田智勇，徐亞菲，柴 鄭，趙凈凈，凌春

河南大學(xué) 藥學(xué)院，河南 開(kāi)封 475004

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阿托伐他汀鈣分散片溶出度測(cè)定方法的比較

河南大學(xué) 藥學(xué)院，河南 開(kāi)封 475004

摘要：〔目的〕 建立阿托伐他汀鈣分散片溶出度的測(cè)定方法?！卜椒ā?篩選介質(zhì)(蒸餾水，pH1.2鹽酸溶液，pH6.8磷酸鹽緩沖溶液，pH7.4磷酸鹽緩沖溶液)；比較槳法和轉(zhuǎn)籃法、紫外分光光度法測(cè)定。〔結(jié)果〕 槳法，以水為介質(zhì)，轉(zhuǎn)速50 r/min為最佳測(cè)定方法?！步Y(jié)論〕 該法可用于阿托伐他汀鈣分散片溶出度的測(cè)定。

關(guān)鍵詞：阿托伐他汀鈣分散片；溶出介質(zhì)；槳法；轉(zhuǎn)籃法

阿托伐他汀鈣是羥甲戊二酰輔酶 A的還原酶抑制劑，臨床多用于高膽固醇血癥。自2011年輝瑞公司的專(zhuān)利到期之后，國(guó)內(nèi)阿托伐他汀鈣的市場(chǎng)就近一步擴(kuò)大，相應(yīng)的仿制藥也應(yīng)時(shí)而出。因此，系統(tǒng)的、全面的溶出度測(cè)定方法就尤為必要。阿托伐他汀鈣在水中的溶解度較低，在服用后很難被身體消化吸收，發(fā)揮作用。阿托伐他汀鈣分散片是一種速釋新劑型，具有制備簡(jiǎn)單，崩解迅速，服用方便，吸收快及生物利用度高等優(yōu)點(diǎn)[1]。根據(jù)現(xiàn)有文獻(xiàn)報(bào)道，阿托伐他汀鈣片只討論和研究了介質(zhì)對(duì)其溶出度的影響，而沒(méi)有溶出度測(cè)定方法的比較與選擇、轉(zhuǎn)速的選擇的相關(guān)報(bào)道，我們實(shí)驗(yàn)通過(guò)比較溶出度方法、溶出介質(zhì)、溶出轉(zhuǎn)速三個(gè)方面的研究，確定阿托伐他汀分散片的溶出度測(cè)定方法[2-3]。

1儀器與材料

1.1材料

阿托伐他汀鈣分散片(實(shí)驗(yàn)室自制)；甲醇(天津市科密歐化學(xué)試劑有限公司)；鹽酸(分析純 批號(hào)201306181；開(kāi)封市芳晶化學(xué)試劑有限公司)；醋酸(分析純 批號(hào)20100714 天津市津南區(qū)咸水潔工業(yè)園區(qū))；磷酸二氫鉀(分析純 批號(hào)20060725 天津市福晨化學(xué)試劑廠(chǎng))；氫氧化鈉(分析純 批號(hào)20080807 天津市福晨化學(xué)試劑廠(chǎng))。

1.2儀器

RCZ-8A 智能藥物溶出儀(北京昌宏信科技有限公司)；PHS-3C型pH計(jì)(上海佑科儀器儀表有限公司)；紫外-可見(jiàn)分光光度計(jì)(尤尼柯(上海)儀器有限公司)。

2方法與結(jié)果

2.1溶出度檢測(cè)方法的確定

精密稱(chēng)取阿托伐他汀鈣對(duì)照品1.00 mg，用甲醇溶解并定容至100 mL容量瓶中，甲醇作空白對(duì)照，在200～400 nm的波長(zhǎng)范圍內(nèi)掃描，紫外掃描圖見(jiàn)圖1，故選擇246 nm作為阿托伐他汀鈣的檢測(cè)波長(zhǎng)。

圖1　阿托伐他汀鈣全波長(zhǎng)掃描圖

圖2　空白輔料全波長(zhǎng)掃描圖

2.2系統(tǒng)適應(yīng)性實(shí)驗(yàn)

圖3　槳法不同溶出介質(zhì)的溶出曲線(xiàn)

圖4　轉(zhuǎn)籃法不同溶出介質(zhì)的溶出曲線(xiàn)

2.2.1陰性對(duì)照實(shí)驗(yàn)取適量空白輔料，用甲醇作為空白對(duì)照，在200～400 nm的波長(zhǎng)范圍內(nèi)掃描，紫外掃描圖見(jiàn)圖2。結(jié)果說(shuō)明，在246 nm處空白輔料基本沒(méi)有吸收。

2.2.2線(xiàn)性關(guān)系精密稱(chēng)取阿托伐對(duì)照品1.00 mg，置于50 mL容量瓶中，甲醇溶解并定容，超聲5 min。分別精密量取3、4、5、6、7、8、9 mL溶液至10 mL容量瓶中，甲醇定容，在246 nm測(cè)其吸光度，以吸光度A值Y與溶液濃度(μg/mL)X關(guān)系建立標(biāo)準(zhǔn)曲線(xiàn)，得到回歸方程Y=0.042 8 X+0.0142 (r=0.999 1)，說(shuō)明該品在6.0～18.0 mg/L 濃度范圍有良好的線(xiàn)性關(guān)系。

2.2.3精密度實(shí)驗(yàn)取適量供試品溶液用紫外-可見(jiàn)分光光度計(jì)在246 nm處連續(xù)測(cè)6次，RSD為0.13%，表明該品用此法精密度較好。

2.2.4溶液穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)取2.2.2項(xiàng)下對(duì)照品溶液，分別于0、1、2、4、8、12、24 h時(shí)測(cè)其吸光度值，RSD為0.48%，表明該溶液在24 h內(nèi)穩(wěn)定。

2.2.5回收率實(shí)驗(yàn)取阿托伐他汀鈣分散片，研碎，精密稱(chēng)取粉末75.00 mg，甲醇溶解并定容至100 mL的容量瓶，超聲5 min。分別吸取2、3、4 mL于25 mL容量瓶中，得濃度為8.00 mg/L，12.00 μg/L，16.00 μg/L，在246 nm處測(cè)定不同濃度下的吸光度，結(jié)果：平均回收率分別為100.34%、99.37%、100.12%，RSD分別為0.91%、0.68%、0.29%。

2.3實(shí)驗(yàn)方法

取供試制劑，溶出介質(zhì)用量為900 mL(蒸餾水，pH 1.2鹽酸溶液，pH 6.8磷酸鹽緩沖溶液，pH 7.4磷酸鹽緩沖溶液)[4-8]，分別在5、10、20、30、40、50、60 min時(shí)取樣5 mL，0.45 μm濾膜過(guò)濾，取續(xù)濾液，精密量取0.5 mL至2 mL容量瓶中，甲醇定容，紫外-可見(jiàn)分光光度計(jì)測(cè)定其吸光度，計(jì)算其溶出度(n=6)。以時(shí)間(min)為橫坐標(biāo)，平均溶出度(%)為縱坐標(biāo)繪得溶出曲線(xiàn)。

2.4溶出方法的選擇

2.4.1槳法設(shè)定溫度為37 ℃，轉(zhuǎn)速為50 r/min，按照2.3項(xiàng)下的實(shí)驗(yàn)方法操作，見(jiàn)圖3。由圖3可，知溶出介質(zhì)的pH對(duì)溶出度有一定的影響，當(dāng)溶出介質(zhì)為蒸餾水時(shí)，阿托伐他汀鈣分散片的溶出效果最好。

2.4.2轉(zhuǎn)籃法設(shè)定溫度為37℃，轉(zhuǎn)速為100 r/min，按照2.3項(xiàng)下實(shí)驗(yàn)方法操作，見(jiàn)圖4。由圖4可知，當(dāng)溶出介質(zhì)為蒸餾水時(shí)，該品的溶出效果最好。

2.4.3溶出方法的選擇比較槳法和轉(zhuǎn)籃法相同溶出介質(zhì)時(shí)的溶出差異，整合2.4.1和2.4.2數(shù)據(jù)即得圖5、圖6、圖7、圖8。由圖5—圖8可知，30 min后用兩種方法所測(cè)得的溶出度相差無(wú)幾，但具體比較各溶出度值可知槳法所測(cè)定的溶出度稍高于轉(zhuǎn)籃法，又考慮槳法操作簡(jiǎn)單易行，故以下實(shí)驗(yàn)采用槳法進(jìn)行操作。

圖5　蒸餾水

圖6　pH 1.2鹽酸溶液

圖7　pH 6.8磷酸鹽緩沖溶液

圖8　pH 7.4磷酸鹽緩沖溶液

2.4.4轉(zhuǎn)速的選擇溶出方法為槳法，設(shè)定溫度為37 ℃，轉(zhuǎn)速依次設(shè)為25 r/min、50 r/min、75 r/min，按照2.3實(shí)驗(yàn)方法操作，得溶出曲線(xiàn)(圖9)。

圖9　槳法不同轉(zhuǎn)速的溶出曲線(xiàn)

2.5溶出度均一性實(shí)驗(yàn)

按中國(guó)藥典2010年版二部附錄XC溶出第二法(槳法)[9]測(cè)定阿托伐他汀鈣分散片的溶出度均一性。溫度37 ℃，轉(zhuǎn)速50 r/min，溶出介質(zhì)蒸餾水，取3批樣品，每批取6片，按照2.3試驗(yàn)方法操作，見(jiàn)圖9、圖10所示的曲線(xiàn)。

圖10　溶出均一性曲線(xiàn)

3討論

通過(guò)比較以上槳法和轉(zhuǎn)籃法兩種方法所得溶出結(jié)果，溶出介質(zhì)的pH對(duì)溶出度有一定的影響，當(dāng)溶出介質(zhì)為蒸餾水時(shí)，該品的溶出效果最好。

3.1比較轉(zhuǎn)速的實(shí)驗(yàn)

當(dāng)轉(zhuǎn)速為75 r/min時(shí)，在5 min、10 min取的樣品溶出藥物多于50 r/min，說(shuō)明轉(zhuǎn)速加快會(huì)使藥物溶出的速度加快，但30 min后溶出的藥物少于50 r/min時(shí)的溶出量，說(shuō)明轉(zhuǎn)速加快可能不利于藥物的溶出效果。

3.2溶出度測(cè)定

分別在5、10、20、30、40、50、60 min處進(jìn)行溶出度測(cè)定，結(jié)果顯示隨著時(shí)間的增加，其溶出度亦增加，但在30 min后，溶出度基本不變，所以確定溶出時(shí)間為30 min。

3.3實(shí)驗(yàn)結(jié)果

溶出度實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，槳法(溶出介質(zhì)：水，轉(zhuǎn)速：50 r/min )更適合用于阿托伐他汀鈣分散片的溶出度測(cè)定。

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[責(zé)任編輯李武營(yíng)]

Comparison of Dissolution Test of Atorvastatin Calcium Dispersible Tablets

Pharmaceutical College, Henan University, Henan Kaifeng 475004, China

Abstract:〔Objective〕Establishment of method for dissolution test of atorvastatin calcium dispersible tablets. 〔Methods〕Screed out dissolution media (water, pH 1.2,Ph 6.8, pH 7.4 buffer); Contrasted paddle and basket method and then assayed by ultraviolet. 〔Results〕Paddle method (water, 50 r/min)was optimum. 〔Conclusion〕This method could be used for dissolution test of atorvastatin calcium dispersible tablets.

Key words:atorvastatin calcium dispersible tablets; dissolusion media; paddle method; basket method

中圖分類(lèi)號(hào)：R917

文獻(xiàn)標(biāo)志碼：A

作者簡(jiǎn)介：田智勇(1968-)，男，河南開(kāi)封人，副教授，博士，從事藥物化學(xué)的研究工作。 通信作者：凌春生(1957-)，男，河南開(kāi)封人，副教授，從事藥物制劑的研究工作。

收稿日期：2015-11-22

文章編號(hào)：1672-7606(2016)01-0026-03