楊楠楠 綜述 王金泉 審校

·腎臟病臨床·

腸道黏膜免疫功能異常與IgA腎病

楊楠楠 綜述 王金泉 審校

IgA腎病(IgAN)是我國發(fā)病率最高的原發(fā)性腎小球腎炎，其確切的病因及發(fā)病機(jī)制迄今尚不明確，但越來越多的證據(jù)表明腸道黏膜免疫功能異常與IgAN的發(fā)生和發(fā)展密切相關(guān)。研究表明，食物成分、腸道微生態(tài)及腸道疾病等多種因素導(dǎo)致的腸道黏膜免疫功能異常，產(chǎn)生大量的分泌型IgA(sIgA)，最終沉積于腎小球系膜區(qū)，導(dǎo)致IgAN。本文就此作一綜述。

IgA腎病 腸道黏膜免疫 食物成分 腸道微生態(tài) 腸道疾病

IgA腎病(IgAN)也稱系膜增生性IgAN，其主要特征為IgA或以IgA為主的免疫球蛋白在腎小球系膜區(qū)彌漫沉積[1]。IgAN是我國最常見的腎小球疾病，約占原發(fā)性腎小球腎炎的36.9%～45.3%[2]，約30%～50%的IgAN患者在明確診斷后20年內(nèi)進(jìn)展至終末期腎病(ESRD)[3]。目前為止，IgAN的發(fā)病機(jī)制尚不完全明確，越來越多的證據(jù)表明，腸道黏膜免疫異常在IgAN發(fā)生和發(fā)展中具有重要作用。有學(xué)者提出“腸-腎關(guān)聯(lián)”學(xué)說[4]，腸道黏膜免疫功能失調(diào)時(shí)，機(jī)體對腸道菌群及食物抗原等出現(xiàn)免疫耐受缺陷，腸道黏膜屏障功能下降，毒素吸收入血，激活黏膜相關(guān)淋巴組織(MALT)，使機(jī)體處于亞臨床炎癥狀態(tài)，產(chǎn)生大量異常糖基化IgA1，形成循環(huán)免疫復(fù)合物，最終沉積于腎小球系膜區(qū)，導(dǎo)致IgAN。食物成分如麥膠蛋白、腸道菌群異常及腸道疾病是引起腸黏膜免疫功能異常的重要因素，基因?qū)W研究表明這些因素的部分易感基因位點(diǎn)與IgAN的易感基因位點(diǎn)相同，而這些因素也可以隨著飲食及環(huán)境因素的改變而改變。因此，了解腸道黏膜免疫功能異常與IgAN的關(guān)系對研究IgAN的發(fā)病機(jī)制及尋找更有效的治療方法具有重要意義。

食物抗原與IgAN

越來越多的證據(jù)表明食物抗原在IgAN的發(fā)病中起到重要作用。早在1989年，Coppo等[5]發(fā)現(xiàn)，富含麥膠蛋白的食物能夠誘導(dǎo)IgA在BALB/c小鼠腎小球系膜區(qū)沉積，升高循環(huán)抗麥膠蛋白IgA抗體(AGA)與IgA水平，提示麥膠蛋白作為食物抗原與IgAN密切相關(guān)。也有研究顯示IgAN患者食用雞蛋后循環(huán)免疫復(fù)合物(CICs)水平升高[6]。

麥膠蛋白作為一種重要的食物抗原在IgAN發(fā)病機(jī)制的作用中被逐漸重視，小麥加工的面粉、麥芽等食物富含麥膠蛋白。有研究表明，通過測定直腸黏膜產(chǎn)生的一氧化氮(NO)、髓過氧化物酶(MPO)及嗜酸細(xì)胞陽離子蛋白(ECP)發(fā)現(xiàn)，約有1/3的IgAN患者直腸黏膜對麥膠蛋白具有高反應(yīng)性[7]。Coppo等[8]發(fā)現(xiàn)，限制麥膠蛋白飲食攝入6個(gè)月后，29例IgAN患者的CIC及AGA水平明顯下降，血尿和蛋白尿均有所下降。最近的一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，用不含麥膠蛋白食物喂養(yǎng)雙重轉(zhuǎn)基因α1KI-CD89Tg小鼠三代后，小鼠腎小球系膜區(qū)IgA1沉積、轉(zhuǎn)鐵蛋白受體1(TfR1)及谷氨酰胺轉(zhuǎn)移酶2(TGase2)的表達(dá)及血尿均減少，之后再用富含麥膠蛋白食物喂養(yǎng)，小鼠腸道炎癥加重，腸黏膜表面絨毛萎縮，血清中抗麥膠蛋白IgA1抗體及IgA1-sCD89免疫復(fù)合體增加，腎小球系膜區(qū)免疫復(fù)合物沉積增多[9]。

現(xiàn)有的研究結(jié)果表明，食物成分在IgAN的發(fā)生和發(fā)展中占有重要地位，IgAN患者對麥膠蛋白、雞蛋、牛奶等食物蛋白的敏感性及反應(yīng)性均升高，減少這些食物的攝入可能會(huì)延緩IgAN的進(jìn)展，甚至能夠預(yù)防IgAN的發(fā)生，但這還需要大量的實(shí)驗(yàn)與臨床研究加以證實(shí)。

腸道微生態(tài)與IgAN

腸道微生態(tài)組成 人體胃腸道中約有200～500種細(xì)菌定居，數(shù)量可達(dá)100萬億，構(gòu)成胃腸道微生態(tài)。健康人群的腸道菌群>90%為擬桿菌門和硬壁菌門，且多為厭氧菌，從胃到結(jié)腸，隨著含氧量的減少，腸道細(xì)菌密度逐漸增大，結(jié)腸中細(xì)菌數(shù)量最多。這些腸道菌群不僅包括有益菌，如乳酸桿菌和雙歧桿菌等，也包含潛在致病菌，如大腸桿菌、變形桿菌等，與人體形成一種成熟穩(wěn)定的有益的動(dòng)態(tài)平衡共生狀態(tài)，對維持人體免疫穩(wěn)態(tài)和抵御外來病原體入侵起到重要作用[10-11]。正常狀態(tài)下，腸道共生菌群能夠促進(jìn)腸道黏膜上皮細(xì)胞的緊密連接和黏蛋白的表達(dá)，并且分泌一些抗菌肽物質(zhì)，從而加強(qiáng)腸道黏膜的屏障作用。同時(shí)，這些共生菌群能夠誘導(dǎo)腸道淋巴濾泡上皮細(xì)胞高度表達(dá)核苷酸結(jié)合寡聚化結(jié)構(gòu)域蛋白1(NOD-1)及腸黏膜表面的Toll樣受體(TLRs)，由此促進(jìn)腸相關(guān)淋巴組織(GALT)的產(chǎn)生和成熟，調(diào)節(jié)先天性和適應(yīng)性免疫應(yīng)答[12]。有研究表明，腸道菌群與T細(xì)胞的增殖分化有密切聯(lián)系，共生菌能夠通過下調(diào)T輔助細(xì)胞(TH)2的表達(dá)，維持TH1/TH2平衡，從而影響GALT功能[13]。另一項(xiàng)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)顯示，不同的特定菌群可以誘導(dǎo)小鼠產(chǎn)生不同的免疫反應(yīng)，特定梭菌屬厭氧菌小鼠能夠誘導(dǎo)FoxP3+調(diào)節(jié)性T細(xì)胞，而絲狀細(xì)菌小鼠則能夠促進(jìn)TH17的增殖分化[14]。

如上所述，腸道微生態(tài)能夠促進(jìn)免疫系統(tǒng)發(fā)育，維持人體正常免疫功能。當(dāng)正常腸道微生態(tài)和人體共生平衡狀態(tài)被破壞，黏膜免疫就會(huì)被激活，從而引起一系列疾病。

腸道微生態(tài)異常與IgAN 腸道菌群與飲食、環(huán)境、宿主基因等因素直接相關(guān)，異常變化可導(dǎo)致腸道微生態(tài)與人體的共生狀態(tài)被破壞，使有益菌數(shù)量及種類減少，致病菌數(shù)量及種類增加，破壞腸道黏膜屏障，最終導(dǎo)致疾病的產(chǎn)生，如空腸彎曲菌[15]、大腸桿菌[16]等致病菌數(shù)量增加均會(huì)導(dǎo)致IgAN的發(fā)生。一項(xiàng)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí)，B細(xì)胞刺激因子(BAFF)轉(zhuǎn)基因小鼠血清中含有較高水平的異常糖基化多聚體IgA(pIgA)和針對共生菌的特異IgA抗體，而這些異常糖基化pIgA最終可在腎小球系膜區(qū)沉積，導(dǎo)致IgAN[17]。

由于腸道微生態(tài)與人體是共生關(guān)系，IgAN亦會(huì)影響腸道菌群的變化。De Angelis等[18]發(fā)現(xiàn)與健康人群相比，IgAN患者糞便中共生菌的數(shù)量較對照組明顯減少，如擬桿菌、乳桿菌、雙歧桿菌等，而有害菌的數(shù)量增加，如大腸桿菌、放線菌等。有研究顯示，慢性腎臟病(CKD)患者腸道菌群的種類、數(shù)量明顯改變，循環(huán)中LPS水平明顯升高，進(jìn)一步證明腸道菌群在IgAN致病機(jī)制中占有重要地位。有研究表明，干酪乳桿菌治療CKD患者后，雖然血肌酐水平無明顯變化，但尿素氮水平明顯降低(P=0.031)，提示益生菌能夠減少尿素氮及腸源性毒素，改善CKD患者的臨床表現(xiàn)，但具體機(jī)制尚不明確[19]。目前，尚無臨床研究證實(shí)益生菌在治療IgAN患者中的作用，因此，需要進(jìn)一步的實(shí)驗(yàn)研究。

腸道疾病與IgAN

除了食物成分和腸道微生態(tài)，腸道疾病與IgAN的關(guān)系也逐漸被人們重視。克羅恩病和潰瘍性結(jié)腸炎等炎癥性腸病患者常合并存在腎臟疾病，對83名炎癥性腸病患者進(jìn)行腎活檢，發(fā)現(xiàn)24%的患者合并IgAN[20]。其他消化系統(tǒng)疾病如乳糜瀉、肝臟疾病等也可導(dǎo)致繼發(fā)性IgAN。乳糜瀉患者繼發(fā)IgAN的風(fēng)險(xiǎn)已經(jīng)被證實(shí)，27 160例經(jīng)小腸活檢證實(shí)的乳糜瀉患者跟蹤隨訪39年發(fā)現(xiàn)，約0.026%的患者繼發(fā)IgAN，雖然發(fā)病率較低，但經(jīng)過校正后與對照組具有顯著的統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P=0.02)[21]。這些繼發(fā)性IgAN是否與原發(fā)性IgAN的發(fā)病機(jī)制一致，及這些腸道疾病是否加快IgAN進(jìn)展，目前尚存在爭議。

也有學(xué)者認(rèn)為IgAN患者存在亞臨床的炎癥反應(yīng)。在IgAN患者的十二指腸中觀察到γδT細(xì)胞和αβT細(xì)胞、CD13+淋巴細(xì)胞、CD45RO+記憶性T細(xì)胞、CD15+HLA-DR(主要為Ⅱ型)、人類GroEL應(yīng)激蛋白顯著增多[22]，而在其他腹部疾病中這些細(xì)胞也可增多。目前普遍認(rèn)為，魚油能夠緩解炎癥性腸病的癥狀、改善組織病變，有學(xué)者用魚油治療IgAN患者2年后，這些患者的三酰甘油及蛋白尿水平降低[23]。Smerud等[24]在此基礎(chǔ)上應(yīng)用主要在回盲部釋放藥物的一種新型腸道糖皮質(zhì)激素——布地奈德(Nefecon?)治療IgAN，6個(gè)月后，IgAN患者尿蛋白下降了40%。目前，他們對此進(jìn)行了更大規(guī)模的臨床研究。

腸道黏膜免疫異常導(dǎo)致IgAN的機(jī)制假說

IgAN患者的血液循環(huán)內(nèi)及沉積于腎小球系膜區(qū)的IgA1是一種異常糖基化的IgA1[25]，其在IgAN發(fā)病機(jī)制中的作用被廣泛認(rèn)同，但其來源仍存在爭議。目前有不少學(xué)者傾向于來自黏膜。在健康成人中，黏膜免疫系統(tǒng)約占免疫系統(tǒng)的80%，且絕大部分為腸道黏膜，其產(chǎn)生的分泌型sIgA是黏膜參與體液免疫的最主要功能執(zhí)行者。在抗原刺激下， GALT中具有免疫活性的原始B細(xì)胞遷移至黏膜固有層，從而分泌二聚體IgA1(dIgA1)或二聚體IgA2(dIgA2)，這些二聚體再聚合形成多聚體IgA(pIgA)，pIgA與多聚免疫球蛋白受體(pIgR)結(jié)合后被轉(zhuǎn)運(yùn)至腸上皮表面頂端，之后dIgA與pIgR中的分泌成分從結(jié)合物中分離，形成sIgA。同時(shí)，腸道黏膜上皮能夠分泌其他小分子物質(zhì)協(xié)同sIgA參與黏膜免疫反應(yīng)，如α防御素和其他抗菌肽[26]。在一項(xiàng)對176例IgAN患者的研究中，31.25%的患者腎小球系膜區(qū)合并沉積sIgA，與非合并sIgA沉積的相比，腎小球系膜細(xì)胞增生顯著，系膜細(xì)胞分泌白細(xì)胞介素6(IL-6)、IL-8、MCP-1、轉(zhuǎn)化生長因子β1(TGF-β1)等炎性因子顯著多，但與腎小球系膜區(qū)合并存在pIgA的患者相比，腎小球系膜細(xì)胞增生及炎性因子分泌作用均較弱[27]。由此可見，sIgA在IgAN發(fā)病機(jī)制中占有重要地位。

異常糖基化IgA1，可與IgG抗體和IgA1抗體形成包含異常糖基化IgA1的免疫復(fù)合物。同時(shí)，由于肝細(xì)胞或網(wǎng)狀內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙，免疫復(fù)合物清除減少[28]，且與腎小球系膜細(xì)胞結(jié)合能力較強(qiáng)，能夠刺激細(xì)胞增生和產(chǎn)生細(xì)胞因子(如IL-6，TGF-β等)[29]，導(dǎo)致系膜細(xì)胞過度增生，加重IgAN患者的腎臟損害。麥膠蛋白致腸道黏膜損傷時(shí)，異常糖基化的IgA1可以與骨髓源性IgA受體FcαRI或CD89結(jié)合形成循環(huán)免疫復(fù)合物沉積于腎小球系膜區(qū)，sCD89直接與腎小球系膜的TfR1結(jié)合，刺激系膜細(xì)胞表達(dá)TGase2，使TfR1表達(dá)上調(diào)，導(dǎo)致血尿、蛋白尿[30]。正常狀態(tài)下，腸道黏膜表面表達(dá)的TLRs結(jié)合革蘭陰性菌外膜的磷脂(LPS)，有助于腸道黏膜損傷的修復(fù)，但腸道菌群失調(diào)時(shí)，腸道黏膜屏障損傷不易修復(fù)，LPS被大量吸收進(jìn)入血液循環(huán)。有學(xué)者將IgAN患者外周血B淋巴細(xì)胞在體外培養(yǎng)發(fā)現(xiàn)，細(xì)菌LPS能夠激活淋巴細(xì)胞表面TRL4，誘導(dǎo)Cosmc分子伴侶甲基化，降低半乳糖轉(zhuǎn)移酶活性，導(dǎo)致IgA1的異常糖基化。由此可以推測，腸道菌群失調(diào)時(shí)LPS和半乳糖缺陷IgA存在一定的相關(guān)性[31]。腸道炎癥時(shí)，LIGHT(Lymphotoxin-like,exhibits inducible expression,and competes with HSV glycoprotein D for HVEM,a receptor expressed by T lymphocytes)作為一種新型腫瘤壞死因子超家族成員，能夠刺激腸道黏膜大量分泌IgA，同時(shí)使有缺陷的IgA進(jìn)入腸腔中，引起血液循環(huán)中異常糖基化的IgA1增多，最終導(dǎo)致IgAN[32]。

以上假說雖進(jìn)一步闡釋了“腸-腎關(guān)聯(lián)”學(xué)說，但多數(shù)IgAN患者的腸道表現(xiàn)并不明顯，且多以呼吸道感染誘發(fā)，另外，目前主流觀點(diǎn)仍是認(rèn)為腎組織中的異常糖基化IgA1來自于骨髓，此假說與之不符。此假說有待于進(jìn)一步的實(shí)驗(yàn)及臨床研究驗(yàn)證。

基因?qū)W證據(jù)

許多研究發(fā)現(xiàn)，IgAN的發(fā)生與基因異常密切相關(guān)。迄今為止，已有三項(xiàng)全基因組關(guān)聯(lián)研究(GWAS)發(fā)現(xiàn)了IgAN易感基因位點(diǎn)[33]。近期的GWAS研究發(fā)現(xiàn)，HLA-DQ/DR、CARD9和HORMAD2基因位點(diǎn)是炎癥性腸病和IgAN共同的易感位點(diǎn)，DEFA、TNFSF13、VAV3、ITGAM-ITGAX和PSMB8基因位點(diǎn)與維持正常腸道黏膜免疫有關(guān)，同時(shí)也是IgAN的易感基因位點(diǎn)[34]。從基因?qū)W角度可以推測，這些易感基因的異常表達(dá)會(huì)導(dǎo)致腸道黏膜免疫異常，同時(shí)使IgAN的患病概率增加，但這項(xiàng)研究結(jié)果并未進(jìn)行體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)證實(shí)。雖然如此，但基于現(xiàn)有的GWAS研究結(jié)果已經(jīng)可以合理地提出一種新的假設(shè)，即腸道黏膜免疫功能異常在IgAN的發(fā)病機(jī)制中占有重要位置。

小結(jié)：越來越多的組織免疫學(xué)、基因?qū)W證據(jù)表明，腸道黏膜免疫功能異常參與IgAN的發(fā)生發(fā)展。食物抗原刺激、腸道菌群失調(diào)及腸道疾病都能夠損傷腸道黏膜屏障，使腸道通透作用增強(qiáng)，毒素吸收入血，促進(jìn)B細(xì)胞遷移至黏膜固有層分泌sIgA，繼而導(dǎo)致異常糖基化IgA1形成的循環(huán)免疫復(fù)合物增加并沉積于腎小球系膜區(qū)，誘發(fā)IgAN(圖1)。但目前爭議較多的是兩者是否具有相同的發(fā)病機(jī)制，或是腸道黏膜免疫功能異常促進(jìn)了原本存在的IgAN的進(jìn)展，但無論哪種假說都表明腸道黏膜免疫功能異常與IgAN是緊密聯(lián)系的。通過調(diào)節(jié)腸道黏膜免疫功能來預(yù)防或改善IgAN預(yù)后，可能成為一種新的治療方法，但這仍需要長期大量的基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)和臨床研究加以證實(shí)。

圖1 腸道黏膜免疫異常致IgA腎病(IgAN)的機(jī)制

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(本文編輯 律 舟)

The intestinal mucosal immune dysfunction and IgA nephropathy

YANGNannan,WANGJinquan

NationalClinicalResearchCenterofKidneyDiseases,JinlingHospital,NanjingUniversitySchoolofMedicine,Nanjing210016,China

IgA nephropathy (IgAN) is the most common primary glomerulonephritis in China, but its exact etiology and pathogenesis are still unclear. However, more and more evidences show that the abnormality of intestinal mucosal immunity plays an important role in IgAN. Various studies imply that dysregulated intestinal mucosal immunity caused by dietary components, intestinal microbiota and intestinal diseases can promote the production of secretary IgA (sIgA), which is eventually deposited in the glomerular mesangium, and then cause IgAN. Therefore, we will discuss the pathogenic mechanism of intestinal mucosal immune dysfunction in IgA nephropathy.

IgA nephropathy intestinal mucosal dietary components intestinal microbiota intestinal disease

10.3969/cndt.j.issn.1006-298X.2016.05.015

南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬金陵醫(yī)院(南京軍區(qū)南京總醫(yī)院)腎臟科 碩士研究生(楊楠楠) 國家腎臟疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心 全軍腎臟病研究所(南京，210016)

2016-05-13