李鴻博，李　卉，高曉歡，郎小娥

1.北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院(北京100005)；2.山西醫(yī)科大學(xué)第一醫(yī)院；3.山西省中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院

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兒茶酚胺介導(dǎo)抗焦慮抑郁藥物改善急性冠脈綜合征預(yù)后的作用

李鴻博1，李卉2，高曉歡3，郎小娥2

1.北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院(北京100005)；2.山西醫(yī)科大學(xué)第一醫(yī)院；3.山西省中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院

摘要：目的觀察兒茶酚胺介導(dǎo)舍曲林及氯硝西泮治療急性冠脈綜合征(ACS)的作用。方法60例伴抑郁癥(MD)的ACS病人與60例不伴MD的ACS病人隨機(jī)分為干預(yù)組和對照組，每組30例。給予常規(guī)ACS藥物治療的基礎(chǔ)上，兩干預(yù)組予口服舍曲林及氯硝西泮。治療前和治療2周后測定兒茶酚胺濃度。治療前及治療4周后行24 h動(dòng)態(tài)心電圖檢查，記錄室性心律失常發(fā)生次數(shù)及心率變異性指標(biāo)。結(jié)果4組病人治療后血漿兒茶酚胺水平及室性心律失常發(fā)生次數(shù)均顯著下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，其中各干預(yù)組比各對照組下降顯著，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。4組病人治療后心率變異性顯著上升差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，其中各干預(yù)組均比對應(yīng)對照組上升顯著，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。結(jié)論ACS病人心血管預(yù)后與血漿兒茶酚胺濃度相關(guān)，舍曲林和氯硝西泮輔助治療可以降低血漿兒茶酚胺濃度，提高心率變異性。

關(guān)鍵詞：急性冠脈綜合征；心率變異性；兒茶酚胺；舍曲林；氯硝西泮；

近年研究表明，急性冠脈綜合征(ACS)與抑郁癥(MD)之間存在著復(fù)雜的聯(lián)系。一方面，MD可作為ACS的危險(xiǎn)因素，與其他不良因素共同促進(jìn)ACS的發(fā)生發(fā)展；另一方面，ACS病人發(fā)病時(shí)出現(xiàn)強(qiáng)烈的應(yīng)激反應(yīng)使交感神經(jīng)過度激活，且受各種心理社會(huì)因素影響，伴有強(qiáng)烈的焦慮抑郁情緒，導(dǎo)致病人病情進(jìn)一步惡化。因此，對ACS病人行常規(guī)內(nèi)科治療同時(shí)輔助抗焦慮和抗抑郁藥物治療，可改善心血管預(yù)后。兒茶酚胺是一類交感神經(jīng)遞質(zhì)，既影響病人的情緒反應(yīng)，又影響病人的心血管系統(tǒng)活動(dòng)。因此，兒茶酚胺類物質(zhì)可能作為心身互作的重要媒介，在ACS病人中起到心血管事件與焦慮抑郁情緒的雙向作用。本研究探索兒茶酚胺在抗焦慮抗抑郁藥物改善ACS病人心血管預(yù)后作用，闡明兒茶酚胺、焦慮抑郁情緒及心血管不良事件。

1資料與方法

1.1 一般資料選擇2013年7月—2015年9月就診于山西醫(yī)科大學(xué)第一醫(yī)院精神衛(wèi)生科門診的ACS病人120例，其中伴MD組與不伴MD組各60例，每組再隨機(jī)分成干預(yù)組和對照組，各30例。各組間年齡、性別差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。詳見表1。

表1　各組病人一般資料比較

入選標(biāo)準(zhǔn)：120例ACS病人均心內(nèi)科住院且確診為ACS者，并已接受心內(nèi)科相關(guān)治療1周后就診于精神科門診的ACS病人。量表評估由兩名臨床醫(yī)師經(jīng)臨床醫(yī)師應(yīng)用漢密爾頓抑郁量表(HAMD)-17項(xiàng)及漢密爾頓焦慮量表(HAMA)-14項(xiàng)進(jìn)行評分，并取均值作為最終得分。均值HAMD≥17分者入選伴MD組，均值HAMD≤7分且HAMA≤7分者入選不伴MD組。

排除標(biāo)準(zhǔn)：既往存在特發(fā)性室性心律失常、甲亢等引起室性心律失常者、伴有感染性疾病者；合并嚴(yán)重心肌病、心臟瓣膜病、嚴(yán)重肝腎功能不全和嗜鉻細(xì)胞瘤者；就診前1個(gè)月內(nèi)接受任何抗抑郁抗焦慮治療者；有抗抑郁抗焦慮藥物過敏史者；懷孕和哺乳期婦女；電解質(zhì)紊亂或洋地黃中毒者；有明顯自殺觀念或既往有自殺行為者。

1.2方法對所有病人給予常規(guī)ACS藥物治療，干預(yù)組在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上加服舍曲林及氯硝西泮治療。選用輝瑞制藥有限公司生產(chǎn)的舍曲林片(左洛復(fù) Sertraline，每片50 mg)，每日25 mg起始頓服，第3天加量至每日50 mg早餐后頓服；選用江蘇恩華藥業(yè)股份有限公司生產(chǎn)的氯硝西泮片(Clonazepam Tablets，每片2 mg)，每日1 mg晚餐后頓服。之后舍曲林片每日50 mg及氯硝西泮片1 mg保持該劑量持續(xù)服用4周。所有研究對象于治療前及治療2周后抽取空腹靜脈血，用3-CAT放射免疫法試劑盒(DIASOURCE公司)測定血漿兒茶酚胺(AD、NAD和DOP))濃度。于治療前及治療4周后進(jìn)行12導(dǎo)聯(lián)24 h動(dòng)態(tài)心電圖檢查，記錄室性心律失常發(fā)生的次數(shù)，并剔除全部異位搏動(dòng)及偽差，在此基礎(chǔ)上記錄竇性心率變異性各時(shí)域指標(biāo)。這些指標(biāo)包括正常竇性R-R間期總體標(biāo)準(zhǔn)差(SDNN)，24 h內(nèi)每5 min竇性R-R間期均值標(biāo)準(zhǔn)差(SDANN)，24 h內(nèi)每5 min竇性R-R間期標(biāo)準(zhǔn)差的均值(SDNNIDX)，正常連續(xù)竇性R-R間期差值均方根(RMSSD)，及兩個(gè)相鄰R-R間期差值>50 ms的個(gè)數(shù)所占的百分比(PNN50)。

2結(jié)果

2.14組治療前后血漿兒茶酚胺濃度及室性心律失常比較各組病人治療前血漿AD、NAD和DOP濃度和室性心律失常數(shù)基線水平差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。各組治療后上述指標(biāo)比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。伴MD和無MD干預(yù)組與對應(yīng)對照組相比，上述指標(biāo)比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。詳見表2。

表2　4組治療前后血漿兒茶酚胺濃度及室性心律失常數(shù)比較(±s)

2.24組治療前后心率變異性時(shí)域指標(biāo)的比較各組病人治療前心率變異性各時(shí)域指標(biāo)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。各組治療后心率變異性諸時(shí)域指標(biāo)比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，且各干預(yù)組與對應(yīng)的對照組相比上升，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。詳見表3。

表3　4組治療前后心率變異性時(shí)域指標(biāo)比較(±s)

3討論

ACS是常見的心血管急重癥，發(fā)病時(shí)常伴有劇烈疼痛及強(qiáng)烈的瀕死恐懼感，使病人交感神經(jīng)過度激活，釋放大量遞質(zhì)，導(dǎo)致冠狀動(dòng)脈收縮，增加心肌耗氧量，進(jìn)一步加重冠脈狹窄及心肌缺血程度，加重心室負(fù)荷，從使病情惡化。另一方面，在強(qiáng)烈應(yīng)激環(huán)境下，血小板聚集性增強(qiáng)，促使血栓形成，增加心臟不良事件發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)[1]。本研究發(fā)現(xiàn)，對ACS病人給予舍曲林及氯硝西泮輔助治療，均可治療是否伴有臨床意義的焦慮或抑郁障礙，顯著改善其近期預(yù)后，在對急性心肌梗死病人加用靜脈注射地西泮后，其心律失常發(fā)生率及死亡率顯著下降，其機(jī)制與地西泮的抗焦慮、鎮(zhèn)靜、催眠和肌松作用有關(guān)[1]。而氯硝西泮和地西泮均屬于苯二氮卓類藥物，但其抗焦慮、鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜和催眠作用強(qiáng)于地西泮。

心率變異性(heart rate variability，HRV)反映竇性心律在一定時(shí)間內(nèi)的變化幅度，是一項(xiàng)評價(jià)心臟自主神經(jīng)功能狀態(tài)的敏感指標(biāo)[2]。在發(fā)生冠狀動(dòng)脈病變時(shí)，心肌缺血會(huì)使心臟自主神經(jīng)功能紊亂，表現(xiàn)為交感神經(jīng)的過度興奮和迷走神經(jīng)活動(dòng)的減弱，HRV下降[3]。研究表明，這種HRV下降與心肌及自主神經(jīng)受損程度正相關(guān)[4]。另一方面，在冠心病病人中，HRV降低的程度又與抑郁程度呈正相關(guān)，表明焦慮抑郁情緒很可能通過改變自主神經(jīng)功能狀態(tài)，導(dǎo)致心臟不良事件風(fēng)險(xiǎn)增加[5]。抑郁狀態(tài)一方面可以直接降低自主神經(jīng)功能的穩(wěn)定性，使室顫閾值下降；另一方面可導(dǎo)致機(jī)體產(chǎn)生應(yīng)激反應(yīng)，釋放炎性因子，激活巨噬細(xì)胞分泌金屬蛋白酶，降低斑塊穩(wěn)定性，增加心肌梗死發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)[6]。MD可作為一種獨(dú)立促使ACS病情惡化的因素，本研究中嘗試采用抗抑郁藥物輔助治療ACS，并進(jìn)行HRV監(jiān)測，結(jié)果表明對于抑郁和非抑郁的ACS病人，此種輔助治療均可顯著提高HRV，從而改善心臟自主神經(jīng)功能。這一結(jié)果提示，即使在臨床表現(xiàn)不明顯為MD的ACS病人，其應(yīng)激導(dǎo)致的自主神經(jīng)功能紊亂可由舍曲林和氯硝西泮治療，并在一定程度上得到改善。

兒茶酚胺包括AD、NAD和DOP等，在ACS病人發(fā)病時(shí)，交感神經(jīng)的過度激活會(huì)導(dǎo)致其大量合成和釋放，并與心肌細(xì)胞β受體結(jié)合，使Na+與Ca2+內(nèi)流的同時(shí)K+外流。離子環(huán)境的變化進(jìn)一步降低心肌電生理閾值，增加發(fā)生心律失常的風(fēng)險(xiǎn)[7]。此外，長期高兒茶酚胺環(huán)境還可能引起心肌細(xì)胞膠原增生乃至心室重構(gòu)，引發(fā)惡性心律失常及心力衰竭[8]以及抑制PGI分泌而引起血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷[9]，促進(jìn)血栓形成，進(jìn)一步增加不良預(yù)后的發(fā)生率。由此可見，兒茶酚胺在ACS的發(fā)生、發(fā)展、演化以及與ACS相關(guān)病理生理變化中均起到關(guān)鍵作用。本研究證明ACS是否伴有MD病人內(nèi)應(yīng)用舍曲林及氯硝西泮聯(lián)合治療，可使血漿兒茶酚胺濃度降低，并改善近期預(yù)后。而且，可從此種治療中獲益。

舍曲林是一種5-HT再攝取抑制劑(SSRIs)，為臨床上廣泛應(yīng)用的抗抑郁藥物。有研究報(bào)道[10]，MD病人常伴有交感神經(jīng)系統(tǒng)過度興奮，尤其是腎上腺髓質(zhì)功能過度活躍，引起外周血去甲腎上腺素和多巴胺的水平上升，經(jīng)過SSRI治療后，抑郁焦慮癥狀明顯改善，去甲腎上腺素和多巴胺的水平也有所下降。抑郁狀態(tài)與高兒茶酚胺有一定的關(guān)聯(lián)性。本研究從高兒茶酚胺相關(guān)聯(lián)ACS，對伴或不伴MD的ACS病人作為研究對象，結(jié)果表明舍曲林(SSRIs藥物)與氯硝西泮聯(lián)合干預(yù)對于ACS相關(guān)的外周高兒茶酚胺狀態(tài)有明顯的改善作用。舍曲林還可通過改善血小板功能[11-12]、抑制炎癥反應(yīng)及保護(hù)血管內(nèi)皮[13]來進(jìn)一步改善ACS預(yù)后。氯硝西泮屬苯二氮卓類鎮(zhèn)靜催眠藥物，同時(shí)具有很強(qiáng)的抗焦慮作用，因其療效確切、成本低廉、不良反應(yīng)較少而得到廣泛應(yīng)用。ACS病人發(fā)病常伴有強(qiáng)烈的焦慮恐懼情緒，通過一系列神經(jīng)內(nèi)分泌調(diào)控使心功能進(jìn)一步惡化。已有報(bào)道將苯二氮卓類藥物應(yīng)用于伴焦慮的急性心肌梗死[14]及溶栓治療過程中[1]，取得良好、安全的改善病情作用。本研究進(jìn)一步說明，即使在臨床上并未表現(xiàn)出焦慮抑郁癥狀的ACS病人，也存在交感神經(jīng)過度興奮現(xiàn)象，引發(fā)血漿兒茶酚胺濃度上升。而氯硝西泮與舍曲林的聯(lián)合應(yīng)用可以在短期(2周)內(nèi)產(chǎn)生顯著的改善ACS病人病情的效果，且其機(jī)制與降低交感神經(jīng)活性、抑制兒茶酚胺水平相關(guān)。

綜上所述，本研究提示神經(jīng)內(nèi)分泌活動(dòng)在ACS發(fā)生發(fā)展中及與焦慮抑郁情緒與心血管事件密切相關(guān)。

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(本文編輯薛妮)

(收稿日期：2015-07-03)

中圖分類號：R541R256

文獻(xiàn)標(biāo)識碼：A

doi：10.3969/j.issn.1672-1349.2016.07.009

文章編號：1672-1349(2016)07-0696-003

通訊作者：郎小娥，E-mail：langxiaoe@126.com

基金項(xiàng)目：山西省科技攻關(guān)項(xiàng)目資助(No.20150313013-6)；山西醫(yī)科大學(xué)第一醫(yī)院博士啟動(dòng)基金項(xiàng)目資助(No.YB1304)