李 俊，黃紹萍，陸基華，殷科珊，樊貞瑜，唐 榮，徐 烈，程計林

上海市(復(fù)旦大學(xué)附屬)公共衛(wèi)生臨床中心消化科，上海 201508

藥物性肝損傷臨床特點及致病藥物回顧性分析

李 俊，黃紹萍，陸基華，殷科珊，樊貞瑜，唐 榮，徐 烈，程計林

上海市(復(fù)旦大學(xué)附屬)公共衛(wèi)生臨床中心消化科，上海 201508

目的 探討藥物性肝炎患者的致病藥物和臨床特征，評價可疑藥物與疾病的相關(guān)性，提高臨床醫(yī)師對藥物性肝炎的認識。方法 回顧性總結(jié)2013年2月-2015年4月收治的198例藥物性肝炎患者的臨床資料，根據(jù)其用藥種類、臨床表現(xiàn)、實驗室檢查、發(fā)生藥物性肝炎的時間及停藥后的治療效果進行綜合分析。結(jié)果 藥物性肝炎發(fā)生在用藥后4周內(nèi)最多見(116/198，占58.59%)。誘發(fā)藥物性肝炎的藥物中，以中藥(99/198，占50.00%)、抗結(jié)核藥(48/198，占24.24%)、抗感染藥(15/198，占7.58%)多見，其他導(dǎo)致肝損傷的藥物還有解熱鎮(zhèn)痛藥、抗腫瘤藥、抗精神病藥、降血脂藥、降血壓藥、降血糖藥、抗風(fēng)濕藥、抗真菌藥、抗痛風(fēng)藥、胃藥等(36/198，占18.18%)。臨床表現(xiàn)以肝細胞損傷型最多(144/198，占72.73%)，重度肝損傷占64.14%(127/198)。結(jié)論藥物性肝損傷呈重度化趨勢，尤其以中藥比例居高，須警惕。

藥物性肝炎；致病藥物；臨床特點

肝損傷在臨床上很常見，近年來，隨著制藥技術(shù)的進步、新藥的不斷問世及人們對健康狀況的重視，藥物性肝炎的發(fā)病率呈逐年升高趨勢。據(jù)文獻[1]報道藥物性肝損傷(drug-induced liver injury,DILI)占所有藥物反應(yīng)病例的10%～15%，嚴重者甚至出現(xiàn)急性肝功能衰竭等危及生命的并發(fā)癥。藥物性肝炎日益成為一個世界性的大問題。據(jù)報道[2]，西方國家藥物引起肝衰竭占全部肝衰竭患者的10%～52%，病死率約為11．9%[3]。而藥物性肝炎的臨床表現(xiàn)多種多樣，診斷缺乏特異性指標，常易導(dǎo)致誤診、漏診[4]，嚴重者可導(dǎo)致肝功能衰竭死亡。本文對198例藥物性肝炎患者的臨床資料進行綜合分析，旨在探究近年藥物性肝炎的臨床特點。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集2013年2月-2015年4月住院的藥物性肝炎患者198例，治療前均有明確的服藥史，均符合藥物性肝炎診斷標準[5]。男96例，女102例，男女比例1∶1.1。年齡3～81歲，平均年齡(49±15)歲,其中≤20歲5例(2.53%)，21～40歲50例(25．25%)，41～60歲103例(52.02%)，≥61歲40例(20.20%)。

1.2 診斷標準 根據(jù)2004年DDW會議上日本肝病學(xué)會提出藥物性肝損傷診斷標準[5]，對用藥與臨床癥狀出現(xiàn)的時間關(guān)系、病程中生化指標、嗜酸性粒細胞、有無飲酒或妊娠、除外其他原因、有意或無意再用藥、所用藥物既往有無肝損傷報告等方面進行量化評分。最后判斷：≤2分，藥物性肝炎可能性低；3～4分，藥物性肝炎有可能；≥ 5分，藥物性肝炎可能性大。本組198例患者，其中≤4分12例(6.06%)，≥ 5分186例(93.94%)。

1.3 排除標準 (1)不符合藥物性肝炎的常見潛伏期；(2)停藥后肝臟異常升高指標不能迅速恢復(fù)；(3)有導(dǎo)致肝損傷的其他病因或疾病的臨床證據(jù)。如果具備第(3)項，且具備第(1)、(2)項中的任何一項，則認為藥物與肝損傷無相關(guān)性，可臨床排除藥物性肝炎。

1.4 臨床分型 參照CIOMS(國際醫(yī)學(xué)科學(xué)組織委員會)藥物性肝炎分型標準[6]，分為：(1)肝細胞損傷型：定義為血清谷丙轉(zhuǎn)氨酶>2倍正常值上限或血清谷丙轉(zhuǎn)氨酶/血清堿性磷酸酶升高倍數(shù)比值≥5；(2)膽汁淤積型：定義為血清堿性磷酸酶升高程度>2倍正常值上限或血清谷丙轉(zhuǎn)氨酶/血清堿性磷酸酶升高倍數(shù)比值≤2；(3)混合型肝損傷：定義為血清谷丙轉(zhuǎn)氨酶與血清堿性磷酸酶升高倍數(shù)比值介于2～5。

1.5 肝損害程度 (1)輕度：臨床癥狀、體征輕微或缺如，肝功能指標僅1或2項輕度異常，ALT≤2倍正常值上限，或TBIL≤2倍正常值上限；(2)中度：癥狀、體征、實驗室檢查居于輕度和重度之間，210倍正常值上限，或TBIL>5倍正常值上限；(4)重型：除有明顯的消化道癥狀外，還可伴有腹水、肝性腦病、出血傾向等，TBIL>10倍正常值上限、PTA<40%[7]。

2 結(jié)果

2.1 出現(xiàn)藥物性肝炎的時間分布 導(dǎo)致藥物性肝炎的藥物種類較多，不同類型的藥物服藥后發(fā)生藥物性肝炎的時間略有差異。大多數(shù)藥物性肝炎出現(xiàn)在服藥后8周以內(nèi)，其中發(fā)生在用藥后4周內(nèi)占58.59(116/198)(見表1)。

表1 不同類型的藥物發(fā)生藥物性肝炎的時間分布[例數(shù)(%)]Tab 1 Time distribution of different types of medicines in drug-induced hepatitis[n(%)]

2.2 臨床表現(xiàn) 乏力82例(41.41%)，納差74例(37.37%)，惡心46例(23.23%)，其中16例出現(xiàn)嘔吐，上腹部飽脹不適42例(21.21%)，厭油10例(5.05%)，發(fā)熱21例(10.61%)，皮膚瘙癢10例(5.05%)，皮膚黏膜及鞏膜黃染81例(40.91%)，尿黃34例(17.17%)，皮疹2例(1.01%)，少數(shù)患者還表現(xiàn)為肝區(qū)不適、腹痛、腹瀉等，有33例(16.67%)無明顯臨床癥狀，主要是體檢發(fā)現(xiàn)。

2.3 引起藥物性肝炎的藥物種類 中藥導(dǎo)致的藥物性肝炎99例(50.00%)，包括中藥湯劑和中成藥 (中藥湯劑中多包含雷公藤、何首烏、青黛、苦參、麝香、肉豆蔻、烏頭、斑蝥、三七等，中成藥有風(fēng)濕骨痛膠囊、復(fù)方青黛膠囊、濕毒清膠囊、殼脂膠囊等)，高于其他各類藥；其次為抗結(jié)核藥48例(24.24%)，患者均聯(lián)合使用抗結(jié)核藥物[主要有異煙肼(isoniazid，INH)、利福平(rifampin，RFP)和吡嗪酰胺(pyrazinamide,PZA)等]；抗感染藥15例(7.58%)，主要是左氧氟沙星和克拉霉素等；解熱鎮(zhèn)痛藥12例(6.06%)，抗腫瘤藥3例(1.52%)，其他藥物(包括降血脂藥、降血壓藥、降血糖藥、抗風(fēng)濕藥、抗真菌藥、抗痛風(fēng)藥、胃藥等)21例(10.61%)。

2.4 肝損傷分型 本組資料顯示，藥物性肝炎發(fā)病以肝細胞損傷型為主，占72.73%(144/198)，其次為膽汁淤積型(24.24%，48/198)和混合型肝損傷(3.03%，6/198)。

2.5 肝損傷程度 從肝臟損傷的程度分析，總體損傷重，其中重度占64.14%(127/198)，重型占2.02%(4/198)，中度占33.33%(66/198)，輕度只占0.51%(1/198)。

2.6 實驗室檢查 三組患者實驗室檢查通過統(tǒng)計學(xué)分析顯示，TB、DB、CHE、TBA差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05);膽汁淤積型的ALT、AST與其他兩組比較，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；三組中AKP兩兩比較，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；而GGT只有肝細胞損傷型與混合型之間差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05，見表2)。

表2 各臨床類型中相關(guān)實驗室指標檢測結(jié)果±s)Tab 2 Related laboratory indexes in all clinical types of drug-induced ±s)

注：與膽汁淤積型相比，*P<0.05;與混合型肝損傷相比，※P<0.05。

2.7 治療及轉(zhuǎn)歸 198例患者入院后均立即予以停用提示可能導(dǎo)致肝損傷的藥物，予以保肝、降酶、退黃等治療。平均住院天數(shù)為(20.8±14.8)d。195例(98.48%)患者好轉(zhuǎn)或治愈，2例(1.01%)自動出院，1例(0.51%)死于肝衰竭。

3 討論

本研究結(jié)果表明，藥物性肝炎女性患者稍多見，考慮多與女性的性激素水平有關(guān)，雌激素和孕激素的水平可以使肝酶活性增加,從而增加藥物的積累或減少藥物的清除[8]。從發(fā)病年齡方面看，中老年發(fā)病率較高，考慮與中老年罹患疾病概率較大、用藥機會較多有關(guān)，同時隨年齡增長，體內(nèi)藥物代謝的酶系總活性降低，肝臟血流量減少也是藥物代謝功能減退的重要原因[9]。

藥物性肝病的發(fā)生時間因藥物類型不同而有所不同[10]。從本組資料看，藥物性肝炎最快可以發(fā)生在服藥后1～2 d，抗感染藥用藥時間短，藥物性肝炎多發(fā)生在1周之內(nèi)，其他需要長期治療的藥物導(dǎo)致藥物性肝炎，大多數(shù)在用藥后8周內(nèi)產(chǎn)生，占73.74%(146/198)。由此可見，藥物性肝炎多發(fā)生在服藥的前2個月，提示我們用藥注意監(jiān)測肝功能，尤其是用藥前2個月，注意護肝治療。

據(jù)報道[11]，可引起肝損傷的藥物至少有1 000余種，國外報道[12]以抗生素為主，國內(nèi)報道[13]以抗結(jié)核藥為主。本組資料中引起肝損傷的藥物幾乎包括臨床各科用藥，中藥所占比例最高，其次為抗結(jié)核藥物和抗生素。長期以來，人們一直認為中藥安全性高，但近年來隨著中藥的廣泛應(yīng)用，中藥引起藥物性肝炎所占的比例在不斷增加。本組研究中，中草藥及中成藥所致肝損傷比例最大，與文獻報道一致[4]。中藥治療引起肝損傷，機制尚未完全明確。究其原因主要為中藥及中成藥成分復(fù)雜，往往為多種藥物混在一起煎制而成，缺乏臨床試驗對照研究及藥物毒理試驗；而肝臟作為人體主要的藥物代謝器官，中藥及其制品代謝產(chǎn)生的活性中間產(chǎn)物，可以和蛋白質(zhì)、脂類及核酸等細胞大分子反應(yīng)，導(dǎo)致蛋白質(zhì)功能失調(diào)、脂質(zhì)過氧化、DNA的損傷及氧化應(yīng)激；同時這些活性中間產(chǎn)物可以引起細胞內(nèi)離子梯度和儲存鈣的變化，導(dǎo)致線粒體損傷和能量產(chǎn)生障礙，從而引起肝細胞死亡甚至肝臟衰竭[14]。另外可能與品種、污染(包括農(nóng)藥殘留)炮制和制劑工藝等諸多因素有關(guān)，此外劑量(單次劑量與總量)、療程與配伍、個體差異等影響因素有關(guān)[15]。因此我們必須對中草(成)藥可能出現(xiàn)的危害引起足夠的重視，在臨床藥物應(yīng)用期間，肝功能的監(jiān)測必不可少。

DILI的臨床表現(xiàn)無特異性，主要表現(xiàn)乏力、納差、惡心、嘔吐、上腹部飽脹不適等癥狀，部分以皮膚黏膜及鞏膜黃染、尿黃而就診，而部分患者無明顯臨床癥狀，主要是體檢發(fā)現(xiàn)肝功能異常。這些患者中不乏因消化道癥狀發(fā)病診斷為“胃病”，治療無效而導(dǎo)致病情延誤者。實驗室檢查中主要表現(xiàn)為肝功能異常，無特異性，嗜酸性粒細胞比例>6%的患者僅占12.63%(25/198)。這些與病毒性肝炎、梗阻性黃疸，特別是慢性乙型肝炎發(fā)作時的常見癥狀無明顯差異，原有基礎(chǔ)肝病或其他基礎(chǔ)性疾病的患者更容易誤診、漏診，且無特異性的實驗室檢查，更加給我們診斷帶來困難。因此診斷藥物性肝炎應(yīng)詳細詢問病史，全面根據(jù)臨床表現(xiàn)及實驗室檢查分析，注意鑒別，盡可能做到不漏診、不誤診。

從肝臟損傷的程度分析，總體損傷重，導(dǎo)致重度藥物性肝炎考慮與下列原因有關(guān)：(1)許多藥物性肝炎起病隱匿，早期無特征性表現(xiàn)，如果對此缺乏認識，服藥期間未能定期檢查肝功能，以致發(fā)展為重度肝損傷。本組中33例患者無臨床癥狀，12例進展致重度。(2)因藥物性肝炎缺乏特異性臨床表現(xiàn)，臨床上以消化道癥狀就診患者較多，易誤診為“胃病”，導(dǎo)致患者出現(xiàn)肝功能異常后仍繼續(xù)用藥，使病情在用藥中不斷加重。(3)聯(lián)合用藥導(dǎo)致DILI加重，可能與藥物之間存在相互作用有關(guān)，48例聯(lián)合抗結(jié)核治療患者，有25例重度，2例重型。(4)中藥成分復(fù)雜，制備工藝參差不齊，服用周期長，且個體差異性較大，使藥物性肝炎發(fā)病重。本組99例中藥導(dǎo)致肝損傷患者中有66例重度(66.67%)，1例重型。(5)考慮我院系傳染病專科醫(yī)院，肝損傷輕的患者基本于門診治療，故重度偏多。雖然藥物性肝炎肝損傷程度重，但預(yù)后良好，98.48%的患者均好轉(zhuǎn)或治愈出院。

綜上所述，藥物性肝炎在臨床上比較常見，因此必須嚴格按照說明書用藥，治療時要定期復(fù)查相關(guān)生化指標，要盡可能避免長期、大量、重復(fù)給藥，對兒童、老年人及肝、腎疾病患者，用藥時必須慎重選擇。應(yīng)注意觀察乏力、惡心、嘔吐、皮膚黏膜黃染及尿黃等癥狀，以便早期發(fā)現(xiàn)藥物性肝炎，防止重度、重型肝炎的發(fā)生。對既往無肝炎病史的患者出現(xiàn)肝功能異常，應(yīng)詳細詢問病史，仔細詢問其工作或生活中是否接觸過化學(xué)物質(zhì)，是否服用過處方藥或非處方藥，是否服用過保健藥或中藥，在應(yīng)用新藥期間如出現(xiàn)谷丙轉(zhuǎn)化酶異常增高，應(yīng)重點考慮藥物引起的反應(yīng)[16]，對于發(fā)生過藥物性肝病的患者，要避免再次使用同一類藥物或化學(xué)結(jié)構(gòu)相似的藥物，以減少藥物性肝病的發(fā)生。但由于藥物性肝炎的臨床表現(xiàn)與實驗室檢查無特異性，容易造成漏診、誤治，臨床上應(yīng)高度重視藥物性肝炎的診斷與治療，特別應(yīng)警惕中藥導(dǎo)致的不良反應(yīng)，做到早發(fā)現(xiàn)、早治療，以提高治愈率。

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(責(zé)任編輯：李 健)

Retrospective analysis of clinical characteristics of liver injury induced by drugs and its causative agents

LI Jun,HUANG Shaoping,LU Jihua,YIN Keshan,FAN Zhenyu,TANG Rong,XU Lie,CHENG Jilin

Department of Gastroenterology and Hepatology,Shanghai Public Health Clinical Center of Fudan University,Shanghai 201508,China

Objective To analyze the drug-induced hepatitis and the clinical features of drug-induced hepatitis,and to explore the correlation between the suspected drugs and diseases. Methods One hundred and ninety-eight patients with drug-induced hepatitis were enrolled from Feb.2013 to Apr.2015. The clinical data were analyzed according to the kinds of the drugs,the clinical manifestation,the laboratory examination,the occurrence time of drug-induced hepatitis and the effect of drug discontinuance.Results Most drug-induced hepatitis occurred within 4 weeks after medication (116/198,58.59%). Among the inducements of liver damage,traditional Chinese medicine (99/198,50.00%),anti-tuberculosis drugs (48/198,24.24%),and anti-infective drugs (15/198,7.58%) were more commonly. Others were antipyretic analgesics,antitumor drugs,antipsychotics,lipid-lowering agents,antihypertensive drugs,hypoglycemic drugs,anti-rheumatism medicine,antifungal drugs,anti-gout drugs,the stomach medicine,etc. (36/198,18.18%). Most clinical manifestations were the liver cell damage type (144/198,72.73%). Severe liver injury accounted for 64.14% (127/198). Conclusion Drug-induced liver injury presents a severe tendency. Traditional Chinese medicine is an important reason for it. The clinicians should increasingly attach more importance to it.

Drug-induced hepatitis; The causative drugs; Clinical features

10.3969/j.issn.1006-5709.2016.02.012

李俊，住院醫(yī)師，研究方向：肝臟相關(guān)疾病的診斷及治療。E-mail:lijun@shaphc.org

程計林，博士生導(dǎo)師，主任醫(yī)師，研究方向：干細胞在肝臟疾病的分化及調(diào)控機制。E-mail:chengjilin@shaphc.org；徐烈，主治醫(yī)師，研究方向：肝臟疾病的隨訪及管理。E-mail:xulie@shaphc.org

R575

A

1006-5709(2016)02-0164-04

2015-08-28