周 巖 綜述 程 震 審校

·腎臟病臨床·

甲狀腺功能紊亂與慢性腎臟病

周 巖 綜述 程 震 審校

甲狀腺激素可影響腎臟生長(zhǎng)發(fā)育及改變腎功能。甲狀腺功能紊亂可導(dǎo)致腎臟血流動(dòng)力學(xué)的改變。甲狀腺功能減低可降低腎小球?yàn)V過(guò)率(GFR)導(dǎo)致血清肌酐升高，而甲狀腺功能亢進(jìn)則可增加GFR。慢性腎臟病(CKD)患者常合并原發(fā)和亞臨床甲狀腺功能減低及低T3綜合癥。甲狀腺激素降低能預(yù)測(cè)終末期腎病患者心血管和全因死亡率。本文重點(diǎn)就甲狀腺病理生理學(xué)變化、對(duì)CKD患者腎功能的影響及CKD患者甲狀腺功能紊亂作一綜述。

甲狀腺疾病 慢性腎臟病 甲狀腺

甲狀腺是人體內(nèi)調(diào)節(jié)機(jī)體生理功能的最重要的腺體之一。甲狀腺激素(TH)由甲狀腺分泌，受垂體前葉的促甲狀腺激素(TSH)的調(diào)節(jié)，TSH又受下丘腦促甲狀腺激素釋放激素(TRH)的調(diào)控[1]。甲狀腺分泌三碘甲狀腺原氨酸(T3)、甲狀腺素(T4)，影響機(jī)體的代謝、發(fā)育、蛋白質(zhì)合成及其他重要激素的調(diào)節(jié)，T4轉(zhuǎn)化為生物活性形式的T3。甲狀腺功能異?？捎绊慣3、T4的產(chǎn)生，與機(jī)體許多病理狀態(tài)有關(guān)，可引起甲狀腺功能亢進(jìn)(甲亢)、甲狀腺功能減低(甲減)及一些亞臨床狀態(tài)包括亞臨床甲減。慢性腎臟疾病(CKD)患者同時(shí)存在TH水平異常[2]。目前關(guān)于CKD患者TH水平及如何影響CKD進(jìn)展的研究較少。本文就甲狀腺功能與CKD的關(guān)系進(jìn)行綜述，以利臨床醫(yī)師更好地處理甲狀腺疾病與CKD的關(guān)系。

甲狀腺功能紊亂與CKD的流行病學(xué)

美國(guó)的甲狀腺疾病發(fā)病率高(約7.35%)；基于最大的健康與營(yíng)養(yǎng)調(diào)查Ⅲ(NHANES Ⅲ)人群調(diào)查，4.6%的美國(guó)人患有甲減，1.3%患甲亢[3]。2010年中華醫(yī)學(xué)會(huì)內(nèi)分泌分會(huì)在全國(guó)10大城市的流行病學(xué)調(diào)查顯示中國(guó)甲亢發(fā)病率3.7%，甲減6.5%。CKD是全球范圍內(nèi)繼心腦血管疾病、腫瘤、糖尿病后嚴(yán)重危害人類(lèi)健康的一大公共健康問(wèn)題。據(jù)統(tǒng)計(jì)中國(guó)CKD的患病率為10.8%，2020年我國(guó)透析人數(shù)預(yù)計(jì)達(dá)207人/百萬(wàn)人口[4]。CKD是持續(xù)進(jìn)展的、不可逆的疾病，CKD相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)因素包括糖尿病、高血壓、高脂血癥和甲狀腺功能紊亂等。

甲狀腺激素對(duì)腎臟的生長(zhǎng)發(fā)育影響

TH通過(guò)影響全身或局部血流動(dòng)力學(xué)直接影響腎功能，導(dǎo)致腎小管功能、腎小球?yàn)V過(guò)率(GFR)異常和引起蛋白尿[5]。先天性甲減的患兒腎功能不全的發(fā)生率增加[6]，表明TH在胚胎發(fā)育過(guò)程中對(duì)腎臟的演變起著重要作用。動(dòng)物研究亦是如此。新生甲亢大鼠增加蛋白質(zhì)更新導(dǎo)致腎內(nèi)腎素-血管緊張素系統(tǒng)(RAS)激活繼而引起腎臟肥大，而甲減則相反[7]。TH參與腎小管許多共同轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)的發(fā)展，包括Na+共運(yùn)輸磷酸鹽，皮質(zhì)的Na+/H+交換(NHE)和Na+-K+腺苷三磷酸酶。圍產(chǎn)期大鼠的TH可調(diào)節(jié)近曲小管的多種酶能量代謝，如3-酮酸-輔酶A轉(zhuǎn)移酶、檸檬酸合成酶。新生大鼠TH的減少可延緩腎臟α、β-腎上腺素能受體的發(fā)育。

甲狀腺激素對(duì)GFR的影響

各種甲狀腺疾病由于TH對(duì)GFR的影響而導(dǎo)致血清肌酐(SCr)、血胱抑素C(Cys C)水平的變化(表1)。甲減GFR下降而引起SCr升高的原因。甲減導(dǎo)致GFR降低的原因包括：(1)甲減可引起血流動(dòng)力學(xué)和血管的變化，從而降低腎血流量(RBF)[8]；(2)引起心輸出量(CO)和循環(huán)量降低；(3)RAS活性降低、心鈉素水平下降，導(dǎo)致腎灌注減少[5]。甲減大鼠由于生長(zhǎng)遲緩腎小球面積減少，及通過(guò)干擾氯通道ClC-2活性引起遠(yuǎn)端腎小管的氯負(fù)荷，激活管球反饋導(dǎo)致GFR下降[5]。甲減可導(dǎo)致多種腎小球血管擴(kuò)張劑包括胰島素樣生長(zhǎng)因子1及血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子的表達(dá)減少而降低GFR[9]。原發(fā)性和亞臨床甲減可導(dǎo)致成人和兒童的SCr的增加和GFR降低[10]。TH水平的恢復(fù)可增加GFR，因此不明原因的SCr增加的患者需完善甲狀腺檢查排除甲減。相反，甲亢則增加RBF和GFR而降低SCr。同樣，甲亢經(jīng)過(guò)治療后隨著甲狀腺功能恢復(fù)正常腎功能亦恢復(fù)正常[11]，主要由于其正性變時(shí)和變力的心臟作用而增加CO；另外RAS的激活導(dǎo)致血容量增加從而增加RBF。過(guò)量的TH引起腎小球入球小動(dòng)脈收縮，導(dǎo)致腎小球靜水壓和GFR增加。CIC活動(dòng)增強(qiáng)可增加近端小管和髓袢氯的重吸收，導(dǎo)致氯負(fù)荷減少與隨后的球管反饋激活而增加GFR。

表1 甲狀腺功能紊亂時(shí)血流動(dòng)力學(xué)、腎小球、腎小管的改變

RAS:腎素-血管緊張素系統(tǒng)

甲狀腺激素對(duì)腎小管功能影響

甲狀腺疾病影響腎小管大部分的離子轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白。甲減導(dǎo)致離子轉(zhuǎn)運(yùn)功能下降，甲亢則相反。研究發(fā)現(xiàn)甲減大鼠的腎臟與身體比例減少和蛋白質(zhì)/DNA比值代償性增加而腎細(xì)胞DNA成分未發(fā)生改變[5]。甲減對(duì)腎小管功能的影響大小取決于甲減持續(xù)的時(shí)間。動(dòng)物研究顯示短期甲減動(dòng)物僅導(dǎo)致近曲小管、小管直部及皮質(zhì)和髓質(zhì)集合管Na+/K+-ATP酶活性降低。長(zhǎng)期甲減動(dòng)物的腎單位各段的Na+-K+-ATP酶活性均下降。由于抗利尿激素(ADH)釋放增加和CO及GFR降低引起腎小管稀釋功能降低導(dǎo)致低鈉血癥。甲減引起集合管的滲透驅(qū)動(dòng)力降低，引起ADH減少和水處理受損，導(dǎo)致尿濃縮能力異常。甲亢的動(dòng)物由于腎小管肥大和增生導(dǎo)致腎小管數(shù)量和腎臟重量增加，隨著增生肥厚及活性的增加損傷腎小管上皮細(xì)胞。由于基因表達(dá)增加，多種載體蛋白包括Na+- K+- ATP酶和NHE合成及活性增加，有絲分裂指數(shù)增加，腎小管分泌和腎細(xì)胞重吸收能力增加。Vargas等[12]報(bào)道NHE活性增加和濾過(guò)鈉負(fù)荷的降低增加腎小管重吸收鈉，導(dǎo)致壓力-利尿-排鈉反應(yīng)降低。甲亢患者的尿濃縮能力降低。

TH和RAS

甲狀腺疾病可影響RAS，導(dǎo)致腎臟和心血管系統(tǒng)血流動(dòng)力學(xué)、結(jié)構(gòu)、功能的變化[10]。腎是腎素合成的主要場(chǎng)所，TH可以調(diào)節(jié)RAS。血漿TH水平與血漿血管緊張素原、血管活性的血管緊張素Ⅱ(ATⅡ)和醛固酮明顯相關(guān)。TH通過(guò)增加心血管系統(tǒng)對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)的反應(yīng)或/和直接激活RAS來(lái)調(diào)節(jié)血壓。甲亢動(dòng)物的腎皮質(zhì)的β-腎上腺素能的密度和活性增加。血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEI)可使甲亢動(dòng)物的高血壓降至正常，同時(shí)增加心率和CO，表明甲亢患者高血壓的主要因素是RAS活性增加并不是CO增加[13]。TH可增加大鼠腎球旁細(xì)胞腎素的合成和分泌。

TH可增強(qiáng)ACE的活性和表達(dá)，誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞合成ACE。新生和成年甲減的大鼠的ACE濃度降低，而甲亢患者和動(dòng)物的血清ACE水平是升高的。血清ACE水平與TH水平呈正相關(guān)。TH缺乏或存在導(dǎo)致的腎素和血管緊張素水平的波動(dòng)往往可影響ATⅡ水平。甲亢動(dòng)物的血漿ATⅡ水平的增高與血漿PRA、血管緊張素原水平增高有關(guān)。相反，甲減大鼠的所有RAS系統(tǒng)的組份是降低的。

CKD與甲狀腺功能紊亂

CKD患者的低T3綜合征 CKD患者的甲減患病率高于普通人群，終末期腎病(ESRD)的臨床和亞臨床甲減及低T3綜合征發(fā)病率增加，可能是由于′T4-5 -脫碘酶的活性降低[14]。亞臨床原發(fā)性甲減的發(fā)生率隨著eGFR逐漸降低而增加。Lo等[14]報(bào)道隨著GFR的下降甲減的患病率從5%增加到25%。臨床與亞臨床甲減的不同是后者TSH減低但沒(méi)有明顯的臨床癥狀。“低T3綜合征”也稱(chēng)“甲狀腺功能正常的病態(tài)綜合征”，是CKD患者最常見(jiàn)的甲狀腺功能紊亂，以T3降低為特征，而沒(méi)有任何內(nèi)在的甲狀腺功能紊亂，由于GFR下降導(dǎo)致FT3水平升高。CKD患者也可導(dǎo)致T4水平降低。低T3綜合征患病率隨著CKD患者的eGFR的下降而增加。血液透析(HD)與腹膜透析(PD)患者存在類(lèi)似情況[15-16]。HD通過(guò)影響TSH的細(xì)胞轉(zhuǎn)運(yùn)導(dǎo)致維持甲狀腺瘤的狀態(tài)。20%的HD患者TSH水平升高，PD可出現(xiàn)低T3綜合征和亞臨床甲減，主要由于營(yíng)養(yǎng)不良和炎癥所致[17]。PD患者的TH丟失的少且容易代償，故而不需要補(bǔ)充TH。腎移植后前3個(gè)月低TH水平可恢復(fù)，低游離T3(FT3)水平與移植腎功能差有關(guān)。相比于其他甲狀腺疾病，CKD患者的甲亢的發(fā)生率與一般人群類(lèi)似。

CKD患者由于酶活性降低而減少外周T4向T3轉(zhuǎn)化，組織和血漿T3水平均降低。其他干擾脫碘的因素包括營(yíng)養(yǎng)不良和代謝性酸中毒。CKD患者的碘排泄減少導(dǎo)致血漿無(wú)機(jī)碘濃度升高，機(jī)體總的無(wú)機(jī)碘增加可阻斷TH的產(chǎn)生，從而導(dǎo)致亞臨床甲減發(fā)生率增加。尿毒癥毒素致使TSH對(duì)TRH的反應(yīng)異常導(dǎo)致甲狀腺功能異常。慢性代謝性酸中毒、尿毒癥毒素及HD時(shí)的肝素應(yīng)用均可抑制T4蛋白結(jié)合。老年人、丙型肝炎病毒感染、慢性炎癥和藥物如胺碘酮、類(lèi)固醇或β-受體阻滯劑也有影響[18]。原發(fā)性或亞臨床甲減CKD患者的TH替代治療可保護(hù)腎功能。T3水平正?；奶娲委熆筛纳芌BF和GFR，這歸因于改善心臟功能和調(diào)整血脂，逆轉(zhuǎn)內(nèi)皮功能障礙。

CKD與自身免疫性甲狀腺炎 由于激素結(jié)合蛋白包括白蛋白、甲狀腺素結(jié)合球蛋白(TBG)和運(yùn)載蛋白從尿中丟失，腎病綜合征(NS)患者的血清總T4、T3維持在較低的水平。TH的變化取決于蛋白尿和血清白蛋白水平[19]。然而，由于TH的合成與尿液丟失相抵消，F(xiàn)T3和游離T4水平保持在正常范圍內(nèi)[2]。NS患者在起病和治療過(guò)程中由于TSH水平、程度、選擇性均可導(dǎo)致非自身免疫性甲減[20]。NS的病程和腎小管重吸收TBG受抑制等參與甲減的發(fā)病。合并甲減的NS患者需要外源性補(bǔ)充TH維持甲狀腺功能正常。多數(shù)情況下，NS緩解后甲減可以逆轉(zhuǎn)。由于尿液的丟失TH和下丘腦-垂體-甲狀腺軸的變化，原發(fā)性甲減與先天性NS相關(guān)。甲狀腺疾病(包括甲亢、甲減)及最常見(jiàn)的自身免疫性甲狀腺炎均與腎小球腎炎相關(guān)，包括膜性腎病(MN)、局灶節(jié)段性腎小球硬化、微小病變、膜增生性腎小球腎炎、IgA腎病和淀粉樣變性。

腎小球腎炎和自身免疫甲狀腺炎之間的確切機(jī)制尚不清楚。腎小球疾病常與自身免疫機(jī)制有關(guān)，如抗中性粒細(xì)胞胞質(zhì)抗體相關(guān)血管炎或狼瘡性腎炎可伴有自身免疫性甲狀腺疾病。甲狀腺疾病包括橋本氏甲狀腺腫、無(wú)癥狀甲狀腺炎、自發(fā)的黏液性水腫及Graves病存在循環(huán)免疫復(fù)合物。甲狀腺疾病或CKD患者的免疫系統(tǒng)活化可誘導(dǎo)免疫復(fù)合物的形成。Akikusa等[21]報(bào)道1例橋本氏甲狀腺炎合并MN的患者的甲狀腺上皮基底蛋白和腎小球基膜有相同的抗原抗體復(fù)合物沉積。由此認(rèn)為，同樣的循環(huán)抗原抗體復(fù)合物參與疾病的發(fā)病機(jī)制。Shima等[22]報(bào)道1例合并Graves病的MN兒童不僅存在甲狀腺球蛋白免疫復(fù)合物而且有可引起MN的甲狀腺過(guò)氧化物酶免疫復(fù)合物沉積。

伴甲狀腺功能異常的CKD患者心血管風(fēng)險(xiǎn)更高 CKD患者的動(dòng)脈粥樣硬化過(guò)程進(jìn)展導(dǎo)致心血管疾病(CVD)的死亡率增加。甲狀腺疾病可導(dǎo)致脂質(zhì)代謝、血管內(nèi)皮功能障礙、動(dòng)脈硬化及炎癥形成，均可加劇動(dòng)脈粥樣硬化和CVD。低水平的TH可預(yù)測(cè)透析患者發(fā)生CVD的風(fēng)險(xiǎn)和總體死亡率[15-16]。根據(jù)HEMO研究，超過(guò)80%的HD患者有心臟病，CVD是HD患者死亡的主要原因[23]。由于存在高血壓、高血脂、血管內(nèi)皮功能障礙、動(dòng)脈硬化和加速動(dòng)脈粥樣硬化等多種心血管危險(xiǎn)因素，CKD患者透析開(kāi)始前合并CVD是非常普遍的。亞臨床、原發(fā)性甲減和低T3綜合征與普通人群和CKD患者的CVD發(fā)生率與死亡率密切相關(guān)。

TH可調(diào)節(jié)血壓。甲減可增加外周血管阻力引起高血壓[24]。高血壓引起的左心室肥厚和(或)舒張功能障礙增加CVD的死亡率。Enia等[24]報(bào)道PD患者FT3水平與舒張壓之間呈負(fù)相關(guān)性。甲減導(dǎo)致內(nèi)皮功能障礙。Tatar等[25]報(bào)道HD和PD患者的FT3低與血管內(nèi)皮功能障礙及炎癥等CVD死亡率相關(guān)。

CKD患者常出現(xiàn)血脂異常，合并甲狀腺功能紊亂時(shí)更加明顯。血脂異常可加速CKD的進(jìn)展和導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化。Liu等[26]報(bào)道HD患者的FT3水平和高密度脂蛋白膽固醇水平呈正相關(guān)，與低密度脂蛋白膽固醇和三酰甘油呈負(fù)相關(guān)。甲減患者由于脂蛋白脂酶活性降低導(dǎo)致高三酰甘油血癥。動(dòng)脈粥樣硬化、高血壓、容量超負(fù)荷、動(dòng)脈鈣化、氧化應(yīng)激和脂質(zhì)過(guò)氧化的增加的累積效應(yīng)導(dǎo)致CKD患者的血管硬化。動(dòng)脈硬化導(dǎo)致CKD患者的心血管事件惡化并可預(yù)測(cè)CVD死亡風(fēng)險(xiǎn)增加。研究顯示普通人群的臨床和亞臨床甲減與動(dòng)脈硬化等呈強(qiáng)相關(guān)性[27-28]。

左旋甲狀腺素可降低收縮壓、逆轉(zhuǎn)動(dòng)脈僵硬度[28]。低T3水平與HD患者的動(dòng)脈硬化度和動(dòng)脈粥樣硬化呈負(fù)相關(guān)[25]。Carrero等[18]報(bào)道低T3水平、炎癥標(biāo)志物如C反應(yīng)蛋白、白細(xì)胞介素6、白蛋白和CKD患者發(fā)生CVD呈一定相關(guān)性?？俆3水平而不是FT3水平的降低與CKD患者的全因死亡率增加相關(guān)。Zoccali等[29]研究表明低T3水平通過(guò)炎癥反應(yīng)影響ESRD患者引起左心功能不全及左心室肥厚。亞臨床甲減的PD患者左室收縮功能降低，Meuwese等[16]證實(shí)TH水平低的HD患者死亡風(fēng)險(xiǎn)增加主要由于CVD。Rhee等[30]報(bào)道甲減與HD患者的高死亡率相關(guān)，補(bǔ)充TH可改善。Fernandez-Reyes等[31]報(bào)道低FT3水平可預(yù)測(cè)HD患者的遠(yuǎn)期死亡率。甲減可引起HD患者對(duì)促紅細(xì)胞生成素抵抗[32]。甲減是巨幼細(xì)胞性貧血的主要原因。CKD患者的貧血可增加CVD發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)和死亡率。

CKD患者甲狀腺功能異常的臨床解釋 CKD患者處于高代謝狀態(tài)，而甲減可降低GFR及延緩CKD的進(jìn)展[32]。通過(guò)手術(shù)切除甲狀腺誘導(dǎo)腎功能不全動(dòng)物的蛋白尿減少和腎功能惡化速度減慢。甲亢導(dǎo)致腎小球高濾過(guò)和蛋白尿，并增加氧化應(yīng)激和RAS活性來(lái)加速CKD進(jìn)展[5]。因此，低T3是一種延緩CKD進(jìn)展的自身適應(yīng)保護(hù)性機(jī)制，以減少慢性疾病的能量需求。CKD和CVD患者的低T3水平是炎癥的結(jié)果。CKD患者TH水平減低反映健康狀況不佳或營(yíng)養(yǎng)不良[18,24]。

CKD患者是否應(yīng)給予TH替代治療及時(shí)機(jī)如何把握？如果低TH水平反映機(jī)體對(duì)能量需求的自適應(yīng)性機(jī)制，TH替代療法可能會(huì)帶來(lái)相反的效果，如T3治療可能會(huì)增加肌肉分解導(dǎo)致負(fù)氮平衡。另外TH替代治療是否可導(dǎo)致甲亢？臨床上TSH升高但小于20 IU/ml伴或不伴T(mén)H水平降低通常不需TH替代治療。對(duì)CVD患者TH替代治療是有益的。目前尚無(wú)TH替代治療健康和(或)CKD患者生存率影響的資料研究結(jié)果。臨床醫(yī)師應(yīng)權(quán)衡評(píng)估臨床或亞臨床型甲減的臨床表現(xiàn)以及過(guò)度治療的風(fēng)險(xiǎn)，決定是否對(duì)CKD患者TH替代治療。

小結(jié)：CKD患者的甲狀腺功能紊亂非常普遍。甲狀腺疾病和CKD的因果關(guān)系是雙向的。CKD患者的低TH是預(yù)測(cè)CVD和全因死亡率高風(fēng)險(xiǎn)因素。血脂異常、高血壓、血管內(nèi)皮功能障礙、加速的動(dòng)脈粥樣硬化、增加炎癥負(fù)擔(dān)可能增加CKD患者的CVD和甲狀腺功能障礙的全因死亡風(fēng)險(xiǎn)。甲減和低T3綜合征代表了一種自身適應(yīng)機(jī)制。應(yīng)充分評(píng)估甲減的臨床表現(xiàn)及導(dǎo)致醫(yī)源性甲亢的潛在風(fēng)險(xiǎn)后再?zèng)Q定是否進(jìn)行TH替代治療。

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(本文編輯 律 舟)

Update of relationship between thyroid disorders and chronic kidney disease

ZHOUYan，CHENGZhen

NationalClinicalResearchCenterofKidneyDiseases，JinlingHospital，NanjingUniversitySchoolofMedicine，Nanjing210016，China

Thyroid hormones may directly affect the kidney and alter kidney function. The renal manifestations of thyroid disorders are based on hemodynamic alterations or/and to direct effects of thyroid hormones. Hypothyroidism may be accompanied by an increase of serum creatinine and reduction of glomerular filtration rate (GFR), whereas hyperthyroidism may increase GFR. Treatment of thyroid disorders may lead to normalization of GFR. Primary and subclinical hypothyroidism and low triiodothyronine (T3) syndrome are common features in patients with chronic kidney disease (CKD). In addition low levels of thyroid hormones may predict a higher risk of cardiovascular and overall mortality in patients with end-stage renal disease. The causal nature of this correlation remains uncertain. In this review, special emphasis is given to the thyroid pathophysiology, its impact on kidney function and CKD and the interpretation of laboratorial findings of thyroid dysfunction in CKD.

thyroid disorders chronic kidney disease thyroid

10.3969/cndt.j.issn.1006-298X.2016.02.016

南京軍區(qū)南京總醫(yī)院腎臟科 國(guó)家腎臟疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心 全軍腎臟病研究所(南京，210016)

2015-07-06