黃維 李英 龍強(qiáng) 魯文力 姜慶豐 譚本旭 田麗娟 羅弋 肖英 方文姬

400016，重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院腫瘤科

中晚期宮頸癌患者調(diào)強(qiáng)放療與同步推量調(diào)強(qiáng)放療預(yù)后比較

黃維 李英 龍強(qiáng) 魯文力 姜慶豐 譚本旭 田麗娟 羅弋 肖英 方文姬

400016，重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院腫瘤科

目的 探討同步推量調(diào)強(qiáng)放療（SIB-IMRT）技術(shù)治療中晚期宮頸癌患者的不良反應(yīng)、遠(yuǎn)期療效及相關(guān)預(yù)后因素。方法 回顧性分析2009年1月至2015年6月收治的277例中晚期未手術(shù)的宮頸癌患者，其中70例行IMRT，207例行SIB-IMRT。比較中晚期宮頸癌患者行IMRT與SIB-IMRT后的不良反應(yīng)，并進(jìn)行遠(yuǎn)期療效及預(yù)后因素分析。采用Kaplan-Meier法計(jì)算生存率，Cox法行多因素預(yù)后分析。結(jié)果 IMRT組與SIB-IMRT組的隨訪率均為100%。與IMRT相比，SIB-IMRT未增加患者直腸及膀胱的急性毒性反應(yīng)（χ2=0.306和0.971，P均＞0.05）和遠(yuǎn)期毒性反應(yīng)（χ2=0.014和0.381，P均＞0.05）。IMRT組及SIB-IMRT組患者1年總生存率（OS）分別為100%和99.5%，3年OS分別為75.0%和84.7%，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=0.339和0.674，P均＞0.05）?；颊吣挲g和治療前淋巴結(jié)狀態(tài)是所有入組患者（χ2=7.971和15.938，P均＜0.05）及SIB-IMRT組患者（χ2=7.503和10.048，P均＜0.05）生存的預(yù)后影響因素。結(jié)論 初步結(jié)果表明SIB-IMRT技術(shù)安全可行，且可以減少后裝治療次數(shù)，減輕患者后裝治療的不適及痛苦。對(duì)于中晚期宮頸癌患者，SIB-IMRT是一種可嘗試的外照射技術(shù)。

宮頸腫瘤；預(yù)后；調(diào)強(qiáng)放射治療；同步推量調(diào)強(qiáng)放療

Fund program：Medical Research Fundation of Chongqing Heath Bureau（2013-1-009）

子宮頸癌是在全球婦女中發(fā)病率僅次于乳腺癌的婦科惡性腫瘤[1-2]，且多數(shù)患者就診時(shí)已處于中晚期，體外照射聯(lián)合腔內(nèi)治療是中晚期宮頸癌的經(jīng)典放療方法。IMRT因能給予靶區(qū)更好適形的劑量照射，減少周圍正常組織的受量，被廣泛應(yīng)用于宮頸癌的盆腔外照射中[3-5]。近距離腔內(nèi)放療是中晚期根治性放療中的一個(gè)重要組成部分，但在患者接受腔內(nèi)后裝照射時(shí)，因?yàn)槟[瘤的解剖位置異?；蛳瞬幻黠@，導(dǎo)致腔內(nèi)后裝陡峭的劑量曲線并不能包繞整個(gè)靶區(qū)，或是患者因害怕后裝帶來(lái)的痛苦和恐懼，而抵觸腔內(nèi)治療。在IMRT基礎(chǔ)上對(duì)腫瘤進(jìn)行同步推量調(diào)強(qiáng)放療（simultaneous integrated boostintensity modulated radiation therapy，SIB-IMRT），可以在給予盆腔較低劑量照射的同時(shí)，給予轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)、原發(fā)宮頸腫瘤及宮旁受浸組織高劑量照射，在不延長(zhǎng)外照射治療時(shí)間的前提下使腫瘤局部單次劑量和總劑量提高，從而有望減少腔內(nèi)后裝的應(yīng)用次數(shù)，減輕患者對(duì)后裝治療的恐懼[6-7]。本研究回顧性分析277例中晚期宮頸癌患者資料，以IMRT作為對(duì)照，觀察SIB-IMRT的不良反應(yīng)和遠(yuǎn)期療效，探討SIB-IMRT治療中晚期宮頸癌的安全性及可行性。

1 資料與方法

1.1 一般資料

2009年1月至2015年6月在我院腫瘤科接受根治性放療同期化療的中晚期宮頸癌患者，隨訪成功者277例，卡氏評(píng)分≥80，患者無(wú)明顯放化療禁忌，平均年齡（52.7±9.77）歲。按照國(guó)際婦產(chǎn)科聯(lián)盟分期標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行分期，Ⅱb期165例、Ⅲ期97例、Ⅳ期15例。277例患者中鱗癌262例、腺癌12例、腺鱗癌2例、宮頸小細(xì)胞癌1例。所有患者實(shí)行同步放化療，其中70例行IMRT，207例行SIB-IMRT。化療方案為鉑類+紫杉醇類，放療開始前使用紫杉醇類135 mg/m2（1次/d，第1天）+順鉑或奈達(dá)鉑75 mg/m2（1次/d，第1天），誘導(dǎo)化療一次。放療正式開始后，使用順鉑或奈達(dá)鉑40 mg/m2每周一次單藥同步化療，其中使用順鉑者79例，奈達(dá)鉑者198例。本研究入組患者均簽署知情同意書。兩組不同放療方式患者的一般臨床資料分布與可比性見表1。

表1 277例中晚期宮頸癌患者的臨床資料分組分布與比較Table 1 Distribution and comparison of clinical data of 277 patients with advanced cervical cancer

1.2 放療

根據(jù)國(guó)際輻射單位與測(cè)量委員會(huì)（ICRU）62號(hào)報(bào)告，確定腫瘤靶區(qū)體積（grosstumor volume，GTV）為CT或MRI上的可見腫瘤，包括宮頸病灶及宮旁受浸范圍，同步推量的靶區(qū)（GTV-SIB）定義為GTV減去浸及膀胱、直腸的腫瘤體積。臨床靶區(qū)體積包括GTV外放0.5 cm的范圍、陰道上段1/3、宮旁及相應(yīng)淋巴結(jié)引流區(qū)（閉口、骶前、髂內(nèi)外、髂總）。將臨床靶區(qū)體積外放0.5 cm獲得計(jì)劃靶區(qū)體積（planning target volume，PTV）。所有患者遵醫(yī)囑于定位前1 h排空膀胱，并飲水500 mL。定位時(shí)均采用仰臥位，使用胸腹體膜固定。放療計(jì)劃由美國(guó)Varian公司eclipse10.0工作站制定，能量選擇6 MV X射線。IMRT組及SIB-IMRT組患者采用七野均分等中心照射，照射角度為0°、50°、100°、150°、210°、260°、310°。兩組計(jì)劃的PTV單次處方劑量為1.8～2.0 Gy，照射25～28次，總劑量為50.0～50.4 Gy，PTV覆蓋均達(dá)到95%。SIB-IMRT組中 194例患者 GTV（GTVtotal）單次處方劑量為2.0～2.1Gy，照射28次，總劑量為56.0～58.0Gy。SIBIMRT組中另13例患者在GTV外緣向內(nèi)縮1 cm的區(qū)域內(nèi)，給予單次處方劑量2.0 Gy，總處方劑量56.0 Gy；而在靠近GTV中心區(qū)域（GTVcenter）給予高劑量照射（單次處方劑量2.3 Gy，總處方劑量64.0 Gy），從而形成GTV由外到內(nèi)逐漸遞增的劑量分布。危及器官的劑量設(shè)定為直腸V50＜40%、膀胱V50＜40%、小腸V50＜10%、股骨頭V50＜5%。放療計(jì)劃傳輸?shù)絍arian 21EX加速器，使用Varian公司的OBI系統(tǒng)圖像配準(zhǔn)軟件進(jìn)行實(shí)時(shí)影像采集，完成精確擺位，每周一次，共5次。治療前患者遵循與其定位時(shí)相同的膀胱充盈方法?；颊咦酝庹丈?周后每周加1次后裝治療，A點(diǎn)（解剖位置位于宮頸口上2 cm，宮頸軸線旁2 cm）6.0 Gy/次?；颊呷枨唬ㄍ庹?后裝）劑量以等效2.0 Gy（equivalent dose in 2.0 Gy fraction，EQD2）計(jì)算，公式如下：EQD2=n·。其中，腫瘤α/β=10.0 Gy，d為分次劑量，n為分次數(shù)，IMRT組患者接受4～5次后裝治療（此時(shí)A點(diǎn)EQD2=E外照+E后裝＝81.6～90.0 Gy，其中，E外照為49.6～50.0 Gy，E后裝為32.0～40.0 Gy），SIBIMRT組患者接受3～4次后裝治療（此時(shí)A點(diǎn)EQD2=E外照+E后裝＝80.0～90.0 Gy，其中，E外照為56.0～58.0 Gy，E后裝為24.0～32.0 Gy）。

1.3 觀察指標(biāo)

（1）不良反應(yīng)：急性期反應(yīng)包括急性放射性膀胱炎、直腸炎及骨髓抑制；遠(yuǎn)期反應(yīng)包括遠(yuǎn)期放射性膀胱炎、直腸炎、骨髓抑制、腸梗阻、下肢水腫、腎積水等。相關(guān)急慢性不良反應(yīng)根據(jù)美國(guó)腫瘤放射治療協(xié)作組織（RTOG）分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)記錄。（2）生存情況：計(jì)算患者1年及3年總生存率（overall survival，OS）。

表2 接受調(diào)強(qiáng)放療與同步推量調(diào)強(qiáng)放療的中晚期宮頸癌患者的急性及遠(yuǎn)期不良反應(yīng)比較Table 2 Comparison of acute and long-term toxicities in patients with advanced cervical cancer receiving IMRT and simultaneous integrated boost-intensity modulated radiation therapy

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

使用SPSS22.0軟件行Kaplan-Meier法計(jì)算患者OS；使用Cox法行患者生存多因素（包括患者年齡、分期、病理類型、治療前淋巴結(jié)狀態(tài)及化療周期數(shù)）預(yù)后分析；對(duì)患者一般資料及不良反應(yīng)的比較行χ2檢驗(yàn)。P＜0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 不良反應(yīng)

記錄患者2級(jí)及以上急性與遠(yuǎn)期骨髓抑制、直腸炎、膀胱炎，結(jié)果詳見表2。IMRT組和SIBIMRT組患者直腸及膀胱的急性毒性反應(yīng)（χ2= 0.306、0.971，P均＞0.05）和遠(yuǎn)期毒性反應(yīng)（χ2=0.014、0.381，P均＞0.05）發(fā)生率的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；SIBIMRT組急性骨髓抑制發(fā)生率比IMRT組高，且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=5.898，P＜0.05）；兩組患者的遠(yuǎn)期骨髓抑制、下肢水腫、腎積水及腸梗阻的發(fā)生率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=2.259、0.740、0.141和1.492，P均＞0.05）。在SIB-IMRT組中，兩種不同GTV推量方式患者間急性及遠(yuǎn)期不良反應(yīng)的發(fā)生率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=0.000～1.497，P均＞0.05）（表3）。

2.2 生存狀況

所有患者均完成了放療。截至2016年7月，所有患者隨訪時(shí)間為9～82個(gè)月（中位時(shí)間為26個(gè)月）。兩組患者的生存曲線見圖1。IMRT組及SIBIMRT組患者1年OS分別為100%和99.5%，3年OS為75.0%和84.7%。兩組患者的1年及3年OS差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=0.339、0.674，P均＞0.05）。SIB-IMRT組中兩種不同GTV推量方式患者的1年OS差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=0.067，P＞0.05）。隨訪期間有7例患者出現(xiàn)照射部位局部復(fù)發(fā)，復(fù)發(fā)時(shí)間為11～16個(gè)月（中位時(shí)間為13個(gè)月）；50例患者出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，主要位于腹膜后、肝、肺、左側(cè)鎖骨上等位置，轉(zhuǎn)移時(shí)間為2～35個(gè)月（中位時(shí)間為13個(gè)月）；47例患者死亡，均為腫瘤所致。

表3 207例不同GTV推量方式調(diào)強(qiáng)放療的中晚期宮頸癌患者的急性及遠(yuǎn)期不良反應(yīng)比較Table 3 Comparison of acute and long-term toxicities in 207 cases of patients with advanced cervical cancer receiving different simultaneous integrated boost-intensity modulated radiation therapy

圖1 接受調(diào)強(qiáng)放療（70例）與同步推量調(diào)強(qiáng)放療（207例）的中晚期宮頸癌患者的總生存曲線比較 圖中，SIB-IMRT：同步推量調(diào)強(qiáng)放療。Fig.1 Comparison of overall survival curves in patients with advanced cervical cancer receiving IMRT and simultaneous integrated boost-intensity modulated radiation therapy

2.3 預(yù)后影響因素

將患者年齡、分期、病理類型、治療前淋巴結(jié)狀態(tài)、化療周期數(shù)納入Cox多因素分析模型，分別對(duì)所有入組患者和SIB-IMRT組患者進(jìn)行多因素分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)年齡和療前淋巴結(jié)狀態(tài)是影響所有入組患者（χ2=7.971和 15.938，P均＜0.05）及 SIBIMRT組患者（χ2=7.503和10.048，P均＜0.05）生存的預(yù)后影響因素。

3 討論

子宮頸癌在全球婦女中的發(fā)病率呈逐年上升趨勢(shì)，且很多患者就診時(shí)已處于中晚期，體外照射聯(lián)合腔內(nèi)后裝治療是中晚期宮頸癌患者首選的治療方法。近距離腔內(nèi)放療是中晚期根治性放療中的一個(gè)重要組成部分，外照射結(jié)束后需要通過(guò)高劑量腔內(nèi)后裝來(lái)追加劑量，這種放療模式使得局部晚期宮頸癌的生存率顯著提高[8]。中晚期患者中部分腫瘤體積偏大，由于后裝放射源位置固定，常造成后裝劑量對(duì)偏大腫瘤覆蓋不足，同時(shí)由于后裝治療實(shí)施困難，也常使患者因懼怕疼痛而放棄后裝治療。

外照射調(diào)強(qiáng)技術(shù)的發(fā)展在提高靶區(qū)受照劑量分布適形度的同時(shí)，也降低了周圍危及器官的受照劑量，從而為靶區(qū)外照射劑量的提升創(chuàng)造了可能。這使得很多學(xué)者開始關(guān)注SIB-IMRT在中晚期宮頸癌應(yīng)用中的可行性[9-11]。正常器官移動(dòng)的不確定性是SIB-IMRT技術(shù)在臨床中進(jìn)一步應(yīng)用的最大限制[12]。Macchia等[13]對(duì)局部晚期宮頸癌患者進(jìn)行術(shù)前放療前瞻性分析，發(fā)現(xiàn)給予GTV-SIB單次處方劑量2.25 Gy、總處方劑量45 Gy的SIB-IMRT是可行且安全的。Marnitz等[6]探討了螺旋斷層SIB-IMRT在宮頸癌中應(yīng)用的早期不良反應(yīng)，發(fā)現(xiàn)給予GTV-SIB單次處方劑量2.12 Gy、總處方劑量59.36 Gy時(shí)，40例患者的急性不良反應(yīng)并未明顯增加。這些結(jié)果表明GTV推量單次在2.25 Gy以下是可行的。

考慮到膀胱和直腸毗鄰GTV，本研究中對(duì)GTV-SIB的推量是GTV減去浸及膀胱、直腸的腫瘤體積，并給予GTV常規(guī)分割劑量2.0 Gy，低于Macchia及Marnitz給定的處方劑量。放療過(guò)程中通過(guò)每周一次的錐形束CT掃描進(jìn)行靶區(qū)變化的追蹤和定位。對(duì)IMRT和SIB-IMRT兩組患者的臨床觀察發(fā)現(xiàn)，兩組患者直腸及膀胱的急性毒性反應(yīng)和遠(yuǎn)期毒性反應(yīng)的發(fā)生率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；而IMRT組患者急性骨髓抑制的發(fā)生率明顯低于SIB-IMRT組，主要是因?yàn)镮MRT組中接受血液毒性較低的順鉑[14]化療的患者比例明顯高于SIB-IMRT組（χ2= 24.110，P<0.05），而兩組患者毗鄰骨盆的PTV處方劑量一致，因此認(rèn)為急性骨髓抑制的發(fā)生率受放療技術(shù)差異的影響不大，本研究中SIB-IMRT技術(shù)在中晚期宮頸癌患者的放療實(shí)施中是安全的。

在患者生存狀況方面，相比IMRT組，本研究中SIB-IMRT組患者的1年及3年OS差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，證明SIB-IMRT組通過(guò)增加腫瘤外照射劑量來(lái)減少一次腔內(nèi)后裝次數(shù)，實(shí)現(xiàn)相同腫瘤控制率的方法是可行的。另外，本研究對(duì)13例患者進(jìn)行GTV中心區(qū)域高劑量同步推量放療的探索，結(jié)果發(fā)現(xiàn)兩種不同GTV推量方式下患者的急性期和1年的遠(yuǎn)期放療不良反應(yīng)的發(fā)生率差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，當(dāng)然對(duì)于該技術(shù)的臨床觀察仍需長(zhǎng)期的追蹤。

本研究對(duì)患者預(yù)后因素分析發(fā)現(xiàn)，年齡和療前淋巴結(jié)狀態(tài)是影響所有入組患者及SIB-IMRT組患者生存的共同預(yù)后因素，表明年齡和療前淋巴結(jié)陽(yáng)性是中晚期宮頸癌患者生存的預(yù)后高危因素。

本研究中IMRT組患者急性及慢性直腸炎的發(fā)生率分別為20.0%和13.0%，這與采用相同IMRT技術(shù)的Du等[3]（19.3%和14.1%）和Gandhi等[15]（31.8%和13.6%）的結(jié)果相似，且本研究出現(xiàn)的急性及慢性膀胱炎的發(fā)生率還略低（分別為4.3%和1.4%）。另外，對(duì)本研究IMRT組患者進(jìn)行生存率分析發(fā)現(xiàn)，患者1年及3年OS分別為100%和75%，這與Du等[3]（90.7%和82.5%）和Gandhi等[15]（27個(gè)月生存率為85.7%）的研究結(jié)果類似。IMRT組在不良反應(yīng)和生存情況上均與國(guó)外文獻(xiàn)類似，表明本研究中對(duì)照組的數(shù)據(jù)是可靠的。不足之處是本研究中IMRT組比SIB-IMRT組病例數(shù)偏少，后期將繼續(xù)增加IMRT組病例數(shù)以完善研究。

綜上所述，外照射同步推量GTV至單次劑量2.00～2.07 Gy、總劑量56～58 Gy的調(diào)強(qiáng)技術(shù)在中晚期宮頸癌的根治性放療中是安全可行的，該技術(shù)可以減少后裝治療的次數(shù)，從而減輕患者后裝治療的不適及痛苦。對(duì)于中晚期宮頸癌患者，SIB-IMRT是一種可嘗試的外照射技術(shù)。

利益沖突 本研究由署名作者按以下貢獻(xiàn)聲明獨(dú)立開展，不涉及任何利益沖突。

作者貢獻(xiàn)聲明 黃維負(fù)責(zé)數(shù)據(jù)分析、文章修改；李英負(fù)責(zé)方法建立、論文審閱；龍強(qiáng)、魯文力、姜慶豐、譚本旭、田麗娟、羅弋、肖英、方文姬負(fù)責(zé)臨床數(shù)據(jù)收集及統(tǒng)計(jì)。

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Clinical effects of IMRT and simultaneous integrated boost-intensity modulated radiation therapy：a comparative study of 277 patients with advanced cervical cancer

Huang Wei,Li Ying,Long Qiang,Lu Wenli,Jiang Qingfeng,Tan Benxu,Tian Lijuan,Luo Yi,Xiao Ying,Fang Wenji
Department of Oncology,the First Affiliated Hospital of Chongqing Medical University,Chongqing 400016,China

Li Ying,Email：peiyuanx@163.com

ObjectiveTo explore the toxicity,long-term overall survival（OS）,and prognostic factors in advanced cervical cancer treated with IMRT and simultaneous integrated boost-intensity modulated radiation therapy（SIB-IMRT）．MethodsA retrospective analysis was performed on 277 patients with advanced cervical cancer.These patients were admitted from January 2009 to June 2015. Among the 277 patients,70 patients received IMRT,and 207 patients received SIB-IMRT.Toxicities,survival rates,and prognostic factors were compared between the two groups.The Kaplan-Meier method was used to calculate the survival rates,and the Cox model was used for multivariate prognostic analysis.ResultsThe follow-up rate was 100%in both the IMRT and SIB-IMRT groups.Compared with IMRT, SIB-IMRT showed no significant differences in acute proctitis and cystitis toxicities（χ2=0.306,0.971, both P＞0.05）,as well as in long-term toxicity（χ2=0.014,0.381,both P＞0.05）.The 1-year OS rates for the IMRT and SIB-IMRT groups were 100%and 99.5%,respectively,and the 3-year OS rates were 75.0% and 84.7%,correspondingly（χ2=0.339,0.674,both P＞0.05）.The age and status of the pretreatment lymph nodes were the prognostic factors for all patients（χ2=7.971,15.938,both P＜0.05）,including the SIB-IMRT group（χ2=7.503,10.048,both P＜0.05）in terms of OS.ConclusionResultsindicated that SIB-IMRT can feasibly treat advanced cervical cancer.SIB-IMRT is a promising alternative treatment forpatients who are not fit for brachytherapy treatment;this method also helps to reduce treatment fractions. Hence,SIB-IMRT is a recommended external beam technology for cervical cancer treatment.

Uterine cervical neoplasms;Prognosis;Intensity-modulated radiation therapy;Simultaneous integrated boost-intensity modulated radiation therapy

李英，Email：peiyuanx@163.com

10.3760/cma.j.issn.1673-4114.2016.06.006

重慶市衛(wèi)生局醫(yī)學(xué)科研計(jì)劃重點(diǎn)項(xiàng)目（2013-1-009）

2016－09－13）