鮑文朵娜 綜述 施少林 審校

·基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)·

Toll樣受體9的功能及其致病機(jī)制

鮑文朵娜 綜述 施少林 審校

Toll樣受體9(TLR9)是Toll樣模式識(shí)別受體家族成員之一，表達(dá)于免疫細(xì)胞，通過(guò)與細(xì)菌DNA作用而誘導(dǎo)機(jī)體的固有免疫反應(yīng)。近年來(lái)的研究發(fā)現(xiàn)，TLR9也表達(dá)于其他幾種非免疫細(xì)胞，包括腎小球足細(xì)胞，并以線粒體DNA為配體，激活細(xì)胞的損傷信號(hào)通路，從而參與細(xì)胞損傷。本文就TLR9在免疫和非免疫細(xì)胞中的作用及其機(jī)制作一綜述。

Toll樣受體9 固有免疫 線粒體DNA 足細(xì)胞

機(jī)體固有免疫系統(tǒng)也被稱為非特異性免疫系統(tǒng)或先天免疫系統(tǒng)[1]，是經(jīng)過(guò)長(zhǎng)期進(jìn)化形成的機(jī)體的防御機(jī)制之一，存在于多細(xì)胞生物并在病原體入侵時(shí)發(fā)揮非特異性免疫應(yīng)答作用。固有免疫主要功能是通過(guò)感知微環(huán)境變化，生產(chǎn)細(xì)胞因子、激活補(bǔ)體級(jí)聯(lián)、識(shí)別和除去存在于器官的外來(lái)物質(zhì)、以及通過(guò)抗原呈遞的方法活化適應(yīng)性免疫系統(tǒng)[2]。

炎癥過(guò)程中產(chǎn)生組胺、緩激肽、血清素、白三烯及前列腺素等，能引起局部血管擴(kuò)張及吸引中性粒細(xì)胞等吞噬細(xì)胞，繼而招募其他類型的免疫細(xì)胞。這些細(xì)胞吞噬病原體顆粒，并通過(guò)內(nèi)體(endosomes)將它們與溶酶體融合,殺死和消化病原體或顆粒[3]。

固有免疫細(xì)胞可通過(guò)表面模式識(shí)別受體(PRR)對(duì)病原體進(jìn)行識(shí)別并產(chǎn)生應(yīng)答。PRR是指單核/巨噬細(xì)胞和樹(shù)突狀細(xì)胞等固有免疫細(xì)胞表面或胞內(nèi)細(xì)胞器膜上能夠識(shí)別病原體某些共有特定分子結(jié)構(gòu)的受體。病原相關(guān)分子模式(PAMPs)即PRR的配體，是病原體及其產(chǎn)物所共有的高度保守的特定分子結(jié)構(gòu)。PAMPs種類有限，但在病原微生物中廣泛分布，主要包括G-菌的脂多糖、G+菌的肽聚糖和脂磷壁酸、細(xì)菌或病毒非甲基化胞嘧啶-磷酸-鳥(niǎo)嘌呤(CpG)DNA和病毒雙股/單股RNA(dsRNA/ssRNA)等。病原相關(guān)分子模式對(duì)機(jī)體而言是外源性有害因子；而由各種原因?qū)е麦w內(nèi)組織細(xì)胞損傷所產(chǎn)生的，如高遷移率族蛋白1(HMGB1)，熱休克蛋白(HSP)、線粒體自身合成蛋白、DNA和RNA等，則為內(nèi)源性有害因子。當(dāng)機(jī)體損傷的時(shí)候，這些被稱為損傷相關(guān)模式分子(DAMPs)的內(nèi)源性有害因子能刺激免疫細(xì)胞產(chǎn)生應(yīng)答。在固有免疫應(yīng)答中，Toll樣受體及其信號(hào)通路是介導(dǎo)免疫細(xì)胞產(chǎn)生固有免疫應(yīng)答的極為重要的機(jī)制。

Toll樣受體家族

Toll樣受體 (TLR)家族是一類重要的表面模式識(shí)別受體，在先天免疫系統(tǒng)中發(fā)揮關(guān)鍵作用。人類TLR家族已發(fā)現(xiàn)10個(gè)成員(TLR 1-10)，可分為兩類，即表達(dá)于細(xì)胞膜上的TLR 1、2、4、5、6，以及表達(dá)于胞內(nèi)細(xì)胞器(如內(nèi)體/吞噬溶酶體)膜上的TLR 3、7、8、9。前者主要識(shí)別病原微生物表面某些共有的特定分子結(jié)構(gòu)；后者主要識(shí)別胞質(zhì)中病毒雙/單鏈RNA(ds/ssRNA)和胞質(zhì)中細(xì)菌或病毒非甲基化CpG DNA,進(jìn)而觸發(fā)髓樣分化因子88(MyD88)依賴或非依賴的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑，誘導(dǎo)產(chǎn)生促炎癥細(xì)胞因子和Ⅰ型干擾素活化[4]。TLR因其識(shí)別多種病原體而被證實(shí)為重要的模式識(shí)別受體。機(jī)體在受到細(xì)菌，病毒和真菌的侵襲時(shí)，TLRs可識(shí)別其PAMPs，從而有效地參與炎癥反應(yīng)[5]。

TLRs為Ⅰ型跨膜(TM)蛋白，胞外富含亮氨酸重復(fù)序列(LRR)，負(fù)責(zé)識(shí)別并作用于相應(yīng)配體[6]。通過(guò)LRR短鏈堆積平行排列，堆積的LRR形成重復(fù)結(jié)構(gòu)單元的超級(jí)螺旋裝置(稱為螺線管的線圈)(圖1)?？缒?TM)區(qū)由一段疏水性氨基酸殘基構(gòu)成。在細(xì)胞質(zhì)的區(qū)段則被稱為T(mén)oll-白細(xì)胞介素1受體(TIR)結(jié)構(gòu)域,因?yàn)樵搮^(qū)段與IL-1受體家族成員的信號(hào)域具有同源性。當(dāng)Toll樣受體識(shí)別PAMPs后，兩個(gè)TLR分子的TIR結(jié)構(gòu)域形成二聚體(圖1)，再將信號(hào)傳遞至下游分子。

圖1 TLR受體的分子結(jié)構(gòu)及其二聚體形成TLR：Toll樣受體；LRR：高含量氨酸重復(fù)序列；TIR：Toll-白細(xì)胞介素1受體結(jié)構(gòu)域

TLR9及其配體在固有免疫中的作用

細(xì)菌DNA對(duì)哺乳動(dòng)物具有免疫刺激作用，其主要活性區(qū)是非甲基化的CpG序列[7]，但細(xì)菌CpG DNA刺激免疫細(xì)胞的分子機(jī)制一直未闡明。日本學(xué)者Hemmi等[8]在2000年通過(guò)BLAST搜索，發(fā)現(xiàn)一段表達(dá)序列標(biāo)簽(EST)，該序列與已知的TLRs高度相似。他們利用該片段作為探針，從小鼠巨噬細(xì)胞中分離出全長(zhǎng)互補(bǔ)DNA，發(fā)現(xiàn)該基因編碼的蛋白與TLR家族其他成員一樣，包含LRR，跨膜和TIR等保守的結(jié)構(gòu)域，由此發(fā)現(xiàn)一個(gè)新的Tolls家族成員，即TLR9；同時(shí)發(fā)現(xiàn)TLR9正是識(shí)別細(xì)菌非甲基化的CpG DNA并介導(dǎo)其免疫刺激活性的受體。最近，非甲基化CpG DNA與TLR9識(shí)別和結(jié)合的分子基礎(chǔ)通過(guò)結(jié)構(gòu)生物學(xué)研究已經(jīng)得到解析[9]。

作為T(mén)LR家族成員之一，TLR9也是Ⅰ型跨膜蛋白，由胞外區(qū)，跨膜區(qū)和胞內(nèi)區(qū)組成。MyD88是TLR9和其他TLRs的銜接分子(圖2)[10]；當(dāng)TLR9和其他TLRs被配體激活后，MyD88將TIR二聚體與IRAK蛋白激酶連接，后者磷酸化激活泛素連接酶(TRAF6)，再經(jīng)多步反應(yīng)(圖2)[10]，導(dǎo)致轉(zhuǎn)錄因子核轉(zhuǎn)，包括核因子κB(NF-κB)和激活蛋白1(AP-1)，以及宿主對(duì)病原體的免疫應(yīng)答。近年來(lái)的一些報(bào)道稱TLR9在與配體結(jié)合后有誘導(dǎo)凋亡的潛力(見(jiàn)下文)。

除了以細(xì)菌/病毒等DNA的非甲基化CpG為配體外，近年來(lái)發(fā)現(xiàn)真核細(xì)胞線粒體DNA也能作為T(mén)LR9的配體，并在免疫細(xì)胞中誘導(dǎo)固有免疫應(yīng)答。

圖2 TLR9及其他TLRs依賴MyD88的信號(hào)通路[10]TLR:Toll樣受體；MyD88:髓樣分化因子88；IRAK：蛋白酶；TRAF：泛素連接酶；TAK：β激活激酶；TAB：接頭蛋白；Uev1A/Ubc13:RING型(E3)泛素連接酶與泛素綴合酶(E2)蛋白復(fù)合體；NEMO/IKK-γ:IκB激酶，包括IKKα、IKKβ;JNK(MAP kinases):促細(xì)胞分裂原活化蛋白酶；NF-κB:核因子κB；IκB：NF-κB抑制蛋白；AP-1:激活蛋白1

真核細(xì)胞的線粒體與原核細(xì)胞有諸多相似性。研究推測(cè)真核細(xì)胞的線粒體起源于大約15億年前，由古生真核細(xì)胞內(nèi)的共生生物古細(xì)菌進(jìn)化而來(lái)，是哺乳動(dòng)物除細(xì)胞核以外唯一包含自己DNA的細(xì)胞器。人類線粒體DNA(mtDNA)是由16 569個(gè)核苷酸組成的閉合環(huán)狀分子，存在于線粒體內(nèi)膜，攜帶蛋白編碼基因，這些線粒體自己編碼和合成的蛋白主要參與氧化磷酸化，產(chǎn)生ATP及活性氧(ROS)[11]。

mtDNA在化學(xué)組成上仍保留著原核細(xì)菌的特性，即胞嘧啶-磷酸-鳥(niǎo)嘌呤(CpG)序列不被甲基化修飾[12]。這一特性使mtDNA像細(xì)菌DNA一樣，能作用于樹(shù)突狀細(xì)胞內(nèi)TLR9，激活絲裂原活化蛋白激酶p38(p38 MAPK)和NF-κB信號(hào)通路，誘導(dǎo)細(xì)胞的固有免疫應(yīng)答[13-14]。同樣，在巨噬細(xì)胞也存在類似的機(jī)制，并參與肺部炎癥的發(fā)生[15]。

有趣的是，在機(jī)體遭到創(chuàng)傷時(shí)，損傷細(xì)胞的線粒體DNA可以釋放并進(jìn)入循環(huán)[16]，被認(rèn)為可能參與創(chuàng)傷導(dǎo)致的全身炎癥反應(yīng)綜合征[13]。

TLR9/mtDNA 的致病作用

系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE) 近來(lái)，有研究提示mtDNA和TLR9在SLE發(fā)病機(jī)制中起著某種作用。嗜中性粒細(xì)胞的胞外誘捕網(wǎng)(NETs)在SLE發(fā)病起很重要的作用。NETs的DNA被認(rèn)為是細(xì)胞核來(lái)源的，并且是抗DNA抗體生成的主要抗原。有趣的是有研究者發(fā)現(xiàn)NET-mtDNA與血清抗線粒體抗體以及Ⅰ型IFN應(yīng)答的存在和疾病活性相關(guān)[17]，有40%的SLE患者中檢測(cè)到抗線粒體抗體存在，并與狼瘡性腎炎(LN)活動(dòng)性相關(guān)，提示 NET/mt DNA可能參與SLE的發(fā)生。SLE患者的抗線粒體抗體可能與經(jīng)典的抗雙鏈DNA抗體有相當(dāng)?shù)纳飿?biāo)記的價(jià)值[17]。

近年來(lái)還有研究發(fā)現(xiàn)SLE患者嗜中性粒細(xì)胞可導(dǎo)致Ⅰ型干擾素生成。而核解離的過(guò)程中當(dāng)暴露SLE嗜中性粒細(xì)胞以及健康的IFN-致敏嗜中性粒細(xì)胞時(shí)可以以抗核糖蛋白的自身抗體抑制線粒體轉(zhuǎn)錄因子(TFAM)磷酸化，因此類核氧化(Ox)殘基在線粒體內(nèi)積累，并最終形成有效的干擾素基因復(fù)合物。線粒體保留類核Ox是SLE血嗜中性粒細(xì)胞的一個(gè)特點(diǎn)，并且針對(duì)自身抗體抗Ox mtDNA只有一小部分存在于患者。該途徑為人類SLE提供了一種新的治療靶標(biāo)[18]。

高血壓病 有研究利用妊娠高血壓大鼠模型，發(fā)現(xiàn)mtDNA可能通過(guò)TLR9促進(jìn)先兆子癇的發(fā)生。推測(cè)孕產(chǎn)婦因滋養(yǎng)層細(xì)胞的大量壞死，導(dǎo)致循環(huán)mtDNA水平顯著升高，經(jīng)由TLR9信號(hào)介導(dǎo)的免疫應(yīng)答反應(yīng)，造成全身母體炎癥和血管功能障礙，導(dǎo)致高血壓和宮內(nèi)生長(zhǎng)受限等先兆子癇癥狀[19]。

高血壓可引起細(xì)胞缺氧，線粒體生存能力受損，細(xì)胞早期凋亡增加，循環(huán)中mtDNA含量升高，以及自噬和蛋白質(zhì)降解減少。TLR9能活化環(huán)氧酶(COX)和p38蛋白，增加ROS生成，以及減少NO生物利用度；而從損傷的細(xì)胞釋放mtDNA可能和局部缺血引起的事件前饋級(jí)聯(lián)，與TLR9結(jié)合，促進(jìn)血管反應(yīng)功能的失調(diào)和動(dòng)脈血壓升高[20]。

心肌炎癥和心肌細(xì)胞損傷 除了在樹(shù)突狀細(xì)胞等免疫細(xì)胞中表達(dá)的TLR9能利用mtDNA為配體產(chǎn)生固有免疫應(yīng)答外[13]，近來(lái)研究發(fā)現(xiàn)若干非免疫細(xì)胞同樣表達(dá)TLR9，也同樣能利用mtDNA為配體，激活TLR9信號(hào)通路并導(dǎo)致炎癥和細(xì)胞損傷。在正常細(xì)胞中，衰老、損傷或功能失調(diào)的線粒體是通過(guò)自噬被清除。細(xì)胞自噬的過(guò)程包含自噬體對(duì)線粒體的吞噬，然后與溶酶體融合形成自溶酶體[21-22]，而mtDNA則被溶酶體特異表達(dá)的DNA酶II(Dnase2)降解。

心肌炎癥是心臟衰竭的重要特征和促進(jìn)因素。然而，造成心肌炎癥的機(jī)制一直不清楚。最近Oka等[23]根據(jù)心肌細(xì)胞表達(dá)TLR9，以及線粒體DNA能像細(xì)菌DNA一樣作為T(mén)LR9的配體，從而猜測(cè)在疾病狀態(tài)下心肌細(xì)胞內(nèi)mtDNA可能激活TLR9信號(hào)通路，導(dǎo)致炎癥反應(yīng)。為證實(shí)這一假說(shuō)，作者制作了血流動(dòng)力壓力性的心肌損傷小鼠模型，觀察到mtDNA在心肌細(xì)胞自噬溶酶體的轉(zhuǎn)移、積累以及與TLR9的共定位；而在正常小鼠中，由于基礎(chǔ)水平的線粒體自噬作用，心肌細(xì)胞自噬-溶酶體中的DNA酶II能消化線粒體DNA，可防止TLR9激活和炎癥反應(yīng)的發(fā)生。當(dāng)敲除小鼠心肌細(xì)胞DNA酶II基因后，該損傷模型中的小鼠死亡率增加，心肌炎加重，心肌細(xì)胞擴(kuò)張更加顯著，證明從自噬逃逸出的線粒體DNA可結(jié)合TLR9并誘導(dǎo)心肌炎癥以及心肌細(xì)胞損傷。此外，TLR9基因敲除小鼠表現(xiàn)出顯著的抵抗血流動(dòng)力性壓力誘導(dǎo)的心肌損傷，進(jìn)一步證明了mtDNA/TLR9在心肌細(xì)胞的損傷作用。

急性肺挫傷 研究者利用建立的TLR9全基因敲除型(TLR-9-/-)小鼠模型，以野生型小鼠為對(duì)照組建立單側(cè)閉合性胸挫傷模型，觀察到TLR-9-/-小鼠與對(duì)照組相比，白蛋白水平，釋放的促炎性細(xì)胞因子(IL-1β,IL-6,KC)的水平，巨噬細(xì)胞趨化蛋白5(MCP-5)的水平，招募的肺泡巨噬細(xì)胞以及中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)均顯著低于對(duì)照組。而免疫組織化學(xué)染色結(jié)果也顯示對(duì)照組相比TLR-9-/-小鼠損傷較為嚴(yán)重。提示TLR9在肺挫傷后的肺損傷以及炎癥發(fā)展中起著重要功能[24]。

腎小管損傷 關(guān)于TLR9在非免疫細(xì)胞中的作用，有研究者也對(duì)于TLR9在腎小管損傷中的作用進(jìn)行了研究。在LN患者的腎小管間質(zhì)中TLR9表達(dá)均較正常人群高。在LN小鼠模型中TLR9與蛋白尿及腎小管損傷程度相關(guān)，并發(fā)現(xiàn)與細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶抑制劑相關(guān)。研究者通過(guò)TLR9組織化學(xué)染色發(fā)現(xiàn)，蛋白尿以及腎小管損傷程度降低的時(shí)候，可避免TLR9在該模型腎小管中表達(dá)。并且發(fā)現(xiàn)從SLE患者來(lái)源的表達(dá)TLR9的腎小管細(xì)胞中可以純化得到DNA免疫復(fù)合物。這提示TLR9在腎小管細(xì)胞中被激活，與腎小管間質(zhì)炎以及損傷具有相關(guān)性[25-26]。

腎小球足細(xì)胞損傷 在正常人的腎小球足細(xì)胞中不表達(dá)TLR9。但有研究證實(shí)LN時(shí)足細(xì)胞中存在TLR9表達(dá)，而且TLR9表達(dá)的變化與病情相關(guān)[27]。此外，TLR9表達(dá)與足細(xì)胞synaptopodin，nephrin,podocin等關(guān)鍵蛋白呈負(fù)相關(guān)，提示TLR9可能參與LN患者足細(xì)胞損傷[22]。在其他幾種常見(jiàn)的腎小球疾病，如FSGS和IgAN等的部分患者中，也檢測(cè)到TLR9的表達(dá)[28-30]。

我們對(duì)TLR9在足細(xì)胞損傷中的作用及其機(jī)制進(jìn)行了系統(tǒng)研究，發(fā)現(xiàn)TLR9也能活化足細(xì)胞中的p38 MAPK和NFκB信號(hào)通路，而這兩條信號(hào)通路被他人先前研究證明能介導(dǎo)足細(xì)胞凋亡。TLR9 干擾RNA(siRNA)能降低嘌呤霉素氨基核苷(PAN)誘導(dǎo)的NFκB p65和p38的活化及細(xì)胞凋亡。我們還觀察到PAN可誘導(dǎo)線粒體DNA轉(zhuǎn)移并積累于溶酶體，提示PAN誘導(dǎo)的足細(xì)胞損傷可能有mtDNA的參與。通過(guò)溶酶體特異的DNA酶Ⅱ的過(guò)表達(dá)或siRNA干擾，以操控溶酶體內(nèi)線粒體DNA含量，證實(shí)了TLR9可通過(guò)識(shí)別內(nèi)源性線粒體DNA,促進(jìn)足細(xì)胞凋亡。我們的研究揭示了一種足細(xì)胞損傷的新機(jī)制，即在損傷因素的作用下，足細(xì)胞開(kāi)始表達(dá)TLR9并伴隨內(nèi)源性線粒體DNA向溶酶體的轉(zhuǎn)移，線粒體DNA作用于TLR9，導(dǎo)致促凋亡的p38和NF-κB通路的激活，從而促進(jìn)足細(xì)胞凋亡[31]。

小結(jié)：TLR9的配體主要來(lái)源于細(xì)菌/病毒DNA和mtDNA。細(xì)菌/病毒DNA誘導(dǎo)的TLR9信號(hào)是機(jī)體的固有免疫機(jī)制之一，能幫助機(jī)體抵御感染等致病因素；而mtDNA配體誘導(dǎo)的TLR9信號(hào)似乎總是對(duì)機(jī)體有害，可導(dǎo)致組織炎癥，或者直接促進(jìn)細(xì)胞損傷。因此，mtDNA和TLR9有可能成為多種疾病潛在治療靶點(diǎn)。

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(本文編輯 青 松 加 則)

Functions of toll-like receptor 9 and underlying mechanism

BAOWenduona，SHIShaolin

NationalClinicalResearchCenterofKidneyDiseases,JinlingHospital,NanjingUniversitySchoolofMedicine,Nanjing210016,China

Toll-like Receptor 9 (TLR9) is a member of Toll-like receptor family that use pathogen associated molecule patterns (PAMPs) as ligands. It is expressed in immune cells and senses bacterial DNA ligand to induce innate immune response. Recent studies have shown that TLR9 is also expressed in several non-immune cells，including glomerular podocyte， and uses mitochondrial DNA as ligand to activate signaling pathways that lead to cell injury. Here, we will review the roles of TLR9 in immune cells and non-immune cells and the underlying mechanisms.

TLR9 innate immunity mitochondrial DNA podocytes

10.3969/cndt.j.issn.1006-298X.2016.05.012

國(guó)家自然科學(xué)基金(81370827)，江蘇省自然科學(xué)基金(BK20131324)

南京軍區(qū)南京總醫(yī)院腎臟科 國(guó)家腎臟疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心 全軍腎臟病研究所(南京，210016)

2016-05-20