相田園　靳冰　宋芊　高普　宋光熠　孫其偉　劉征堂

100091　北京,中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院西苑醫(yī)院老年病科[相田園(博士研究生)、靳冰、宋芊、高普、孫其偉、劉征堂]；遼寧省基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究所(宋光熠)

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·論著·

中藥配伍組分改善糖尿病血管病變大兔氧化應(yīng)激損傷的機(jī)理研究

相田園靳冰宋芊高普宋光熠孫其偉劉征堂

100091北京,中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院西苑醫(yī)院老年病科[相田園(博士研究生)、靳冰、宋芊、高普、孫其偉、劉征堂]；遼寧省基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究所(宋光熠)

【摘要】目的觀測(cè)中藥配伍組分(40%麥冬多糖、30%黃連生物堿、30%三七總皂苷)對(duì)糖尿病血管病變(diabetic angiopathies，DA)模型大兔氧化應(yīng)激損傷的影響。方法采用四氧嘧啶靜脈推注配合腹主動(dòng)脈內(nèi)膜球囊損傷術(shù)誘導(dǎo)大兔的DA模型，予中藥配伍組分高、中、低劑量組及辛伐他汀組干預(yù)。結(jié)果中藥配伍組分對(duì)空腹血糖(fasting blood glucose，F(xiàn)BG)、晚期糖基化終末產(chǎn)物(advanced glycation end products，AGEs)明顯降低作用，與模型組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，而辛伐他汀組無明顯降低FBG、AGEs的作用(P>0.05)；此外中藥配伍組分及辛伐他汀組對(duì)DA模型大兔的一氧化氮(nitrogen oxide, NO)、一氧化氮合酶(nitric oxide synthase, NOS)、丙二醛(malondialdehyde，MAD)均有降低作用，對(duì)超氧化物歧化酶(superoxide dismutase，SOD)、谷胱甘肽過氧化物酶(glutathione peroxidase，GSH-Px)有升高作用，與模型組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。結(jié)論中藥配伍組分對(duì)FBG、AGEs、NO、NOS、MDA有抑制作用，可增加SOD、GSH-Px活性，有效地干預(yù)DA模型大兔的蛋白非酶糖基化的進(jìn)程，減輕氧化應(yīng)激反應(yīng)造成的損傷。

【關(guān)鍵詞】中藥配伍組分；糖尿病血管病變；氧化應(yīng)激損傷；機(jī)理研究

糖尿病(diabetes mellitus，DM)是一組由于胰島素分泌缺陷和(或)胰島素作用障礙所致的以高血糖為特征的代謝性疾病，持續(xù)高血糖與長(zhǎng)期代謝紊亂等可導(dǎo)致心、腦等大血管及腎臟、視網(wǎng)膜、皮膚等微血管病變[1]。糖尿病血管病變(diabetic angiopathies，DA)是臨床常見的糖尿病并發(fā)癥之一，也是導(dǎo)致患者傷殘、死亡的主要原因之一[2]。英國(guó)一項(xiàng)前瞻性糖尿病研究(UKPDS)證實(shí)新診斷的2型糖尿病患者在發(fā)病后的第9年，大血管與微血管并發(fā)癥發(fā)生率分別為20%和9%，且大血管病變占所有死因的59%[3]，為患者的生命和生活質(zhì)量帶來極大危害。

DA的發(fā)病機(jī)制及其與糖尿病代謝紊亂之間的關(guān)系尚未完全明了，目前的研究表明可能與遺傳易感性、肥胖、高血糖誘導(dǎo)性損傷、晚期糖化終產(chǎn)物途徑、氧化應(yīng)激損傷、多元醇代謝旁路、脂代謝紊亂、內(nèi)皮功能紊亂等多種因素有關(guān)[4]。本研究采用四氧嘧啶靜脈推注配合腹主動(dòng)脈內(nèi)膜球囊損傷術(shù)誘導(dǎo)大兔的DA模型，觀測(cè)中藥配伍組分(40%麥冬多糖、30%黃連生物堿、30%三七總皂苷)對(duì)DA模型大兔高血糖誘導(dǎo)性損傷、晚期糖基化終末產(chǎn)物途徑、氧化應(yīng)激損傷的影響，以探討中藥配伍組分治療DA的作用機(jī)制。

1材料與方法

1.1實(shí)驗(yàn)材料

1.1.1動(dòng)物雄性純種新西蘭大白兔85只，體質(zhì)量(2.5±0.3)kg，由遼寧長(zhǎng)生生物技術(shù)有限公司提供。實(shí)驗(yàn)動(dòng)物許可證為遼寧省科學(xué)技術(shù)廳簽發(fā)，許可證號(hào)：SCXK(遼)2010-0001，購入后正常飼養(yǎng)7天，飼料由遼寧長(zhǎng)生生物技術(shù)有限公司提供。單籠喂養(yǎng)，溫度(22±2)℃、濕度(70±5)%，自由飲食，實(shí)驗(yàn)前適應(yīng)性喂養(yǎng)1周。

1.1.2藥物中藥配伍組分(40%麥冬多糖、30%黃連生物堿、30%三七總皂苷)，麥冬多糖、黃連生物堿(北京阜康仁生物制藥科技有限公司)，三七總皂苷(北京同仁堂制藥有限公司)；辛伐他汀20 mg(杭州默沙東制藥有限公司，批號(hào):140213)；四氧嘧啶(BDH Limited Poole England，批號(hào)：5272460J)。

1.1.3主要試劑生化指標(biāo)試劑盒及一抗、二抗試劑盒(南京建成生物工程研究所)；血糖檢測(cè)使用三諾SXT-1快速血糖測(cè)試儀及快速血糖測(cè)試條。

1.1.4主要儀器UV-1801紫外/可見分光光度計(jì)(北京北分瑞利分析儀器(集團(tuán))公司生產(chǎn))；318C酶標(biāo)儀(上海三科儀器有限公司生產(chǎn))。

1.2模型制備及分組

雄性新西蘭大白兔適應(yīng)性喂養(yǎng)1周后，耳緣靜脈抽血檢測(cè)空腹血糖。隨機(jī)取10只作為空白對(duì)照組，其余75大兔耳緣靜脈推注無菌生理鹽水配制的5%四氧嘧啶100 mg/(kg·bw)，死亡8只；72小時(shí)后測(cè)空腹血糖(fasting blood glucose, FBG)選取13.5 mmol/L≤FBG≤23.5 mmol/L大兔，不符合上述血糖標(biāo)準(zhǔn)者7只剔除。剩余60只隨機(jī)分為5個(gè)實(shí)驗(yàn)組，每組12只，分別為：(1)中藥組分高劑量組；(2)中藥組分中劑量組；(3)中藥組分低劑量組；(4)辛伐他汀20 mg對(duì)照組；(5)模型對(duì)照組。實(shí)驗(yàn)組開始喂含2%膽固醇、0.5%膽酸和5%豬油的高脂飼料30 g/(kg·d)，空白對(duì)照組喂食普通飼料30 g/(kg·d)，每只分4餐喂養(yǎng)。實(shí)驗(yàn)組開始灌胃，用藥劑量參照《藥理學(xué)實(shí)驗(yàn)教程》[5]，具體劑量為中藥配伍組分高劑量組450 mg/(kg·d)、中劑量組150 mg/(kg·d)、低劑量組50 mg/(kg·d)；對(duì)照組予辛伐他丁0.8 mg/(kg·d)；空白對(duì)照組及模型對(duì)照組以10 mL/(kg·d)生理鹽水灌胃；均為2次/天。1周后用實(shí)驗(yàn)各組在40 mg/(kg·bw)戊巴比妥鈉麻醉下用(3.5～4.0)mm×(8～12)mm球囊導(dǎo)管行腹主動(dòng)脈內(nèi)膜球囊損傷術(shù)[6]，術(shù)后繼續(xù)以上述飼料及藥物喂養(yǎng)10周。記錄兔的活動(dòng)狀態(tài)、毛色、精神狀態(tài)、飲食、二便情況。每2周檢測(cè)FBG一次，每周稱量體重并調(diào)整給藥劑量。

1.3檢測(cè)指標(biāo)及方法

給藥結(jié)束后，在處死前空腹12小時(shí)，取耳靜脈血，并分離血清。實(shí)驗(yàn)結(jié)束時(shí)，將各組兔子麻醉后處死，由腹腔往上剪開至胸腔，以胸腔撐開器撐開肋骨，將兔心臟小心剪下，放入預(yù)冷PBS中清洗干凈后，剪除心臟上殘余之脂肪及血管，以拭鏡紙輕輕將水分吸干剪去左右心房及右心室，留取左心室組織，10%組織勻漿后，3000 rmp離心15分鐘，取上清液，檢測(cè)相關(guān)指標(biāo)。

1.3.1糖基化終末產(chǎn)物相關(guān)指標(biāo)檢測(cè)給藥前后的FBG、糖基化終末產(chǎn)物(advanced glycation end products，AGEs)。

1.3.2氧化應(yīng)激相關(guān)指標(biāo)血漿一氧化氮(nitrogen oxide，NO)、一氧化氮合酶(nitric oxide synthase，NOS)、丙二醛(malondialdehyde，MAD)、超氧化物歧化酶(superoxide dismutase，SOD)、谷胱甘肽過氧化物酶(glutathione peroxidase，GSH-Px)。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

2結(jié)果

2.1中藥配伍組分對(duì)血糖相關(guān)指標(biāo)的影響

給藥前，中藥配伍組分高、中、低劑量組及辛伐他汀組FBG與模型組比較，沒有明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)，表明給藥前實(shí)驗(yàn)各組FBG在同一基線水平，具有可比性；而空白對(duì)照組的FBG與模型組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)，表明模型組FBG達(dá)到造模標(biāo)準(zhǔn)。連續(xù)給藥10周后，中藥配伍組分高、中、低劑量組對(duì)糖尿病大兔的FBG、AGEs均有降低作用，顯著低于模型組(P<0.05)；而辛伐他汀組與模型組比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表1。

表1　中藥配伍組分對(duì)糖尿病大兔FBG、AGEs的影響±s)

注： 與模型對(duì)照組比較,aP<0.01，bP<0.05。

2.2中藥配伍組分對(duì)氧化應(yīng)激相關(guān)指標(biāo)的影響

模型組SOD、GSH-Px均低于空白組，NO、NOS、MDA均高于空白組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。給藥后，中藥配伍組分高、中劑量組及辛伐他汀組對(duì)糖尿病大兔的SOD、GSH-Px均有升高作用，對(duì)NO、NOS、MDA有降低作用，與模型組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)；低劑量組對(duì)GSH-Px有升高作用，對(duì)NOS有降低作用，與模型組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表2。

3討論

DA以高血糖的誘導(dǎo)性損傷為主要特征[7]，一旦高血糖達(dá)到臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)，持續(xù)慢性的高血糖狀態(tài)便加速了糖尿病微血管和大血管病變的發(fā)展惡化，并可以通過激活多種途徑發(fā)揮作用，主要包括晚期糖化終產(chǎn)物途徑[8]、氧化應(yīng)激損傷[9]、多元醇通路等途徑[10]。AGEs是由蛋白質(zhì)、脂質(zhì)和核酸在高血糖和(或)氧化應(yīng)激的條件下，通過Maillard反應(yīng)生成的非酶糖基化的穩(wěn)定復(fù)合物。AGEs一方面可以直接破壞細(xì)胞及基質(zhì)間的連接和相互作用，影響血管壁和基底膜的完整性，影響器官組織的結(jié)構(gòu)和功能；另一方面AGEs與血管內(nèi)皮細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、血管平滑肌細(xì)胞、系膜細(xì)胞等細(xì)胞膜上的特異糖基化終產(chǎn)物受體(receptor for advanced glycation end products，RAGE)結(jié)合，RAGE作為一個(gè)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)受體，激活絲裂原活化蛋白激酶(mitogen activated protein kinases，MAPK)及細(xì)胞核因子-κB(nuclear factor kappa B，NF-κB)信號(hào)通路(細(xì)胞增殖與炎癥)、Ras通路(應(yīng)激和細(xì)胞凋亡)、Rac/Cdc42通路(細(xì)胞生長(zhǎng)和運(yùn)動(dòng))以及Jak/Stat通路(基因表達(dá)調(diào)控)，促進(jìn)細(xì)胞增殖，增加血管通透性，引起巨噬細(xì)胞遷移，刺激內(nèi)皮素的形成，增加IV型膠原、蛋白聚糖及纖維的合成，導(dǎo)致細(xì)胞外基質(zhì)擴(kuò)張、血管基底膜增厚、微血管通透性增加、甚至微血管閉塞等糖尿病微血管病變[11]。因此控制高血糖和減少AGEs、AGEs-RAGE的形成是改善DA病變的重要途徑。

此外，AGEs形成過程中的分子重排、AGEs-RAGE相互作用的過程也可通過多種機(jī)制使活性氧基團(tuán)產(chǎn)生增多而參與氧化應(yīng)激損傷[12]。2004年在美國(guó)召開的糖尿病學(xué)會(huì)(American diabetes association，ADA)年會(huì)中，Brownlee[13]提出了氧化應(yīng)激是糖尿病并發(fā)癥的統(tǒng)一機(jī)制學(xué)說，其中SOD、GSH-Px、MDA、NO、NOS等在糖尿病血管并發(fā)癥中起著重要的作用。SOD是廣泛存在于生物體內(nèi)的一類金屬蛋白酶，其活性可反映體內(nèi)抗氧化能力，根據(jù)其所含金屬輔基不同可以分為三類，其中Cu.Zn-SOD是活性氧清除過程中第一個(gè)發(fā)揮作用的抗氧化酶[14]，可以同GSH-Px及過氧化物酶一起徹底清除耗氧過程中產(chǎn)生的超氧自由基和H2O2等有害物質(zhì)，對(duì)抗和阻斷自由基對(duì)細(xì)胞造成的損傷，修復(fù)損傷的細(xì)胞。GSH是機(jī)體抗氧化應(yīng)激損傷的重要組成部分，主要通過GSH-Px及谷胱甘肽-S轉(zhuǎn)移酶催化，對(duì)各種電子化合物及過氧化物的解毒起到重要作用，當(dāng)細(xì)胞內(nèi)GSH、GSH-Px總量下降，線粒體攝取其含量減少時(shí)，可加重氧化應(yīng)激損傷[15]。MDA是膜脂質(zhì)降解產(chǎn)生的代謝產(chǎn)物,用來反映脂質(zhì)過氧化的指標(biāo),其含量的變化間接反映組織中氧自由基含量的變化[16]。NO是一個(gè)具有廣泛生理活性的小分子，可由一氧化氮合酶NOS催化L-精氨酸與氧分子經(jīng)多步氧化還原反應(yīng)生成，NOS表達(dá)上調(diào)進(jìn)而導(dǎo)致NO釋放的增加是DA早期發(fā)病機(jī)制的主要因素之一[17]。

表2　中藥配伍組分對(duì)糖尿病大兔NO、NOS、MDA、SOD、GSH-Px的影響

注： 與模型對(duì)照組比較,aP<0.01，bP<0.05

中醫(yī)理論認(rèn)為DA的發(fā)病是在先天稟賦不足、后天飲食不節(jié)、外感六淫，內(nèi)傷七情等多種因素參與下，引發(fā)機(jī)體燥熱內(nèi)盛，陰津耗傷，血流滯澀，黏滯不暢而成消渴病及其并發(fā)癥，其主要病機(jī)為陰虛燥熱兼有血瘀。根據(jù)這一理論，本研究依據(jù)DA中醫(yī)學(xué)現(xiàn)代研究進(jìn)展，結(jié)合傳統(tǒng)的藥性藥效理論，以黃連生物堿、麥冬多糖、三七總皂苷組成中藥配伍組分，以滋陰清熱、活血祛瘀，與病機(jī)相吻合。黃連性苦、寒，具有清熱燥濕，瀉火解毒的功效，黃連生物堿是黃連的主要成分，可降低體內(nèi)胰高血糖素水平，促進(jìn)胰島B細(xì)胞再生與功能恢復(fù)，抑制肝臟糖原異生及醛糖還原酶，促進(jìn)外周組織對(duì)葡萄糖的酵解，增強(qiáng)胰島素的敏感性，從而發(fā)揮降糖機(jī)制[18]，此外還可以通過減少AGEs及AGEs-RAGE的形成，降低MDA含量提高SOD活性，抑制P38-MAPK通道等改善氧化應(yīng)激損傷[19]。麥冬性微寒，具有養(yǎng)陰生津，潤(rùn)肺清心的功效；其有效成分為麥冬多糖，具有降低血糖、增強(qiáng)胰島素的敏感性的作用，其作用機(jī)制可能與其促進(jìn)脂肪細(xì)胞高表達(dá)瘦素、脂聯(lián)素因子及抑制腫瘤壞死因子-α、抵抗素等有關(guān)，還可對(duì)損傷的胰島B細(xì)胞有修復(fù)重用[20]；且麥冬多糖還具有抗衰老、抗過敏、抗氧化應(yīng)激、增強(qiáng)免疫力的作用，可降低血清MDA含量、增加SOD活性，有效改善氧化應(yīng)激對(duì)于皮膚、血管、臟器等造成的損傷[21]。三七，性溫味甘、微苦，有散瘀止血，消腫定痛之功；現(xiàn)代藥理學(xué)研究表明，三七的主要成分三七總皂苷能改善外周血T淋巴細(xì)胞亞群，明顯抑制NF-κB的活性，阻止或下調(diào)病理因素刺激下內(nèi)皮細(xì)胞ICAM-l、VCAM-l的激活和表達(dá)，減少中性粒細(xì)胞與血管內(nèi)皮細(xì)胞之間的黏附反應(yīng)，有效抑制NO、NOS、MDA,增強(qiáng)SOD、GSH-Px,具有改善微循環(huán)、保護(hù)組織抗氧化能力、影響自由基生成、抗炎癥、抗凝、增強(qiáng)免疫力、延緩衰老等藥理作用[22-23]。

本研究結(jié)果顯示：連續(xù)給藥10周后,中藥配伍組分與辛伐他汀組比較，可明顯降低空腹血糖及血清中糖基化終末產(chǎn)物含量，減輕了高血糖及AGEs、AGEs-RAGE引發(fā)的一系列細(xì)胞外基質(zhì)擴(kuò)張、血管基底膜增厚、微血管通透性增加、甚至微血管閉塞等病變；對(duì)NO、NOS、MDA有抑制作用，可增加SOD、GSH-Px活性，能有效減輕氧化應(yīng)激反應(yīng)造成內(nèi)皮細(xì)胞、血管及微血管、臟器組織的損傷，其高、中劑量組療效更佳，有效地干預(yù)DA模型大兔的蛋白非酶糖基化的進(jìn)程，為其治療DA并發(fā)癥提供科學(xué)依據(jù)。

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(本文編輯： 董歷華)

Research of mechanism on traditional Chinese medicine composition to improve diabetic angiopathies oxidative stress injury in rabbits

XIANGTian-yuan，JINBing，SONGQian，etal.XiYuanHospital，ChinaAcademyofChineseMedicalSciences，Beijing10091，China

【Abstract】Objective To explore the effect of traditional Chinese medicine composition(40% Ophiopogon japonicus polysaccharide, 30%huanglian alkalis, 30%Panax notoginseng saponins)(TCMC) to improve diabetic angiopathies oxidative stress injury in rabbits. MethodsDA rabbits were established by alloxan intravenous injection with abdominal aorta intima balloon injury, then intervened by TCMC of high, medium, low dose or simvastatin respectively. ResultsCompared with model group, TCMC could inhibit the content of fasting blood glucose (FBG), advanced glycation end products (AGEs) in the blood (P<0.05)but simvastatin could not (P>0.05). TCMC and simvastatin could inhibit the content of nitrogen oxide (NO), nitric oxide synthase (NOS), malondialdehyde (MDA) but activate superoxide dismutase (SOD), glutathione peroxidase (GSH-PX) in the blood serum(P<0.05) ,and there was significant difference compared with model group (P<0.05). ConclusionTCMC has inhibition on FBG, AGEs, NO, NOS, MDA and could activate SOD, GSH-Px, which leaded to intervention on the process of protein non enzymatic glycosylation of the DA model and improvement on diabetic angiopathies oxidative stress injury.

【Key Words】Traditional Chinese medicine composition；Diabetic angiopathies；Oxidative stress；Mechanism

(收稿日期：2015-09-09)

Corresponding author:JIN Bing， E-mail: ordnec@126.com

【中圖分類號(hào)】R285.5

【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】A

doi：10.3969/j.issn.1674-1749.2016.03.008

作者簡(jiǎn)介：相田園(1984- )，女，2013級(jí)在讀博士研究生，主治醫(yī)師。研究方向：中醫(yī)老年病。E-mail：xiangtianyuan54@163.com通訊作者： 靳冰(1973- )，碩士，副主任醫(yī)師,中國(guó)藥膳協(xié)會(huì)藥材食材專業(yè)委員會(huì)委員。研究方向：中醫(yī)老年病學(xué)。E-mail：lordnec@126.com

基金項(xiàng)目：國(guó)家自然科學(xué)基金(81374026)；第55批中國(guó)博士后科學(xué)基金(2014M551000)