安 玉 綜述 劉志紅 審校

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痛風(fēng)診斷標(biāo)準(zhǔn)的演變及新標(biāo)準(zhǔn)解讀

安 玉 綜述 劉志紅 審校

痛風(fēng)是一種常見的代謝性疾病，臨床可表現(xiàn)高尿酸血癥、急性關(guān)節(jié)炎、反復(fù)痛風(fēng)石沉積和慢性關(guān)節(jié)炎，并可導(dǎo)致腎臟損害。目前已有多種痛風(fēng)診斷標(biāo)準(zhǔn)，其中最常用的是1977年美國風(fēng)濕病學(xué)會制定的急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎分類標(biāo)準(zhǔn)，但該標(biāo)準(zhǔn)已不能滿足目前臨床和研究的需求。最近美國風(fēng)濕病學(xué)會和歐洲抗風(fēng)濕聯(lián)盟協(xié)作推出痛風(fēng)診斷的新標(biāo)準(zhǔn)。本文就痛風(fēng)診斷標(biāo)準(zhǔn)的演變和新標(biāo)準(zhǔn)的制訂作一綜述。

痛風(fēng) 診斷標(biāo)準(zhǔn) 美國風(fēng)濕病學(xué)會/歐洲抗風(fēng)濕聯(lián)盟

痛風(fēng)是一組由嘌呤代謝紊亂引起血尿酸水平升高，單鈉尿酸鹽(MSU)晶體沉積，從而引起組織損傷的臨床綜合征。臨床可表現(xiàn)高尿酸血癥、急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎、反復(fù)痛風(fēng)石沉積、慢性關(guān)節(jié)炎和關(guān)節(jié)功能障礙，并可導(dǎo)致痛風(fēng)性腎病、尿酸性腎結(jié)石和急性腎損傷[1]。目前有多種痛風(fēng)診斷的指南和推薦意見，其中以1977年美國風(fēng)濕病學(xué)會(American Rheumatism Association，ARA，1988年后改稱American College of Rheumatology，ACR)制定的急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎分類標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)用最為廣泛[2]。隨著現(xiàn)代影像學(xué)技術(shù)的快速發(fā)展和臨床試驗的廣泛開展，該標(biāo)準(zhǔn)已不能滿足臨床和研究的需求。最近ACR和歐洲抗風(fēng)濕聯(lián)盟(European League Against Rheumatism，EULAR)協(xié)作推出了痛風(fēng)診斷的新標(biāo)準(zhǔn)。本文就痛風(fēng)診斷標(biāo)準(zhǔn)的演變和新標(biāo)準(zhǔn)的制訂作一綜述。

痛風(fēng)診斷標(biāo)準(zhǔn)回顧

1961年，Mccarty等[3]在偏振光顯微鏡下觀察到痛風(fēng)患者關(guān)節(jié)滑液中的MSU結(jié)晶。此后，在關(guān)節(jié)滑液或痛風(fēng)石中檢出MSU結(jié)晶成為痛風(fēng)診斷的“金標(biāo)準(zhǔn)”。然而，由于痛風(fēng)患者大部分就診于基層醫(yī)療機(jī)構(gòu)，而該項檢查需依賴關(guān)節(jié)腔穿刺術(shù)及專業(yè)人員觀察，其臨床可行性受到很大限制。因此，制訂痛風(fēng)的臨床分類標(biāo)準(zhǔn)仍有必要。

1963年公布的羅馬標(biāo)準(zhǔn)包括以下四條：(1)血尿酸水平男性>7 mg/dl，女性>6 mg/dl；(2)出現(xiàn)痛風(fēng)石；(3)滑液或組織中找到MSU結(jié)晶；(4)突發(fā)的關(guān)節(jié)疼痛、腫脹，2周內(nèi)緩解。其中符合2條即可診斷痛風(fēng)。1966年的紐約標(biāo)準(zhǔn)對羅馬標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行修訂，將MSU結(jié)晶單獨列出作為診斷痛風(fēng)的充分標(biāo)準(zhǔn)，在臨床標(biāo)準(zhǔn)中去掉血尿酸水平，增加了痛風(fēng)發(fā)作的部位(足痛風(fēng))及對秋水仙堿的治療反應(yīng)[2]。

1977年，ARA組織38位來自美國的風(fēng)濕病專家對706例患者的數(shù)據(jù)進(jìn)行分析(包括178例原發(fā)性痛風(fēng)，299例類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，110例假性痛風(fēng)，119例急性化膿性關(guān)節(jié)炎)，制定了急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎診斷的分類標(biāo)準(zhǔn)(表1)[4]。該標(biāo)準(zhǔn)除仍將MSU結(jié)晶列為痛風(fēng)診斷的充分標(biāo)準(zhǔn)外，進(jìn)一步將臨床分類細(xì)化為12條標(biāo)準(zhǔn)，并增加了痛風(fēng)導(dǎo)致關(guān)節(jié)損傷的X線影像學(xué)改變。2010年P(guān)elez-Ballestas等[5]通過對549例痛風(fēng)患者的橫斷面分析，根據(jù)本國痛風(fēng)患者的癥狀特點提出墨西哥標(biāo)準(zhǔn)，此標(biāo)準(zhǔn)可視為ARA標(biāo)準(zhǔn)的簡化。

表1 1977年美國風(fēng)濕病學(xué)會急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎分類標(biāo)準(zhǔn)[4]

需要指出的是，上述四項診斷標(biāo)準(zhǔn)在制定過程中，均從僅有臨床診斷而缺乏MSU結(jié)晶證實的痛風(fēng)患者中分析總結(jié)得出。2010年，Janssens等[6]對328例由家庭醫(yī)師診斷為痛風(fēng)的單關(guān)節(jié)炎患者進(jìn)行關(guān)節(jié)滑液分析檢查(其中209例患者證實有MSU結(jié)晶)，通過多因素Logistic回歸分析對不同的臨床表現(xiàn)與MSU結(jié)晶之間的相關(guān)性進(jìn)行評分，提出了痛風(fēng)診斷的荷蘭標(biāo)準(zhǔn)(表2)。該標(biāo)準(zhǔn)旨在針對就診于基層醫(yī)療診所、無條件進(jìn)行關(guān)節(jié)滑液分析的急性單關(guān)節(jié)炎患者，評分≥8分考慮痛風(fēng)，評分<8且>4分提示需進(jìn)一步行關(guān)節(jié)滑液分析確診，診斷的ROC曲線下面積為0.85。

2006年，EULAR在臨床研究工作組(ESCISIT)的指導(dǎo)下，由來自13個國家的19位風(fēng)濕病專家組成的專家組對痛風(fēng)的診斷和治療提出相應(yīng)的建議，推出痛風(fēng)和高尿酸血癥的診治指南，并于2011年進(jìn)行修訂[7-8]。然而，盡管對痛風(fēng)的認(rèn)識不斷深入，ARA標(biāo)準(zhǔn)至今仍是臨床應(yīng)用最為廣泛的痛風(fēng)診斷標(biāo)準(zhǔn)，2011年中華醫(yī)學(xué)會風(fēng)濕病學(xué)分會公布的“原發(fā)性痛風(fēng)診斷和治療指南”仍沿用該標(biāo)準(zhǔn)對急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎的進(jìn)行診斷[9]。

表2 2010年荷蘭標(biāo)準(zhǔn)[6]

≤4分可排除痛風(fēng)，≥8分考慮痛風(fēng)，<8且>4分提示 需行關(guān)節(jié)液分析

現(xiàn)有診斷標(biāo)準(zhǔn)的局限性

既往研究表明，盡管目前已有多種痛風(fēng)診斷標(biāo)準(zhǔn)，但并無一項標(biāo)準(zhǔn)能兼顧較高的敏感性與特異性。將MSU結(jié)晶這一金標(biāo)準(zhǔn)納入診斷標(biāo)準(zhǔn)提高了診斷的特異性，但其敏感性有限，且部分無癥狀的高尿酸血癥患者也可出現(xiàn)關(guān)節(jié)滑液MSU結(jié)晶[2]。研究表明，羅馬標(biāo)準(zhǔn)和紐約標(biāo)準(zhǔn)的敏感性分別為64%～82%和64%～80%，ARA標(biāo)準(zhǔn)的敏感性為70%～85%，特異性為64%～97%[10-12]。另一項納入167例患者(其中MSU結(jié)晶證實的痛風(fēng)75例)的驗證研究顯示，墨西哥標(biāo)準(zhǔn)的敏感性與特異性分別為97.3%和95.6%，但該研究中對照樣本并未行關(guān)節(jié)液檢查，且痛風(fēng)患者中痛風(fēng)石的發(fā)生率高達(dá)81%，降低了研究結(jié)果的普適性[13]。

隨著現(xiàn)代影像技術(shù)的發(fā)展，新的影像學(xué)手段在顯示尿酸鹽沉積中展現(xiàn)了獨特的優(yōu)勢(圖1)。超聲在尿酸鹽沉積的部位可發(fā)現(xiàn)特征性的“雙邊征”，表現(xiàn)為關(guān)節(jié)透明軟骨表面不規(guī)則的高回聲帶，且不隨聲波的探測角度改變[14]。不同研究顯示這種“雙邊征”對診斷痛風(fēng)的特異性高達(dá)95%～100%，敏感性也可達(dá)21%～92%[15-17]。雙源CT(dual energy computed tomography，DECT)帶有2套球管(管電壓分別80 kV和140 kV)，可無創(chuàng)、快速掃描檢測區(qū)域，并自帶特異性分析軟件，能更準(zhǔn)確地識別并分離尿酸鹽(綠色偽彩)和鈣鹽(紅色偽彩)[18-19]。而現(xiàn)有的診斷標(biāo)準(zhǔn)并未納入這些新的影像學(xué)技術(shù)。

圖1 痛風(fēng)的典型影像學(xué)改變 A：股骨關(guān)節(jié)軟骨表面超聲“雙邊征”，左圖為縱切面，右圖為橫切面；B：DECT顯示尿酸鹽沉積征象，左圖為第一及第五跖趾關(guān)節(jié)周圍尿酸鹽沉積，右圖顯示跟腱尿酸鹽沉積；C：X線顯示第一跖趾關(guān)節(jié)侵蝕證據(jù)，表現(xiàn)為骨皮質(zhì)破壞，可見硬化帶、邊緣突出

此外，近年來痛風(fēng)的治療也取得不少進(jìn)展，新型藥物的臨床試驗及痛風(fēng)相關(guān)危險因素、基因組學(xué)、流行病學(xué)等研究均有賴于準(zhǔn)確的病例入組。如前所述，痛風(fēng)患者多就診于基層醫(yī)療機(jī)構(gòu)或急診，無法進(jìn)行關(guān)節(jié)腔穿刺和偏振光顯微鏡檢查。且現(xiàn)有的診斷標(biāo)準(zhǔn)多針對急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎，對廣大處于痛風(fēng)發(fā)作間歇期和慢性關(guān)節(jié)炎期的患者并不適用。如何在臨床研究中納入相對均質(zhì)且缺乏MSU結(jié)晶證實的痛風(fēng)患者，是目前痛風(fēng)研究的一個難題。

ACR/EULAR痛風(fēng)分類標(biāo)準(zhǔn)簡介

為了解決上述標(biāo)準(zhǔn)的局限性，使痛風(fēng)診斷標(biāo)準(zhǔn)更好地為臨床科研工作服務(wù)，2015年ACR和EULAR共同提出了新的痛風(fēng)分類標(biāo)準(zhǔn)(表3)[20]。該標(biāo)準(zhǔn)的制訂分為以下三個步驟：

(1)擬定診斷條款。首先通過Delphi法采集痛風(fēng)的臨床特點，由來自不同國家的44位臨床醫(yī)師與9例痛風(fēng)患者分別描述其認(rèn)為與痛風(fēng)相關(guān)的表現(xiàn)，通過專家調(diào)查法得出一組診斷條款[21]。其次對收集到的條款進(jìn)行驗證(SUGAR研究)[22]，從16個不同的國家募集983例痛風(fēng)患者，所有患者均對有癥狀的關(guān)節(jié)或皮下結(jié)節(jié)進(jìn)行了穿刺檢查，并完善了影像學(xué)檢查，其中653例患者對上述條款進(jìn)行了測定，余下330例患者進(jìn)行了后續(xù)的驗證研究。最后還對有關(guān)痛風(fēng)新的影像學(xué)技術(shù)進(jìn)行了系統(tǒng)的文獻(xiàn)復(fù)習(xí)[23]。

表3 2015年美國風(fēng)濕病學(xué)會/歐洲抗風(fēng)濕聯(lián)盟痛風(fēng)分類標(biāo)準(zhǔn)[20]

MSU：單鈉尿酸鹽；DECT：雙源CT；*：無相關(guān)檢查結(jié)果或尿酸水平在≥4且<6 mg/dl(≥0.24且<0.36 mmol/L)均記為0分，總分≥8分即可診斷痛風(fēng)

(2)由17位風(fēng)濕病專家、2位保健醫(yī)生和1位流行病學(xué)家組成的專家座談小組通過等級法對30例擬診為痛風(fēng)的患者資料進(jìn)行排序，采用決策分析法得出初步診斷標(biāo)準(zhǔn)，包括入排標(biāo)準(zhǔn)、充分標(biāo)準(zhǔn)和具體分類，然后通過離散選擇模型和決策分析達(dá)成共識，確定每項分類的相對權(quán)重。

(3)對SUGAR研究中的數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，選取敏感性和特異性之和最高的得分點作為診斷的截點，其假陰性率和假陽性率分別為13.9%和10.5%。然后用SUGAR研究中余下的330例患者資料對新標(biāo)準(zhǔn)的效能進(jìn)行驗證，并與現(xiàn)有的診斷標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行比較。

驗證研究結(jié)果顯示，新標(biāo)準(zhǔn)的敏感性和特異性分別為0.92和0.89，ROC曲線下面積為0.95。當(dāng)剔除關(guān)節(jié)滑液分析和影像學(xué)檢查結(jié)果(記為0分)時，該標(biāo)準(zhǔn)的敏感性和特異性分表為0.85和0.78，ROC曲線下面積仍有0.89。對比1977年ARA標(biāo)準(zhǔn)的敏感性和特異性分表為1.0和0.51，ROC曲線下面積為0.83，荷蘭標(biāo)準(zhǔn)的敏感性和特異性分別為0.95和0.59，ROC曲線下面積為0.87，其余各標(biāo)準(zhǔn)的特異性均不超過0.78，顯示了新標(biāo)準(zhǔn)的優(yōu)越性[20]。

ACR/EULAR痛風(fēng)分類標(biāo)準(zhǔn)的解讀

ACR/EULAR痛風(fēng)分類標(biāo)準(zhǔn)包含了痛風(fēng)的臨床表現(xiàn)(受累關(guān)節(jié)類型、癥狀發(fā)作特點、時間進(jìn)程及痛風(fēng)石)、實驗室檢查(血尿酸水平、關(guān)節(jié)滑液分析)及影像學(xué)特點(X線、超聲或DECT)，總分為23分，≥8分即可診斷痛風(fēng)。既保留的傳統(tǒng)觀念上的痛風(fēng)特點，又加入了新的影像學(xué)技術(shù)。研究結(jié)果來自較大的國際化的樣本庫，說明其應(yīng)用于臨床具有較高的普適性。且該標(biāo)準(zhǔn)首次在分類中引入了負(fù)分的機(jī)制，即當(dāng)血尿酸水平<4 mg/dl或關(guān)節(jié)液分析MSU陰性時，認(rèn)為此種情況不支持痛風(fēng)的診斷，分別減去4分和2分。驗證研究結(jié)果表明該標(biāo)準(zhǔn)兼顧了較高的敏感性與特異性，其診斷效能高于目前已有的診斷標(biāo)準(zhǔn)，尤其是缺乏關(guān)節(jié)滑液分析和影像學(xué)檢查結(jié)果時，該標(biāo)準(zhǔn)仍具備較高的敏感性與特異性，顯示了良好的可操作性。

值得一提的是，由于該標(biāo)準(zhǔn)制定的初衷在于為觀察性研究和臨床試驗納入相對均質(zhì)的痛風(fēng)患者，考慮到一些與痛風(fēng)相關(guān)的特征如患者對藥物治療的反應(yīng)、家族史、痛風(fēng)相關(guān)的危險因素和合并癥等，有可能會對未來探討這些因素的研究造成干擾，因而并未將其納入診斷標(biāo)準(zhǔn)中。

另外，該標(biāo)準(zhǔn)的不足之處在于診斷標(biāo)準(zhǔn)中新的影像學(xué)技術(shù)特征來自于文獻(xiàn)復(fù)習(xí)，相關(guān)數(shù)據(jù)較少，且多為經(jīng)驗性研究。未來隨著影像學(xué)技術(shù)的進(jìn)一步發(fā)展，更多特征性的痛風(fēng)影像學(xué)改變可能會被納入新的診斷標(biāo)準(zhǔn)中。

小結(jié):經(jīng)過數(shù)十年的發(fā)展，痛風(fēng)的診斷標(biāo)準(zhǔn)逐漸趨于完善。2015年ACR/EULAR痛風(fēng)分類標(biāo)準(zhǔn)較全面的囊括了痛風(fēng)的臨床表現(xiàn)、實驗室檢查和影像學(xué)表現(xiàn)，操作簡便，驗證研究顯示其具有較高的敏感性和特異性，診斷效能優(yōu)于目前已有的診斷標(biāo)準(zhǔn)，為痛風(fēng)的臨床診治和科研工作提供了一個新工具。

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(本文編輯 莫 非 凡 心)

A new classification criteria for gout and its development

ANYu,LIUZhihong

NationalClinicalResearchCenterofKidneyDiseases,JinglingHospital,NanjingUniversitySchoolofMedicine,Nanjing210016,China

Gout is a common metabolic disorder characterized by hyperuricemia, acute gouty arthritis, recurrent tophi deposition and chronic arthritis, and usually resulting in kidney damage. There are several existing classification criteria for gout. The most widely used one is the 1977 American Rheumatology preliminary criteria for the classification of the acute arthritis of primary gout, in spite of obvious limitations. Recently a new classification criteria was developed by the American College of Rheumatology and the European League Against Rheumatism. This review is to introduce the development of classification criteria for gout and the formulation of the new classification.

gout classification criteria American College of Rheumatology/European League Against Rheumatism

10.3969/cndt.j.issn.1006-298X.2016.02.014

南京軍區(qū)南京總醫(yī)院腎臟科 國家腎臟疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心 全軍腎臟病研究所(南京，210016)

2015-12-18