermal growth factor receptor gene mutations and CT signs in lung adenocarcinoma

LiYanju,YeZhaoxiang,LiYi
Department of Radiology,Tianjin Medical University Cancer Institute and Hospital;National Clinical Research Center of Cancer;Tianjin Key Laboratory of Cancer Prevention and Therapy,Tianjin 300060,China
Corresponding author:Ye Zhaoxiang,Email:yezhaoxiang@163.com

ObjectiveTo explore the correlation between epidermal growth factor receptor(EGFR)gene mutations and computed tomography(CT)characteristics in lung adenocarcinoma.MethodsChest CT scan results of 200 postoperative lung adenocarcinoma patients were retrospectively studied,the EGFR gene mutations detection results were statistically analyzed,and the correlation between EGFR gene mutations status and CT characteristics was investigated.ResultsSingle factor analysis results showed that non smoking,female patients,air bronchogram sign and small tumor diameter were significantly associated with EGFR gene mutations(P＜0.05),and the incidence of GGO in the EGFR gene mutation group was higher than that in the wild group,but no statistical significance was found(P＞0.05),while other clinical and CT signs,such as age,lobulation,spicule,calcification,cavity and pleural indentation were not associated with EGFR gene mutations(P＞0.05).Logistics regression analysis results showed that non smoking and air bronchogram sign were significantly associated with EGFR gene mutations(P＜0.05),but gender and tumor size were not associated with EGFR gene mutations(P＞0.05).ConclusionsNon smoking and air bronchogram sign may be used as predictive factors for EGFR gene mutations in lung adenocarcinoma.

Lung adenocarcinoma;Epidermal growth factor receptor;Gene mutation;Tomography; X-ray computed

葉兆祥，Email:yezhaoxiang@163.com

10．3760/cma．j．issn．1673-4181．2016．01．005

天津市科學(xué)技術(shù)委員會(huì)抗癌重大科技專項(xiàng)資助項(xiàng)目（12ZCDZSY15500）

2015-10-30）