郁 超龔 華何曉鋒曹宏文馮懿賡趙友康孫 鵬曾榮財陳 磊

麒麟丸聯(lián)合杞貞滋陰合劑治療遲發(fā)型性腺功能減退男性少弱精子癥臨床研究*

郁 超1,2,3△龔 華1△何曉鋒1曹宏文1,2馮懿賡1趙友康1孫 鵬1曾榮財1陳 磊1,2,3**

1. 上海市中醫(yī)藥大學附屬龍華醫(yī)院泌尿男科（上海 200032）;

2. 上海市名中醫(yī)周智恒工作室; 3. 上海市中醫(yī)泌尿男科臨床示范基地

目的觀察麒麟丸聯(lián)合益氣養(yǎng)陰中藥杞貞滋陰合劑治療遲發(fā)型性腺功能減退（LOH）男性少弱精子癥的臨床療效。方法將64例LOH少弱精子癥患者隨機分為治療組和對照組，對照組32例予益氣養(yǎng)陰中藥杞貞滋陰合劑，治療組32例予益氣養(yǎng)陰中藥杞貞滋陰合劑聯(lián)合麒麟丸。兩組療程均為3個月，評價臨床療效、血清睪酮、精液檢查及ADAM量表指標變化情況。結(jié)果治療組32例（脫落1例），有效率67.74%；對照組32例（脫落2例），有效率43.33%。治療組治療后a級精子、（a+b）級精子、精子活動率和精子密度均明顯優(yōu)于治療前，差異具統(tǒng)計學意義（P＜0.05）；對照組（a+b）級精子和精子活動率明顯優(yōu)于治療前（P＜0.05），但a級精子和精子密度無明顯改變，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。治療后治療組在a級精子、（a+b）級精子、精子活動率和精子密度的改變均明顯優(yōu)于對照組，差異具統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。癥狀評分（ADAM表）顯示治療組在體能、血管舒縮和精神心理癥狀改善方面和對照組大致相當（P＞0.05），而性功能改善方面優(yōu)于對照組（P＜0.05），睪酮水平方面也有改善。結(jié)論麒麟丸聯(lián)合益氣養(yǎng)陰中藥杞貞滋陰合劑治療LOH男性少弱精子癥療效良好，可以明顯提高患者的精子質(zhì)量和密度，改善LOH相關(guān)癥狀。

麒麟丸; 性腺功能減退癥; 少精子癥; 弱精子癥; 益氣養(yǎng)陰

男性不育癥是男科臨床常見病，患病率呈逐年上升趨勢。據(jù)世界衛(wèi)生組織統(tǒng)計，在引起不孕的因素中，男性因素約占一半；其中少弱精子癥占65%~70%[1]，這一比例在40歲以上中老年男性同時合并遲發(fā)型性腺減退綜合征（Late Onset Hypogonadism in Males，LOH）癥狀的患者中間還要高。由于本病病因復(fù)雜，很多患者發(fā)病原因隱匿不清，因此西醫(yī)對本病治療方法較局限。杞貞滋陰合劑是上海市名中醫(yī)周智恒教授益氣養(yǎng)陰經(jīng)驗方。周師從事中醫(yī)男科臨床50余年，對中醫(yī)、中西醫(yī)結(jié)合治療男性不育癥有很多獨到的見解，在治療LOH男性方面善用益氣養(yǎng)陰補腎中藥，臨床療效卓著。本實驗旨在采用臨床隨機對照研究的方法，觀察經(jīng)典古方麒麟丸聯(lián)合益氣養(yǎng)陰的杞貞滋陰合劑治療前后精子活力及LOH相關(guān)指標變化情況，研究結(jié)果如下。

資料與方法

一、病例選擇

1. 診斷標準：LOH的診斷符合《男性性腺功能減退癥診療手冊》[2]中的有關(guān)標準：（1）癥狀評價（參照遲發(fā)性睪丸功能減退癥狀調(diào)查表）＜36分；（2）血清睪酮水平測定：清晨連續(xù)兩次測定＜12nmol/L；（3）試驗性睪酮補充治療后癥狀得分改善。

少弱精子癥的診斷符合《WHO不育夫婦標準檢查與診斷手冊（第四版）》[3]中的有關(guān)標準：精子密度＜20×106/mL，（a+b）級精子＜50%，a級精子＜25%。

2. 納入標準：（1）年齡40~60歲；（2）診斷符合以上標準；（3）中醫(yī)辨證屬腎虛精虧證（參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》中的有關(guān)標準）[4]。

3. 排除標準：（1）先天性畸形精道梗阻、睪丸萎縮、精索靜脈曲張大于Ⅱ度者；（2）極度少精子癥及死精子癥患者，抗精子抗體陽性患者，精液液化時間異?；颊?；（3）女方有不孕相關(guān)疾病病史，以及性生活不正常、逆行射精或不射精、生殖系統(tǒng)感染患者；（4）由明確遺傳因素或性激素水平異常所導(dǎo)致的不育患者；（5）合并心血管、肝、腎、造血系統(tǒng)嚴重原發(fā)性疾病以及精神病患者；（6）正在服用抗癲癇病、抗腫瘤等有礙精子生成及活力的藥物者；（7）過敏體質(zhì)或?qū)Ρ狙芯坑盟庍^敏者；（8）最近3個月內(nèi)服用過生精藥物者；（9）從事特殊職業(yè)明顯對于生育有影響危害者（如放射、電焊等）；（10）未按規(guī)定治療，或?qū)嶒灩芾碚哒J為資料不全影響療效或安全性判斷者。

二、一般資料

64例病例均為2012年10月至2016年3月本院泌尿男科門診收治的男性LOH合并少弱精子癥患者，采用隨機數(shù)字表法分為治療組32例和對照組32例，按照排除標準，實驗結(jié)束，治療組30例，對照組31例。治療組年齡40~56歲，平均（44.54±5.97）歲，LOH病程1~9年，平均（2.28±2.03）年；對照組年齡40~58歲，平均（43.98±6.13）歲；病程1~8年，平均（2.41±2.17）年。兩組基線資料差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），具有可比性。

三、治療方法

1. 對照組：予杞貞滋陰合劑（我院院內(nèi)制劑，批準文號：滬藥制字Z04170942），25mL，tid，口服。療程為3個月。

2. 治療組：在對照組基礎(chǔ)上加服麒麟丸（廣東太安堂藥業(yè)股份有限公司，批準文號：國藥準字Z10930034），6g，bid，口服。療程為3個月。

四、觀察方法

1. 精液指標：檢查前禁欲3~7d，以自慰方法采集精液于清潔容器中；精液于37 ℃保溫液化后，依照WHO推薦標準[3]，用全自動精子分析儀進行精液常規(guī)分析。將精液標本于3 000×g，離心15min，分離精漿，采用本院檢驗科依照WHO人類精液及精液-宮頸粘液相互作用檢驗手冊第四版配制的精漿檢測試劑進行精漿檢測。

2. 臨床療效：療程結(jié)束后，參照《不育夫婦標準檢查與診斷手冊》[3]及《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》中的有關(guān)標準評定臨床療效[4]。（1）痊愈：配偶受孕；（2）顯效：雖未受孕，但治療后弱精子癥精子活力已正常[（a+b）級精子≥50%，a級精子＞25%、精子活動率≥60%]；（3）有效：精子活力有改善[（a+b）級精子＞30%，或a級精子提高＞30%、精子活動率提高＞30%]；（4）無效：精子活動率提高≤30%，或治療前后無變化。

（三）臨床癥狀

LOH癥狀療效參照國際ADAM評分量表[2]。即土耳其伊斯坦布爾Bosphorus大學心理系使用的癥狀量表（Istanbul syndrome score，ISS），表中共有四組癥狀共17個問題，4個分級，即答“是”為3分，答“經(jīng)?！睘?分，答“偶爾”為1分，答“沒有”為0分。

（四）實驗室檢查

兩組患者治療前后分別進行TT檢測，以及血常規(guī)、肝腎功能等安全性檢查。

五、統(tǒng)計學方法

試驗數(shù)據(jù)采用SPSS 19.0軟件進行統(tǒng)計學分析。計量資料以表示，采用t檢驗；計數(shù)指標采用x2檢驗（等級資料采用Ridit分析）。所有的統(tǒng)計檢驗均為雙側(cè)檢驗，P≤0.05被認為差異有統(tǒng)計學意義。

結(jié) 果

一、臨床療效比較

本研究共納入64例病例，研究過程中治療及對照組各有1例因時間原因未按要求服藥、治療組1例因擅自加入其他藥物等原因退出未納入分析。最終治療組30例對照組31例入選分析，治療組、對照組總有效率分別為67.74%、43.33%；兩組臨床療效比較，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），見表1。

表1 兩組臨床療效比較例）

表1 兩組臨床療效比較例）

注：與對照組治療后比較，▲P＜0.05

組別 n 痊愈 顯效 有效 無效 總有效率(%)治療組 31 3 8 10 10 67.74▲對照組 30 1 3 9 17 43.33

二、精液指標變化情況

1. 兩組治療前后比較：治療組治療后a級精子、（a+b）級精子、精子活動率以及精子密度均明顯優(yōu)于治療前，差異具統(tǒng)計學意義（P＜0.05）；對照組（a+b）級精子以及精子活動率明顯優(yōu)于治療前（P＜0.05），但a級精子和精子密度無明顯改變，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。

2. 兩組治療后比較：治療組在a級精子、（a+b）級精子、精子活動率以及精子密度的改變均明顯優(yōu)于對照組，差異具統(tǒng)計學意義（P＜0.05），見表2。

三、ADAM癥狀評分比較

兩組在改善LOH所表現(xiàn)的體能血管舒縮癥狀、精神心理癥狀及性功能癥狀評分均有顯著作用（P＜0.05），說明杞貞滋陰合劑單獨或聯(lián)用麒麟丸組均能有效改善LOH的臨床癥狀。其中，治療組改善性功能癥狀優(yōu)于對照組（P＜0.05），見表3。

四、血清激素水平比較

兩組治療前后血清總睪酮（TT）水平差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。治療后兩組比較，治療組加用麒麟丸，血清總睪酮顯著提高，差異具有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），見表4。

表2 治療前后兩組精液指標變化情況比較

表2 治療前后兩組精液指標變化情況比較

注：與治療前比較，▲P＜0.05；與對照組治療后比較，★P＜0.05

組別對照組治療前 治療后 治療前 治療后a級精子(%) 10.34±4.35 14.64±6.03▲★10.58±4.69 11. 24±5.12 (a+b)級精子 22.96±6.78 38.41±7.97▲★23.20±6.97 32.14±8.26▲精子活動率 40.37±6.62 54.89±8.78▲★41.23±7.59 50.98±8.94▲精子密度(×106/mL) 15.85±6.67 25.19±7.85▲★16. 41±6.86 17.03±7.55治療組

表3 兩組治療前后ADAM癥狀評分比較

表3 兩組治療前后ADAM癥狀評分比較

注：與治療前比較，▲P＜0.05；與對照組治療后比較，★P＜0.05

項目對照組治療前 治療后 治療前 治療后體能癥狀+血管舒縮癥狀 9.47±2.62 6.27±2.92▲9.25±2.71 6.37±2.75▲精神心理癥狀 7.11±2.89 4.97±2.73▲7.24±2.58 5.03±2.80▲性功能癥狀 12.59±2.14 6.86±3.17▲★12.62±1.98 8.15±2.99▲治療組

表4 兩組治療前后血清TT水平比較

表4 兩組治療前后血清TT水平比較

注：與治療前比較，▲P＜0.05；與對照組治療后比較，★P＜0.05

治療前 治療后治療組 10.05±2.48 15.03±3.87▲★對照組 10.18±2.23 12.14±3.49▲

五、不良事件

治療組完成的31例中有1例出現(xiàn)輕度的尿頻尿急尿欠暢癥狀，按照患者意愿未作處理堅持治療直到療程結(jié)束，未影響療程。對照組未見明顯異常變化。兩組安全性指標（血常規(guī)、肝腎功能）均未見明顯異常。

討 論

隨著中國計劃生育政策的調(diào)整，一胎化逐漸向二孩時代過渡，原本有生育要求卻礙于政策控制的人群逐漸開始將造人計劃排上日程，因此，近幾年中老年男性的繼發(fā)性不育也逐漸成為當今國內(nèi)生殖醫(yī)學領(lǐng)域的具有中國特色的難題，發(fā)病率呈不斷上升趨勢，這些患者當中絕大部分都含有LOH的影子[5,6]。LOH又曾被稱為男子更年期綜合征[2]，是困擾中老年男性常見疾病，一般發(fā)生于40~65歲。近年來，隨著人口老齡化進程的加快，LOH發(fā)病率越來越高，其發(fā)生主要與低生物活性睪酮水平有關(guān)，疾病、藥物、肥胖、不良生活方式和惡劣的生活環(huán)境是促使本病發(fā)生的重要原因[6-8]。而最終其合并少弱精子癥的結(jié)果宏觀上可能與未知的免疫因素、營養(yǎng)狀況及精神心理等因素有關(guān)[6-8]，微觀上精子的生成及線粒體鞘內(nèi)的活力獲能可能受到性腺減退導(dǎo)致的激素水平下降有關(guān)[2,5,6]。雖然雄激素對于LOH是對因治療，但因療效欠穩(wěn)定過大劑量反而可能會出現(xiàn)精液質(zhì)量下降[2,5,6,8]，且過多外源性雄激素可能誘發(fā)生殖系統(tǒng)癌變、前列腺增生、阻塞性肺疾病、心血管疾病等副作用[9,10]往往讓患者望而卻步，尋求一種有效又少毒副反應(yīng)的天然植物藥物治療正越來越贏得患者歡迎[11,12]，祖國的瑰寶中醫(yī)藥當仁不讓。

祖國醫(yī)學很早就認識到LOH及其合并的不育問題，早在中醫(yī)最早的經(jīng)典《黃帝內(nèi)經(jīng)?素問?上古天真論》曰：“丈夫……五八，腎氣衰，發(fā)墮齒槁……七八，肝氣衰，筋不能動，天癸竭，精少，腎臟衰，形體皆極。”這些描述非常符合LOH合并男性不育的臨床表現(xiàn)[8,13]。同時也指出“五臟皆衰，筋骨解墮，天癸盡矣，故發(fā)鬢白，身體重，行步不正，而無子耳”五臟衰，天癸盡是LOH合并男性不育的病機。同樣也提出只要遵從祖國醫(yī)學調(diào)攝，便能“卻老而全形，身年雖壽，能生子也?！辫b于此，我們以海派周氏男科為基礎(chǔ)的課題組很早就采用上海市名中醫(yī)周智恒教授從“陰”論治LOH的學術(shù)觀點（上海市名中醫(yī)創(chuàng)新經(jīng)驗點項目編號：N2012070303）以益氣養(yǎng)陰補腎活血方法治療LOH[12]。以此為治則所創(chuàng)的院內(nèi)制劑杞貞滋陰合劑由熟地黃、黃芪、枸杞子、女貞子等組成。全方共奏益氣養(yǎng)陰、補腎生精功效。以往研究表明通過滋陰補腎、益氣生精方法可以顯著改善LOH癥狀，起到替代睪酮補充治療，安全有效，未有明顯不良反應(yīng)[13,14]，此次研究是中藥治療LOH研究課題的一個子項目，旨在研究中藥治療LOH男性一個指標：對生殖細胞的影響，作為基礎(chǔ)治療杞貞滋陰合劑的對照組在LOH方面，睪酮及癥狀評分（ADAM表）均顯示有不同程度改善（P＜0.05），而在精液方面似乎療效僅局限在精液活力方面（P＜0.05）。

麒麟丸是清代治療男女不孕不育癥的名方秘方，創(chuàng)始人柯黃氏被譽為“送子圣母”。 方名取“麒麟送子”吉祥寓意, 方中仙靈脾、菟絲子、鎖陽補腎壯陽；制首烏、 墨早蓮、枸杞子、桑椹補腎填精；佐以黨參、山藥、黃芪補脾益氣；白芍、郁金、青皮疏肝理氣，丹參活血養(yǎng)血全方共奏補腎填精為主，兼顧養(yǎng)肝健脾之功效[15-17]。研究顯示以麒麟丸為代表的中醫(yī)藥對于生育力的藥效是主要通過三個方面來達到的：首先是直接作用于精子的內(nèi)部，即通過參與調(diào)節(jié)Sertoli細胞功能，保護精子對抗活性氧（ROS）誘導(dǎo)的氧化損傷，減少生精細胞凋亡從而達到減少精子核內(nèi)遺傳物質(zhì)的損傷及提高線粒體功能來發(fā)揮作用[16-20]；其次是改善精子生成的外部微環(huán)境，如麒麟丸中的桑椹、枸杞等中藥可以通過直接補充或間接促進附屬性腺（精囊腺、附睪和前列腺）分泌而提高精漿中有利于精子生成的諸如鋅、硒、α-葡糖苷酶、果糖等有益物質(zhì)含量[18,20]；再次是調(diào)節(jié)機體生殖內(nèi)分泌，麒麟丸中的仙靈牌、菟絲子等主要成分都具有明顯調(diào)節(jié)男性內(nèi)分泌的作用，從而提高睪酮的含量來達到改善精液質(zhì)量的作用[21,22]。本次實驗將其與益氣養(yǎng)陰的杞貞滋陰合劑合用發(fā)現(xiàn)在對于LOH合并少弱精子癥患者的療效改善顯著，在精子活力、精子活動率、精子密度方面都明顯優(yōu)于對照組（P＜0.05）；在LOH方面，麒麟丸也同樣能改善相關(guān)癥狀并在性功能癥狀和血清總睪酮水平方面明顯優(yōu)于對照組（P＜0.05）；這種在精液質(zhì)量和LOH癥狀的雙豐收從側(cè)面提示麒麟丸是通過上述3個方面尤其是通過第三點即從改善睪丸功能提高血清睪酮水平來達到藥效的。其機制可能是麒麟丸等中藥通過補腎填精、益氣養(yǎng)血，從而調(diào)節(jié)下丘腦-垂體-性腺軸功能，促進體內(nèi)內(nèi)源性睪酮的分泌從而改善LOH患者因雄激素水平或表達降低所帶來的精液質(zhì)量問題和各種臨床癥狀[20]。

綜上，本研究結(jié)果表明運用以麒麟丸聯(lián)合益氣養(yǎng)陰中藥湯劑杞貞滋陰合劑治療LOH男性少弱精子癥可以顯著改善精子活力，精子密度以及LOH的相關(guān)癥狀（體能、血管、精神心理和性功能等），調(diào)節(jié)激素內(nèi)分泌，又無明顯毒副作用，安全有效，對于二胎時代廣大中老年男性不育患者有一定臨床價值。

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11 夏翔, 王慶其, 主編. 上海市名中醫(yī)學術(shù)經(jīng)驗集. 北京:人民衛(wèi)生出版社, 2013: 264-266

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（2016-09-30收稿）

Clinical research of “Qilin Wan”conbined with QiZhenZiYin mixture in treating Oligoasthenozoospermia &late onset hypogonadism in males*

Yu Chao1,2,3△, GongHua1△, He Xiaofeng1, Cao Hongwen1,2,
Feng Yigeng1, Zhao Youkang1, Sun Peng1, Zeng Rongcai1, Chen Lei1,2,3**
Longhua Hospital Urology to Shanghai of Traditional Chinese Medicine, Shanghai 200032, China

Chen Lei, E-mail: joe8989@163.com

ObjectiveTo observe the clinical effects of Qilin Wan combined with QiZhenZiYin mixture in treating Oligoasthenozoospermia &LOH.MethodsTotal of 64 patients with Oligoasthenozoospermia &LOH were randomly divided into the treatment group and the control group. The patients in the treatment group were treated with Qilin Wan and QiZhenZiYin Mixture while the patients in the control group were treated with QiZhenZiYin Mixture. And the patients in these two groups were observed for three months.ResultsAll 61 patients completed the experiment and were included in the statistics. The total effective rate of the treatment group was 67.74%; and the control group was 43.33%. The general effect of two groups had significant difference (P<0.05). The treatment group had significant differences(P<0.05) insperm grade a，（a+b），rate of activity and density, as well as the symptom score of AMAS. The treatment group had signifcant difference (P<0.05) in sexual function, but it had no signifcant differences (P>0.05) in psychological and physical symptoms. The serum total testosterone of two group were ascending, but that of treatment group was obviously ascending (P<0.05).ConclusionQilin Wan conbined with QiZhenZiYin Mixture could improve the activity and quality of sperm, as well as clinical symptom and life quality of patients with LOH.

Qilin Wan; Hypogonadism; Oligospermia; Asthenozoospermia Reinforcing Qi Nourishing Yin

10.3969/j.issn.1008-0848.2016.11.010

R 698.2

資助： 上海市衛(wèi)計委中醫(yī)特色診療技術(shù)建設(shè)項目（編號2016-17-002）；上海中醫(yī)藥大學研究生留學生課程規(guī)范化建設(shè)項目（編號20160010）；上海市綜合醫(yī)院中西醫(yī)結(jié)合專項課題重點項目（ZHYY- ZXYJHZX-1-03）

**通訊作者，E-mail: joe8989@163.com

△為并列為第一作者