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      RAD50、CDHR3、CYP27B1基因多態(tài)性與兒童哮喘易感性的關(guān)系

      2016-05-12 06:59:07于美麗馬兆越煙臺毓璜頂醫(yī)院山東煙臺64000日照市人民醫(yī)院
      山東醫(yī)藥 2016年13期
      關(guān)鍵詞:基因多態(tài)性哮喘

      于美麗,馬兆越(煙臺毓璜頂醫(yī)院,山東煙臺64000;日照市人民醫(yī)院)

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      RAD50、CDHR3、CYP27B1基因多態(tài)性與兒童哮喘易感性的關(guān)系

      于美麗1,馬兆越2(1煙臺毓璜頂醫(yī)院,山東煙臺264000;2日照市人民醫(yī)院)

      摘要:目的探討RAD50、CDHR3、CYP27B1基因多態(tài)性與兒童哮喘發(fā)病風(fēng)險的關(guān)系。方法 采用病例-對照的研究方法,對入組的80例哮喘兒童(哮喘組)和80例健康兒童(對照組)應(yīng)用質(zhì)譜SNP技術(shù),研究RAD50基因位點(diǎn)rs6871536、CDHR3基因位點(diǎn)rs 6967330、CYP27B1基因位點(diǎn)rs10877012的單核苷酸多態(tài)性,計算其基因型頻率和等位基因頻率,并分析基因位點(diǎn)的多態(tài)性與兒童哮喘發(fā)病風(fēng)險間的關(guān)系。結(jié)果哮喘組與對照組rs6871536位點(diǎn)基因型及等位基因頻率差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P均<0.05);哮喘組與對照組rs6967330、rs10877012基因型比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P均>0.05)。突變等位基因C、T與哮喘有相關(guān)性,TT、CC型的OR(95%CI)分別為0.407(0.231~0.718)、0.677(0.546~0.839)。結(jié)論 RAD50基因rs6871536位點(diǎn)多態(tài)性可能與兒童哮喘相關(guān);CDHR3基因rs 6967330位點(diǎn)多態(tài)性和CYP27B1基因位點(diǎn)rs10877012位點(diǎn)多態(tài)性可能與兒童哮喘無相關(guān)性。

      關(guān)鍵詞:哮喘;基因多態(tài)性;RAD50;CDHR3;CYP27B1

      支氣管哮喘(簡稱哮喘)是一種常見病、多發(fā)病,尤其是在兒童人群之中,其發(fā)病率與病死率不斷上升。目前支氣管哮喘的發(fā)病原因及機(jī)制尚未完全明確,但眾多學(xué)者們認(rèn)為支氣管哮喘是一種由環(huán)境因素和遺傳因素共同參與的Ⅰ型超敏反應(yīng)性疾病[1]。隨著社會的進(jìn)步,遺傳學(xué)與分子生物學(xué)的不斷成熟,人們將對疾病病因研究的重點(diǎn)逐漸聚焦到基因水平,哮喘是一種多基因復(fù)雜性疾病,近年來有關(guān)哮喘易感基因的研究越來越多[2~5]。CDHR3基因、CYP27B1基因、RAD50基因是近年來眾多專家較為關(guān)注的與哮喘易感性相關(guān)的基因。2013年3月~2014年10月,我們選取CDHR3基因rs 6967330位點(diǎn)、CYP27B1基因位點(diǎn)rs10877012、RAD50基因rs6871536位點(diǎn)進(jìn)行多態(tài)性研究,以期為哮喘的預(yù)防與治療提供新的思路。

      1資料與方法

      1.1臨床資料哮喘患兒80例(哮喘組),男49例、女31例,年齡(7.94±2.11)歲。哮喘患兒均符合《兒童支氣管哮喘診斷與防治指南》診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]。同時收集在煙臺毓璜頂醫(yī)院兒科門診體檢中心體檢的健康兒童80例為對照組,男43例、女37例,年齡(8.23±2.17)歲。對照組兒童及三代以內(nèi)直系親屬均無哮喘病史及典型的過敏性疾病病史。兩組研究對象均來自煙臺地區(qū),相互間無血緣關(guān)系。兩組對象均為漢族,性別、年齡構(gòu)成差異均無統(tǒng)計學(xué)意義。

      1.2RAD50、CDHR3、CYP27B1基因多態(tài)性檢測方法對哮喘患兒及健康兒童均采集肘靜脈血3 mL,3 000 r/min離心5 min,分離血清后置于EP管中,然后嚴(yán)格按照血液基因組DNA提取試劑盒說明進(jìn)行DNA提取,試劑盒來自北京天根生化科技有限公司。根據(jù)文獻(xiàn),在美國國立生物技術(shù)信息中心(NCBI)網(wǎng)站上查詢包括相應(yīng)位點(diǎn)的一段基因序列,確定其突變位點(diǎn)后進(jìn)行引物設(shè)計,該過程由北京六合華大基因科技有限公司深圳分公司完成。

      1.3統(tǒng)計學(xué)方法采用SPSS16.0統(tǒng)計軟件。經(jīng)校正性別和年齡的影響后,計算每個SNP位點(diǎn)的基因型和等位基因頻率分布,Hardy-Weinberg平衡檢測用精確檢驗,哮喘組和對照組基因型和等位基因頻率分布比較采用卡方檢驗,采用Logistic回歸分析來計算其OR和95%CI。P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

      2結(jié)果

      在校正性別和年齡的影響后,經(jīng)精確檢驗,哮喘組與對照組CDHR3、CYP27B1、RAD50基因型頻率分布均符合Hardy-Weinberg平衡定律(P>0.05),表明其基因頻率已達(dá)到遺傳平衡,具有群體代表性。

      經(jīng)統(tǒng)計學(xué)分析,RAD50位點(diǎn)rs6871536、CDHR3位點(diǎn)rs 6967330、CYP27B1位點(diǎn)rs10877012的基因型與等位基因頻率分布分別見表1、2、3。哮喘組與對照組CDHR3位點(diǎn)rs 6967330和CYP27B1位點(diǎn)rs 10877012的基因型及等位基因頻率差異無統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=2.209,P=0.363;χ2=2.737,P=0.254)。哮喘組與對照組RAD50位點(diǎn)rs6871536位點(diǎn)基因型及等位基因頻率差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=7.931,P=0.019;χ2=9.986,P=0.002),突變等位基因C、T與哮喘有相關(guān)性,TT、CC型的OR(95%CI)分別為0.407(0.231~0.718)、0.677(0.546~0.839)。

      表1 兩組rs6871536 位點(diǎn)基因型與等位基因頻率比較[例(%)]

      表2 兩組rs6967330位點(diǎn)基因型與等位基因頻率比較[例(%)]

      表3 兩組rs10877012位點(diǎn)基因型與等位基因頻率比較[例(%)]

      3討論

      支氣管哮喘是一種多基因參與的復(fù)雜性疾病,具有高度明顯的遺傳性[7]。有研究發(fā)現(xiàn),如果父親或母親一方患有支氣管哮喘,孩子患哮喘的危險程度比無哮喘家庭的孩子高,如果父母均患有哮喘,則孩子患病的風(fēng)險更大[8]。目前支氣管哮喘的發(fā)病率與病死率不斷上升,發(fā)現(xiàn)與哮喘相關(guān)的易感基因,深入研究其發(fā)病機(jī)理,可為哮喘的預(yù)防和治療提供新的靶點(diǎn)。

      支氣管哮喘是一種Ⅰ型變態(tài)反應(yīng)性疾病,在特異性抗原的刺激下,IgE與肥大細(xì)胞、嗜酸性、嗜堿性粒細(xì)胞上的特異性受體結(jié)合后,釋放大量的炎癥介質(zhì),引起支氣管平滑肌的痙攣,毛細(xì)血管通透性增加等變態(tài)反應(yīng),最終導(dǎo)致哮喘的發(fā)生[9]。第三次全基因組關(guān)聯(lián)分析新發(fā)現(xiàn)了一個與總IgE相關(guān)的基因-RAD50[10],該基因位于染色體的5q31.1區(qū)域,這一區(qū)域與白細(xì)胞介素等與哮喘相關(guān)的細(xì)胞因子基因區(qū)域接近[11]。RAD50是一種DNA修復(fù)蛋白,能與DNA結(jié)合并能檢測其有缺陷的部位,其能調(diào)控相鄰的幾個白細(xì)胞介素基因的表達(dá)[12]。本研究我們選擇RAD50基因的rs6871536 位點(diǎn)作為研究對象,探討煙臺地區(qū)RAD50基因多態(tài)性和支氣管哮喘發(fā)病危險性間的關(guān)系,結(jié)果顯示在哮喘組和對照組中,rs6871536 位點(diǎn)的基因型和等位基因型頻率比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義,表明RAD50基因rs6871536 位點(diǎn)的多態(tài)性可能與煙臺地區(qū)的兒童支氣管哮喘發(fā)病風(fēng)險有關(guān)。

      已有研究[13]發(fā)現(xiàn),鈣黏蛋白家族如上皮細(xì)胞鈣黏蛋白、原鈣黏素介導(dǎo)的細(xì)胞受體等與支氣管哮喘有明顯的相關(guān)性。哥本哈根大學(xué)進(jìn)行的一項研究,通過篩查兒童的DNA,發(fā)現(xiàn)了在極早期哮喘形成中起重要作用的基因-CDHR3,該基因定位于染色體的7q22.3區(qū)域,是最新發(fā)現(xiàn)與支氣管哮喘發(fā)病風(fēng)險有關(guān)的基因[14]。CDHR3是一種包含六個外鈣黏蛋白結(jié)構(gòu)域的跨膜蛋白,其可介導(dǎo)同源性細(xì)胞的黏附,參與細(xì)胞分化、細(xì)胞間相互作用等過程[15]。其中鈣黏蛋白結(jié)構(gòu)域D5與D6間的兩個半胱氨酸529和566由于與這兩個結(jié)構(gòu)域的距離較短,相互之間的作用會使二硫鍵發(fā)生重組,形成野生型的半胱氨酸突變體[14]。該變體的殘基有可能會破壞蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)及穩(wěn)定性,因此這可能是CDHR3參與支氣管哮喘發(fā)病的主要機(jī)制。rs6967330位點(diǎn)位于CDHR3基因的最頂端,由于半胱氨酸529的等位基因發(fā)生了A-G突變,導(dǎo)致基因序列和基因型均發(fā)生了變化,該位置編碼的氨基酸由半胱氨酸突變成了酪氨酸。本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn),在哮喘組和對照組中,CDHR3基因rs6967330位點(diǎn)的基因型和等位基因型頻率的分布差異無統(tǒng)計學(xué)意義,表明CDHR3基因rs6967330位點(diǎn)的多態(tài)性與煙臺地區(qū)兒童支氣管哮喘的易感性無明顯相關(guān)性。

      近年來,越來越多的研究表明維生素D與支氣管哮喘間存在明顯相關(guān)性[16]。但維生素D必須轉(zhuǎn)化為其活性形式1,25二羥維生素D3才能發(fā)揮其生物學(xué)作用[17]。1α羥化酶是維生素D活化過程中的關(guān)鍵酶,由CYP27B1編碼。染色體的12q13.1-13.3區(qū)域是CYP27B1基因的所在位置,位于啟動子區(qū)域的基因位點(diǎn)rs10877012可發(fā)生G-T突變,導(dǎo)致該基因的序列發(fā)生改變,進(jìn)而影響CYP27B1基因的表達(dá),體內(nèi)1,25(OH)2D3的水平發(fā)生改變,導(dǎo)致與維生素D缺乏有關(guān)的疾病如支氣管哮喘等的發(fā)生。本研究結(jié)果表明,rs10877012位點(diǎn)與支氣管哮喘的發(fā)病風(fēng)險間無明顯相關(guān)性,這可能是由于該位點(diǎn)的G-T突變?yōu)橥N意義的突變,基因的表達(dá)并未受到影響。

      參考文獻(xiàn):

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      (收稿日期:2015-11-27)

      中圖分類號:R256.12

      文獻(xiàn)標(biāo)志碼:B

      文章編號:1002-266X(2016)13-0059-03

      doi:10.3969/j.issn.1002-266X.2016.13.023

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