嚴燦　吳麗麗

510060　廣州中醫(yī)藥大學(xué)中醫(yī)基礎(chǔ)理論教研室

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·理論探討·

基于“腎藏精，在志應(yīng)恐”理論的創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙病機與防治研究思路探討

嚴燦吳麗麗

510060廣州中醫(yī)藥大學(xué)中醫(yī)基礎(chǔ)理論教研室

【摘要】運用中醫(yī)藥理論和治法方藥防治創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙(post-traumatic stress disorder，PTSD)的研究雖然剛剛起步，但已顯示出良好的應(yīng)用前景。本文立足于中醫(yī)“腎藏精，在志應(yīng)恐”的理論，剖析PTSD的中醫(yī)病因病機，認為“腎精不足，封藏失職，志氣衰敗”是PTSD中醫(yī)病機核心之所在。此外，本文對中醫(yī)補腎治法方藥防治PTSD的現(xiàn)狀與藥理學(xué)基礎(chǔ)進行了分析和探討；同時，從臨床研究、動物模型以及藥理學(xué)機制研究等方面提出了今后運用補腎治法方藥防治PTSD的研究思路。

【關(guān)鍵詞】腎藏精；在志應(yīng)恐；創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙

近些年來隨著“SARS”、汶川大地震、雅安大地震、海嘯、颶風、恐怖襲擊、地區(qū)戰(zhàn)爭、重大交通事故等突發(fā)性災(zāi)難事件的頻發(fā)，創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙(post-traumatic stress disorder，PTSD)的發(fā)病率居高不下。PTSD是指個體由于經(jīng)歷對生命具有威脅的事件或嚴重的創(chuàng)傷，導(dǎo)致系列精神癥狀長期持續(xù)的精神障礙。PTSD具有發(fā)病率高、病程長、難以治愈等特點，約1/3患者終生不愈，其自殺率是一般人群的6倍[1]，嚴重影響了人們的身心健康并給社會和患者家庭造成極大的負擔。運用中醫(yī)藥理論和治法方藥防治PTSD的研究雖然剛剛起步，但已顯示出良好的應(yīng)用前景。本文立足于“腎藏精，在志應(yīng)恐”的理論，剖析PTSD的中醫(yī)病因病機，并對今后運用補腎治法方藥防治PTSD的研究思路進行探討。

1PTSD發(fā)病機制研究概述

目前，關(guān)于PTSD準確的發(fā)病機制尚不完全清楚，研究主要涉及到下丘腦—垂體—腎上腺(hypothalamus-pituitary-adrenal，HPA)軸、神經(jīng)遞質(zhì)、神經(jīng)肽以及神經(jīng)營養(yǎng)因子等方面。

1.1PTSD與HPA軸

HPA軸是參與應(yīng)激反應(yīng)并對應(yīng)激進行有效調(diào)控的神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)，糖皮質(zhì)激素(glucocorticoid，GC)是HPA軸分泌的主要應(yīng)激激素。PTSD患者血中GC濃度低下，HPA軸調(diào)節(jié)紊亂；臨床試驗證實提高體內(nèi)GC的水平能夠抑制恐懼記憶的重現(xiàn)，從而減輕PTSD和恐懼癥患者的癥狀[2]。

GC主要與鹽皮質(zhì)激素受體(mineralcorticoid receptor，MR)和糖皮質(zhì)激素受體(glucocorticoid receptor，GR)結(jié)合，杏仁核是GC的靶點。PTSD大鼠杏仁中央核(central amygdaloid nucleus，CeA)MR、GR表達降低，MR/GR值升高，提示CeA MR、GR的表達變化以及MR/GR值失衡可能是引發(fā)PTSD癥狀和HPA軸功能紊亂的重要因素之一[3]。促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素(corticotrophin-releasing hormone，CRH)是HPA激活的關(guān)鍵環(huán)節(jié)，CRH和CRH-R1 mRNA水平在PTSD大鼠的海馬CA1和CA3區(qū)顯著增高，提示CRH系統(tǒng)失調(diào)可能導(dǎo)致各種涉及應(yīng)激的精神疾病如PTSD[4]。臨床檢測到PTSD患者腦脊液CRH濃度顯著且持續(xù)升高，CRH反應(yīng)超敏化，使得GC受體的敏感性增加進而導(dǎo)致GC對HPA軸的負反饋抑制增強，最終通過影響認知促進恐懼反應(yīng)的發(fā)展和形成[5]。

1.2PTSD與單胺類神經(jīng)遞質(zhì)

PTSD患者的特征性癥狀均表現(xiàn)為突出的高腎上腺素能癥狀，去甲腎上腺素(norepinephrine，NE)能/藍斑(locus coeruleus，LC)系統(tǒng)作為PTSD特殊癥狀群中的神經(jīng)生化病因?qū)W亦日益受到關(guān)注[6],PTSD模型大鼠LC中NE含量顯著升高[7]。急性應(yīng)激過程中，GC水平升高與NE能神經(jīng)激活同時發(fā)生，而這兩者水平的升高以及相互間的作用可以增強情感記憶的編碼[5]。

多巴胺(dopamine，DA)與條件性恐懼反應(yīng)密切相關(guān)，多巴胺D2受體水平降低主要與恐懼、回避相關(guān)[8]。DA能神經(jīng)元上有豐富的GR受體表達，GC和多巴胺D2受體之間在記憶提取上存在交互作用[9]。由于內(nèi)側(cè)前額葉皮質(zhì)(medial prefrontal cortex，mPFC)多巴胺系統(tǒng)在信息加工中具有重要作用，且mPFC具有高濃度的GR表達，因此，mPFC可能是DA與GC交互作用的重要腦區(qū)。

5-羥色胺(5-hydroxytryptamine，5-HT)可能通過5-羥色胺轉(zhuǎn)運體(5-hydroxytryptamine transporter，5-HTT)、5-HT受體(主要包括5-HT1A、5-HT1B、5-HT2A和5-HT2C受體)以及DA、NE等的相互作用參與PTSD的發(fā)生[10]。PTSD大鼠杏仁核內(nèi)5-HT相關(guān)基因出現(xiàn)過度表達，5-HT1A受體具有抗焦慮效應(yīng)，而5-HT2C受體則可產(chǎn)生焦慮[11]。

1.3PTSD與氨基酸類神經(jīng)遞質(zhì)

谷氨酸(glutamate，Glu)作為腦內(nèi)主要的興奮性神經(jīng)遞質(zhì)，其受體包括α-氨基羥甲基惡唑丙酸(α-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazole-propionic acid，AMPA)受體、N- 甲基-D-天門冬氨酸(N-methyl-D-aspartic acid，NMDA)受體和代謝型谷氨酸受體(mGluR)。應(yīng)激使海馬Glu超常釋放使突觸后膜上的NMDA受體增敏，最終形成病理性的突觸傳遞的長時程增強(long-term potentiation，LTP)，導(dǎo)致PTSD創(chuàng)傷性記憶的形成和鞏固。NMDA受體在恐懼記憶的獲得、再鞏固和消退過程中發(fā)揮重要作用[12]。NMDA受體亞型NR2A激活和相關(guān)的LTP可能涉及習(xí)得性恐懼反應(yīng)的初始形成和/或穩(wěn)定；而NR2B激活和相關(guān)LTP可能有利于在消退中抑制恐懼反應(yīng)[13]。有關(guān)mGluR亞型在恐懼消退中的作用研究發(fā)現(xiàn)，mGluR7激活可以減弱恐懼消退[14]；mGluR4對恐懼學(xué)習(xí)和記憶也具有調(diào)節(jié)作用[15]。

1.4其他一些機制

有研究表明，暴露在應(yīng)激條件下可導(dǎo)致大鼠海馬CA1區(qū)腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(brain-derived neurotrophic factor，BDNF)mRNA和蛋白水平顯著下調(diào)，大鼠同時出現(xiàn)焦慮樣行為和恐懼程度增加，說明PTSD與BDNF缺乏有關(guān)[16]。內(nèi)源性阿片類物質(zhì)主要包括內(nèi)啡肽、腦啡肽、強啡肽三大族，PTSD中內(nèi)源性阿片類物質(zhì)的改變被認為可能與PTSD的情感麻木、應(yīng)激所致痛覺缺失、情感分離等癥狀有關(guān)[17]。此外，一些研究表明，神經(jīng)肽Y(neuropeptide Y，NPY)作為一種內(nèi)源性的抗焦慮肽，在杏仁核通過NPY-Y1受體發(fā)揮效應(yīng)。NPY-Y1受體對恐懼記憶的獲得、鞏固以及消退都有重要的影響，可能是PTSD治療的靶點[18]。

盡管PTSD的發(fā)病機制較為復(fù)雜，目前仍處于不斷探索之中，但一些已經(jīng)相對較為明確的機制對探討PTSD的防治思路也有所啟示。

2立足于“腎藏精，在志應(yīng)恐”理論的PTSD中醫(yī)病機分析

腎對機體精神情志活動具有重要的調(diào)控作用，其一，“腦為元神之府”，情志活動產(chǎn)生的中樞部位在腦，而腎中精氣是腦的形成、發(fā)育和功能發(fā)揮以及維持整個人體精神活動與行為活動的物質(zhì)基礎(chǔ)，《素問·陰陽應(yīng)象大論》曰：“腎主骨生髓。”《靈樞·海論》曰：“腦為髓之海?！薄鹅`樞·經(jīng)脈》曰：“人始生，先成精，精成而腦髓生?！逼涠?，腎作為一身陰陽的根本，腎陰腎陽的平衡對維持機體正常的情志活動具有重要的意義，《素問·生氣通天論》曰：“陰平陽秘，精神乃治?！蹦I中陰陽根于腎中精氣，因此，腎是機體情志活動的儲備之臟，而腎中精氣則是情志活動的物質(zhì)基礎(chǔ)，腎中精氣充足與否是機體情志活動能否正常發(fā)揮的根本保證。這與其他臟腑對情志的調(diào)控(如心主血脈、脾主運化以及肝肺對氣機的調(diào)節(jié)等)是有所不同的。腎精及腎陰腎陽可通過調(diào)節(jié)五臟對五神、五志、七情等神志活動產(chǎn)生重要影響，腎精充沛，則臟腑功能正常，精神內(nèi)守，志和無恐；腎精不足，則精虧神少，志亂恐生。

《素問·陰陽應(yīng)象大論》提出“腎藏志應(yīng)恐”。“志”有狹義和廣義之分，廣義是泛指各種神志活動；狹義則主要是指記憶和意志。“腎藏志應(yīng)恐”理論的形成具有很強的臨床實踐性，主要包含兩方面的含義：一是腎虛者多見恐怯畏懼，如“腎，足少陰也……氣不足則善恐”(《靈樞·本神》)；二是“恐傷腎”。這是基于臨床對恐懼太過致病征象的觀察和病機演變的總結(jié)，如“恐則氣下”“恐懼不解則傷精，精傷則骨疫痿厥，精時自下”“恐則精卻”(《素問·舉痛論》)等。對于腎中精氣，《素問·生氣通天論》還有“陰者藏精而起亟也，陽者衛(wèi)外而為固也”的論述，有學(xué)者認為“起亟”的作用類似于現(xiàn)代醫(yī)學(xué)中的應(yīng)激反應(yīng)[19]，腎藏蓄調(diào)節(jié)一身之精，藏精治于里而主外，精盈神旺則能起亟應(yīng)變，應(yīng)付多變的內(nèi)外環(huán)境，保持內(nèi)外環(huán)境的協(xié)調(diào)統(tǒng)一，維持身心和諧的健康狀態(tài)。因此，“起亟”“志”“恐”都是腎藏精功能的體現(xiàn)，即《醫(yī)方集解》所云：“人之精神與志皆藏于腎，腎精不足則志氣衰……”

立足于“腎藏精，在志應(yīng)恐”理論，筆者認為，PTSD的發(fā)生是內(nèi)外因共同作用的結(jié)果，外因主要為來自外界的一些重大災(zāi)難性事件的強烈刺激，內(nèi)因則主要是由于腎精不足(先天稟賦不足或久病耗傷)，使機體應(yīng)對外界刺激的能力下降。腎精不足，則腦髓失養(yǎng)，可引發(fā)恐懼、絕望、焦慮、抑郁等情志活動的異常。腎藏志應(yīng)恐，驚恐首先傷腎，腎傷則精卻氣下，氣機逆亂，志意失藏，進而使五臟整體功能失調(diào)，表現(xiàn)出涉及心、肝、脾、肺、腎等多臟腑病變的復(fù)雜多樣的臨床癥狀。因此，“腎精不足，封藏失職，志氣衰敗”是PTSD中醫(yī)病機核心之所在。

3中醫(yī)補腎治法方藥防治PTSD藥理學(xué)研究回顧

結(jié)合PTSD的發(fā)病機制，運用補腎法防治PTSD具有較為明確的藥理學(xué)基礎(chǔ)?？傮w而言，補腎中藥(復(fù)方)通過調(diào)節(jié)神經(jīng)遞質(zhì)、神經(jīng)肽、激素、細胞因子等能明顯改善神經(jīng)內(nèi)分泌免疫網(wǎng)絡(luò)的紊亂[20]?！把a腎填精(髓)”的生物學(xué)基礎(chǔ)包括促進神經(jīng)元細胞能量代謝和利用，激活內(nèi)源性神經(jīng)營養(yǎng)因子和減少神經(jīng)元死亡[21]。

針對PTSD的研究結(jié)果顯示，補腎中藥(金匱腎氣丸)對孕期受恐母鼠及其子代的腎氣損傷有一定的康復(fù)作用[22-23]；金匱腎氣丸可以降低應(yīng)激條件下小鼠醛固酮水平，具有良好的抗心理應(yīng)激損傷作用[24]。馮曉芬等[25]應(yīng)用貓嚇鼠引起腎精不足的方法造模，結(jié)果顯示，滋補腎精方能改善母子兩代紅細胞免疫功能。在同樣的動物模型上，研究者還發(fā)現(xiàn)，滋補腎精方能提高“恐傷腎”雌性小鼠的雌二醇、促卵泡刺激素和黃體生成素水平以及體質(zhì)量、子宮卵巢指數(shù)、垂體指數(shù)，從而證實滋補腎精方具有預(yù)防“恐傷腎”應(yīng)激所致的神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)紊亂的作用[26]。袁世宏等[27]探討了金匱腎氣丸對“恐傷腎”大鼠丘腦、海馬部位c-fos基因表達的影響，發(fā)現(xiàn)驚恐刺激可引起大鼠丘腦、海馬c-fos基因表達增高，而金匱腎氣丸對這種高表達有控制或降低的作用趨勢。金匱腎氣丸可糾正地震恐懼導(dǎo)致的子鼠神經(jīng)發(fā)育遲緩等，對恐懼大鼠血清皮質(zhì)酮、神經(jīng)遞質(zhì)(5-HT、DA)代謝紊亂具有調(diào)節(jié)作用[28]；此外，有研究發(fā)現(xiàn)，補腎中藥能明顯改善去卵巢大鼠的驚恐反應(yīng)，增加海馬雌激素受體β表達進而增強海馬調(diào)節(jié)情感功能可能是其發(fā)揮作用的機制之一[29]；溫補腎陽方能明顯改善PTSD大鼠曠場實驗評分、糖水攝取量、血漿17-羥皮質(zhì)類固醇及環(huán)磷酸腺苷[30]；本課題組采用淫羊藿總黃酮和龜鹿二仙膏補腎藥干預(yù)恐懼動物模型，結(jié)果發(fā)現(xiàn)腎虛能夠增強條件性恐懼記憶的形成，而補腎方藥能夠減輕腎虛大鼠的恐懼記憶[31]。

雖有報道選用地黃飲子加減治療地震后應(yīng)激反應(yīng)及應(yīng)激障礙均收到滿意療效[32]，但總體而言，臨床上根據(jù)中醫(yī)“腎藏精”“腎在志為恐”理論論治PTSD的實踐不多；而基礎(chǔ)研究方面，雖有越來越多的報道，但整體研究工作也只是剛起步?；凇澳I精不足，封藏失職，志氣衰敗”這一PTSD的中醫(yī)核心病機，應(yīng)對今后開展的臨床和基礎(chǔ)研究進行思路方面的深入探討。

4研究思路探討

PTSD患者恐懼記憶難以消退是治療中的關(guān)鍵問題，在對PTSD患者進行心理治療的同時，完全有必要進行藥物治療以緩解患者生理、心理上的癥狀，但目前還缺乏針對PTSD治療的特異性藥物。一般情況下，抗抑郁藥5-羥色胺重攝取抑制劑是治療PTSD的首選，但其臨床應(yīng)用價值還沒有被完全肯定[33]。中藥復(fù)方具有相對安全、不良反應(yīng)少、多靶點作用方式等特點，因而顯示出良好的應(yīng)用前景。

4.1臨床研究方面

目前PTSD的發(fā)病機制尚未完全清楚，有關(guān)PTSD有效、安全、持久的臨床治療模式目前仍在探索之中。PTSD屬于中醫(yī)神志病的范疇，“腎精不足，封藏失職，志氣衰敗”是PTSD中醫(yī)病機的核心之所在。因此，以中醫(yī)治病求本的治療學(xué)思想為指導(dǎo)，在今后的臨床實踐中應(yīng)將補腎填精作為防治PTSD的基本治法進行客觀規(guī)范的多中心、大樣本的隨機對照試驗研究，既要重視對補腎填精治法臨床近期療效的系統(tǒng)觀察，又要客觀準確地評估其遠期臨床療效。

4.2動物模型的選擇

目前開展中醫(yī)藥防治PTSD的基礎(chǔ)研究所采用的動物模型主要有以下幾種：(1)單一延長應(yīng)激(single- prolonged stress，SPS)模型，SPS模型是目前國際通用、認可的PTSD模型。(2)“恐傷腎”模型，具體造模方法包括人工模擬地震的生物學(xué)實驗[34]、小站臺水環(huán)境實驗[24]、貓嚇鼠[35]等。但依據(jù)中醫(yī)“恐傷腎”的病機理論，現(xiàn)有的“恐傷腎”模型在相似性、重復(fù)性、可靠性以及可控性等方面都還有待進一步驗證和評估。就開展補腎填精治法方藥防治PTSD而言，筆者認為應(yīng)采用多種動物模型聯(lián)用的方法，既要采用國際通用的SPS模型和“恐傷腎”模型，又要結(jié)合中醫(yī)“腎虛”動物模型進行研究。多種動物模型聯(lián)合應(yīng)用于藥效藥理學(xué)實驗，不僅體現(xiàn)了立足于中醫(yī)理論，能充分反映中醫(yī)藥特色，而且可以系統(tǒng)客觀評價補腎填精治法方藥的療效，以及全面深入地揭示其作用機理?；凇澳I藏精，在志應(yīng)恐”理論，筆者認為以下兩種“腎虛”模型值得借鑒，一是自然衰老24月齡大鼠腎虛模型[36]；二是“房室不節(jié)”所致大鼠腎虛模型[31]。

4.3藥理學(xué)機制探索

中藥復(fù)方的整體治療作用及其多組分、多靶點(包括靶過程)協(xié)同作用的特點，既具有中醫(yī)藥特色，而且在治療藥物研發(fā)中越來越被形成共識。對于中藥復(fù)方而言，首先必須闡釋清楚復(fù)方究竟作用于哪些靶點、環(huán)節(jié)或通路，這些靶點、環(huán)節(jié)和通路之間的關(guān)系以及對它們的作用關(guān)系，這也是復(fù)方體現(xiàn)治療優(yōu)勢并作為新藥開發(fā)的藥理學(xué)基礎(chǔ)。

PTSD的發(fā)病呈現(xiàn)出多種機制，結(jié)合目前的有關(guān)研究進展，筆者認為今后應(yīng)著重在以下幾方面進行深入研究，從而為今后有關(guān)補腎填精方藥治療PTSD的轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究奠定基礎(chǔ)：(1)對PTSD神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)紊亂的調(diào)節(jié)。具體靶點或靶過程涉及HPA軸、兒茶酚胺系統(tǒng)、5-HT系統(tǒng)、谷氨酸通路、神經(jīng)肽、內(nèi)啡肽等。(2)對PTSD的杏仁核-海馬-mPFC神經(jīng)環(huán)路可塑性的調(diào)節(jié)。(3)對PTSD的“腦記憶痕跡”-海馬與杏仁核間神經(jīng)聯(lián)系突觸效能的LTP的調(diào)節(jié)作用。(4)對一些潛在的具有治療前景的靶點的作用，如神經(jīng)營養(yǎng)因子、P11蛋白、一氧化氮合成酶、細胞因子、Ca2+等。(5)對骨髓基質(zhì)干細胞向神經(jīng)元樣細胞分化的促進作用，增加新生神經(jīng)細胞的數(shù)量抗應(yīng)激損傷。(6)立足于中醫(yī)“腎為先天之本”理論，結(jié)合表觀遺傳學(xué)與傳統(tǒng)遺傳學(xué)兩種研究方法，從PTSD的遺傳易感性與環(huán)境的相互作用方面探討補腎填精治法方藥的效應(yīng)與機理。

近年來，隨著世界范圍內(nèi)災(zāi)難性事件的頻發(fā)，PTSD日益受到醫(yī)學(xué)研究的高度關(guān)注。開展中醫(yī)藥防治PTSD的研究，不僅是對現(xiàn)代醫(yī)學(xué)防治PTSD的有益補充和促進，而且對今后建立起新的安全有效的PTSD治療模式和方法具有重要的意義。

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(本文編輯： 董歷華)

Discussion on pathology and treatment of post-traumatic stress disorder base on the theory of “kidney stores essence and responses to fear” in traditional Chinese medicine

YANCan，WULi-li.

DepartmentofBasicTheoryofTraditionalChineseMedicine,GuangzhouUniversityofChineseMedicine,Guangzhou510060,China

【Abstract】Although researches on using traditional Chinese medicine theory and formulae in treating and preventing post-traumatic stress disorder (PTSD) has just started, but it has shown a good application prospect. Based on the theory of “kidney stores essence and responses to fear” in traditional Chinese medicine, in this paper, the pathology of post-traumatic stress disorder (PTSD) was analyzed, and showed that the core pathology was “the deficiency of kidney essence, dysfunction in essence storage, which leads to the decline of will”. In addition, the current situation and pharmacological mechanism of “invigorating the kidney” treatment for PTSD were discussed and analyzed, meanwhile, research ideas were proposed from the aspects of clinical research, animal models and pharmacological mechanism and so on.

【Key words】Kidney storing essence；Kidney’s response to fear；Post-traumatic stress disorder

(收稿日期：2015-11-20)

Corresponding author：YAN Can， E-mail： yancan999@sina.com

【中圖分類號】R277.7

【文獻標識碼】A

doi：10.3969/j.issn.1674-1749.2016.05.014

作者簡介：嚴燦(1970- )，博士，教授，博士生導(dǎo)師。研究方向：情志致病機理與防治。E-mail：yancan999@sina.com

基金項目：國家自然科學(xué)基金(30873207)