李路路 陳劍 張鼎儒

[摘要] 目的 觀察MINE方案作為復發(fā)或難治性中高危非霍奇金淋巴瘤（NHL）的療效和安全性。 方法 選取我院2012年1月～2015年10月收治的32例復發(fā)或難治性中高危NHL患者，使用MINE方案作為解救方案進行化療；觀察患者的近期療效和毒副反應。 結(jié)果 32例患者分別接受了2～6個周期的MINE方案化療，總有效率為53.1%，完全緩解率為18.8%；主要毒副反應為骨髓抑制，可以耐受。 結(jié)論 MINE方案為復發(fā)或難治性中高危NHL的安全有效的解救方案之一。

[關(guān)鍵詞] 非霍奇金淋巴瘤；解救治療；MINE方案

[中圖分類號] R733.4 [文獻標識碼] B [文章編號] 1673-9701（2016）08-0066-03

非霍奇金淋巴瘤（non-hodgkin's lymphoma，NHL）的治療是以化學治療為主的綜合治療，CHOP方案是目前治療惡性NHL的標準一線治療方案，但是在治療開始或治療過程中表現(xiàn)出放化療抗拒或治療后復發(fā)的中高度惡性NHL患者約有55%～65%，對于這些患者，大多都需要接受進一步的解救治療[1]。目前對于復發(fā)或難治性惡性NHL尚無標準的治療手段，國內(nèi)外已有多種解救方案用于此類患者，主要藥物有異環(huán)磷酰胺、米托蒽醌、依托泊甙、順鉑等，均有一定的療效[2]。本文總結(jié)了我院2012年1月～2015年10月用MIT、IFO、VP16組成的MINE方案治療復發(fā)或難治性惡性NHL患者32例療效情況，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

篩選本院2012年1月～2015年10月收治的復發(fā)或難治性NHL患者32例，所有病例均有病理學診斷，具有可評價的病灶，其中男19例，女13例，年齡17～72歲，中位年齡53歲。按Ann Arbor分期，Ⅰ期2例，Ⅱ期6例，Ⅲ期15例，Ⅳ期9例。Karnofsky評分：70分以上的患者11例，50～70分的患者21例。病理類型：T細胞來源淋巴瘤7例，B細胞來源淋巴瘤25例。根據(jù)患者的分期、年齡、體能狀態(tài)、結(jié)外病變數(shù)、LDH等5個方面的因素依照國際淋巴瘤臨床預后危險性指數(shù)（international prognostic index，IPI）[3]進行評價，每個因素為1分，高危4、5分，中高危為3分，低中危為2分，低危為0、1分。本組高危3例，中高危16例，低中危9例，低危4例。復發(fā)性NHL 25例，難治性NHL 7例。

1.2 納入及排除標準

納入標準：①所有入組病例均接受過至少2個周期以上的CHOP方案或CHOP樣方案（如ECHOP、BCHOP等）化療后病情進展或復發(fā)；②接受本方案化療前白細胞≥3.5×109/L，血紅蛋白≥90 g/L，血小板≥100×109/L，查肝腎功能、心電圖等大致正常，未見明顯化療禁忌證。③至少有一個可測量的病灶。④患者及其家屬同意接受本方案治療，簽署知情同意書，并上報醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會批準。排除標準：①合并有其他疾患，不能耐受化療者；②患者及其家屬不接受治療者；③初治NHL患者。

1.3 治療方案

MINE方案：IFO 1.33 g/m2靜脈注射d1～d3、VP-16 65 mg/m2靜脈注射d1～d3、MIT 8 mg/m2 d1；21 d為1個治療周期，每位患者根據(jù)治療反應及對毒副作用的耐受程度最多給予6個周期的化療。在化療期間同時予水化利尿、止吐、美斯納解毒等對癥支持治療，如患者腫瘤負荷較大，則給予水化、堿化尿液及保護腎功能等治療；如化療后患者外周血中性粒細胞計數(shù)低于2.0×109/L者，則皮下注射重組人粒細胞集落刺激因子（granulocyte colony stimulating factor，G-CSF）；如患者外周血血小板低于50×109/L者，則皮下注射重組人白細胞介素-11（recombinant human interleukin-11，rhIL-11）；如患者在治療期間出現(xiàn)Ⅳ度骨髓抑制，則在下個周期化療時，酌情降低15%～25%的化療藥物劑量。

1.4 療效及不良反應評價

每2個周期化療后行病變部位CT檢查，結(jié)合體格檢查，評價治療效果。參照WHO實體瘤療效評價標準進行療效評價[4]：①完全緩解（CR），癥狀和病灶完全消失；②部分緩解（PR），臨床癥狀明顯好轉(zhuǎn)，病灶縮小≥50%；③病情穩(wěn)定（SD），臨床癥狀有所緩解，病灶縮小<50%；④疾病進展（PD），臨床癥狀無明顯改善甚至加重，病灶增大或出現(xiàn)新病灶。總有效率（RR）=（完全緩解+部分緩解）/總例數(shù)×100%。不良反應情況參照WHO抗腫瘤藥物毒副反應評價標準進行評定[5]，化療1個周期以后即可對藥物毒副反應進行評價。

1.5 統(tǒng)計學處理

采用SPSS17.0軟件進行統(tǒng)計學分析，計數(shù)資料進行χ2檢驗，P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 近期療效

所有入組患者分別接受了2～6周期（共146周期）的MINE方案化療，所有患者均化療2周期后進行評價療效，其中CR 5例（15.6%），PR 11例（34.4%），RR為53.1%；B細胞和T細胞來源NHL的RR分別為56.0%（14/25）和42.9%（3/7），CR分別為5例（20.0%）和1例（14.2%），兩者相比差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。IPI評分中高危者（3～5分）與低中危者（0～2分）的RR分別為47.6%（10/21）和54.5%（6/11），差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。其中如果化療2個周期或4個周期后病情進展可更改治療方案繼續(xù)治療。見表1。

2.2 毒副反應

所有入組患者均可對其毒副反應進行評價，最為常見的毒副反應主要是骨髓抑制，其他的毒副反應主要為消化道反應、肝功能損害、脫發(fā)等；Ⅰ～Ⅱ度粒細胞和血小板下降多見，分別為34.3%（11/32）和21.9%（7/32），而Ⅲ～Ⅳ度發(fā)生率分別為43.8%（14/32）和25.0%（8/32），骨髓抑制大多發(fā)生于化療后的7～14 d。8例發(fā)生感染（呼吸道感染5例，腸道感染2例，肛周組織感染1例），經(jīng)抗生素和對癥處理后均好轉(zhuǎn)。Ⅰ～Ⅱ度和Ⅲ～Ⅳ度惡心嘔吐發(fā)生率分別為53.1%（17/32）和6.3%（2/32）；Ⅰ～Ⅱ度肝毒性發(fā)生率為15.6%（5/32）；Ⅰ～Ⅱ度脫發(fā)發(fā)生率為56.3%（18/32）。未見Ⅲ～Ⅳ度出血性膀胱炎、心臟毒性及腎毒性的發(fā)生，亦無治療相關(guān)性死亡的發(fā)生。見表2。

3 討論

難治性NHL是指一線化療方案失敗，或緩解后1～3個月病情再次進展，或?qū)韧行У乃幬锊辉倜舾?，反復更換化療方案均未能獲得完全緩解的NHL；復發(fā)性NHL是指初次化療獲得CR后復發(fā)的NHL[6]。對于采用以CHOP或類CHOP方案作為一線化療方案治療無效的NHL患者，絕大部分是因疾病復發(fā)進展或原發(fā)耐藥而最終治療無效死亡[1，7]，目前尚缺乏標準的解救治療方案。雖然造血干細胞移植，G-CSF支持下的大劑量化療和放療以及靶向治療等方法可有效克服耐藥，提高療效，但由于經(jīng)濟、醫(yī)療條件、適應證等各方面的原因限制了其在臨床上的應用。

目前淋巴瘤臨床上常用的二線解救方案和藥物比較多，但解救治療應盡量選擇與一線方案CHOP無交叉耐藥的方案或藥物，且對NHL單一藥物有效者[8]，常用的方案有MINE、ICE、DHAP、DICE、EPOCH等，其有效率為60%～87%[9，10]。1995年，Rodriguez等[11]研究表明用MINE方案治療48例復發(fā)和耐藥的NHL患者，CR率21%，有效率48%。郝杰等[12]研究發(fā)現(xiàn)化療后MINE組KPS評分顯著高于ICE組，表明MINE方案可調(diào)節(jié)患者機體的免疫功能，減輕疼痛，提高生活質(zhì)量。Emmanouilides等[13]研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)MINE方案與利妥昔單抗聯(lián)合治療復發(fā)難治性淋巴瘤，具有純化干細胞的作用，可以提高干細胞移植的效果。

本研究納入32例復發(fā)或難治性中高危NHL患者給予MINE方案進行解救治療，RR為53.1%，CR為15.6%，與國內(nèi)一些學者的研究結(jié)果相似[8，10，14]；B細胞和T細胞來源NHL的RR分別為56.0%和42.9%，完全緩解率分別為20.0%和14.2%，提示無論B細胞來源還是T細胞來源治療效果大致相同；胡東霞等[15]研究表明IPI評分≥3分者解救治療效果較差，本研究顯示IPI 0～2分者與3～5分者的RR分別為54.5%（6/11）和47.6%（10/21），但差異無統(tǒng)計學意義；本研究常見的毒副反應主要是骨髓抑制，Ⅰ～Ⅱ度粒細胞減少和血小板下降是最為常見的，分別為21.9%和34.3%，而Ⅲ～Ⅳ度發(fā)生率分別為43.8%和25.0%，8例發(fā)生感染；其他常見毒副反應為消化道反應、肝功能損害、脫發(fā)等，發(fā)生率分別為53.1%、15.6%、56.3%。所有不良反應經(jīng)積極對癥治療后，癥狀均能夠相應的緩解或好轉(zhuǎn)，所有毒副反應經(jīng)相應處理后，均能逆轉(zhuǎn)或耐受，未有治療相關(guān)性死亡的發(fā)生。

本研究結(jié)果顯示，MINE方案是CHOP一線化療失敗復發(fā)或難治性NHL的有效解救方案，其不良反應能夠耐受，價格低廉，且操作簡便，符合中國基本國情，有利于在基層醫(yī)院推廣使用。如果能夠聯(lián)合靶向藥物或造血干細胞移植，患者的治療效果可能會更佳。

[參考文獻]

[1] Messori A，Vaiani M，Trippoli S，et al. Survival in patients with intermediate or high grade non-Hodgkin's lymphoma：Meta-analysis of randomized studies comparing third generation regimens with CHOP[J]. Br J Cancer，2001， 84（3）：303-307.

[2] Shah R，Jonnalagadda S. The GIST of a stromal tumor[J]. Gastroenterology，2005，128（7）：2170-2172.

[3] A predictive model for aggressive non-Hodgkin's lymphoma. The international non-Hodgkin's lyphoma prognostic factors project[J]. N Engl J Med，1993，329（14）：987-994.

[4] Shanbhogue AK，Karnad AB，Prasad SR. Tumor respones evaluation in oncology：Current update[J]. J Comput Assist Tomogr，2010，34（4）：479-484.

[5] 孫燕，石遠凱. 臨床腫瘤內(nèi)科手冊[M]. 第5版. 北京：人民衛(wèi)生出版社，2008：142-145.

[6] 張明智，臧衛(wèi)平，宋敏，等. DACE方案治療難治復發(fā)性非霍奇金淋巴瘤的臨床療效[J]. 癌癥，2008，279（4）：435-437.

[7] Multani P，White CA，Grillo-Lopez A. Non-Hodgkin's lymphoma：Review of conventional treatments[J]. Curr Pharm Biotechnol，2001，2（4）：279-291.

[8] 楊升，盧輝山，鄭知文，等. MINE方案治療難治性與復發(fā)性中、高度惡性非霍奇金淋巴瘤的臨床觀察[J]. 中國癌癥雜志，2009，19（8）：641.

[9] 石遠凱，孫燕. 臨床腫瘤內(nèi)科手冊[M]. 第6版. 北京：人民衛(wèi)生出版社，2015：289-301.

[10] 羅盛，陳怡，俞康，等. MINE方案治療難治性侵襲性非霍奇淋巴瘤的臨床研究[J]. 中國熱帶醫(yī)學，2007，7（3）：367.

[11] Rodriguez MA，Cabanillas FC，Hagemeister FB，et al. A phase Ⅱ trial of mesna/ifosfamide，mitoxantrone and etoposide for refractory lymphomas[J]. Ann Oncol，1995，6（6）：609-611.

[12] 郝杰，李雪蓮，李良群，等. MINE與ICE方案治療復發(fā)難治性淋巴瘤的療效比較[J]. 實用癌癥雜志，2012，27（1）：61-63.

[13] Emmanouilides C，Lill M，Telatar M，et al. Mitoxantrone/ifosfamide/etoposide salvage regimen with rituximab for in vivo purging in patients with relapsed lymphoma[J]. Clin Lymphoma，2002，3（2）：111-116.

[14] 范云，黃志煜，羅呂宏，等. MINE方案治療復發(fā)或耐藥的侵襲性淋巴瘤臨床觀察[J]. 癌癥，2005，24（12）：1503-1506.

[15] 胡東霞，霍丹，陳應利，等. MINE方案解救治療復發(fā)或難治性非霍奇金淋巴瘤近期療效觀察[J]. 山東醫(yī)藥，2008，48（45）：90-91.

（收稿日期：2015-12-31）