李婷婷，郭媛，張建寧，劉天驕，李俊，張運

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艾賽布考抑制兔動脈粥樣硬化的作用及可能機制

李婷婷，郭媛，張建寧，劉天驕，李俊，張運

摘要

目的：艾賽布考是普羅布考代謝穩(wěn)定的衍生物，具有抗氧化、抗炎、抗增殖特性。本研究旨在探討艾賽布考對高膽固醇血癥兔腹主動脈損傷后動脈粥樣硬化發(fā)展的影響。

方法：45只雄性新西蘭兔隨機分為對照組、艾賽布考組、普羅布考組3組，每組15只，分別給予高脂飲食（對照組），高脂飲食+1%艾賽布考（艾賽布考組）或1%普羅布考（普羅布考組），2周后，行腹主動脈內(nèi)膜球囊損傷術(shù)，繼續(xù)藥物干預10周。12周末，行血管內(nèi)超聲評價三組兔腹主動脈粥樣硬化斑塊面積和斑塊負荷；通過免疫組織化學法觀察斑塊內(nèi)巨噬細胞的含量，免疫組織化學法、實時定量聚合酶鏈式反應分別檢測斑塊組織內(nèi)炎癥因子細胞間黏附分子-1、單核細胞趨化蛋白-1、基質(zhì)金屬蛋白酶-9蛋白及信使核糖核酸的表達。

結(jié)果：與對照組相比，艾賽布考組兔血中低密度脂蛋白膽固醇及氧化應激水平顯著降低，腹主動脈粥樣硬化斑塊內(nèi)巨噬細胞含量及炎癥因子表達也降低，斑塊面積及斑塊負荷顯著減少（P均＜0.01）。與普羅布考組相比，艾賽布考組兔腹主動脈斑塊面積及斑塊負荷降低更加顯著，差異具有統(tǒng)計學意義（P均＜0.01）。

結(jié)論：艾賽布考通過調(diào)脂、抗炎、抗氧化作用，抑制內(nèi)膜損傷后動脈粥樣硬化進展。

關(guān)鍵詞動脈粥樣硬化；高脂血癥；動脈損傷；氧化性應激

作者單位：250012山東省濟南市，山東大學齊魯醫(yī)院老年醫(yī)學科（李婷婷、李俊），心內(nèi)科（郭媛、劉天驕、張運），重癥監(jiān)護室（張建寧）

Effect and Possible Mechanism of Elsibucol Inhibiting Atherosclerosis in Experimental Rabbits

LI Ting-ting，GUO Yuan，ZHANG Jian-ning，LIU Tian-jiao，LI Jun，ZHANG Yun.
Department of Geriatrics，Shandong University Qilu Hospital，Jinan （250012），Shandong，China

Abstract

Objective：Elsibucol is a metabolically stable derivative of probucol with the properties of anti-oxidation，anti-inflammation and anti-proliferation.We want to explore the effect of elsibucol on abdominal aorta injury in hypercholesterolemia rabbits.

Methods：A total of 45 male New Zealand rabbits were divided into 3 groups：Control group，the rabbits were fed by high cholesterol diet，Elsibucol group，the rabbits received high cholesterol diet with 1% elsibucol and Probucol group，the rabbits received high cholesterol diet with 1% probucol.n=15 in each group.All animals were treated for 2 weeks followed by the procedure of abdominal aortic balloon injury and then，drug therapy was continued for 10 weeks.The area and load of atherosclerosis in abdominal aorta were evaluated by IVUS，the amount of macrophages in plaque were observed by immunohistochemistry，mRNA and protein expressions of MCP-1，MMP-9 were examined by RT-PCR and immunohistochemistry.

Results：Compared with Control group，Elsibucol group showed decreased blood LDL-C and oxidative stress，decreased amount of macrophages and lower expression of inflammatory factors in atherosclerosis plaque，reduced plaque area and load，all P＜0.01.Compared with Probucol group，Elsibucol group presented even lower plaque area and load，all P＜0.01.

Conclusion：Elsibucol inhibits the progress of atherosclerosis in experimental rabbits via regulating blood lipids，antiinflammation and anti-oxidation.

Key wordsAtherosclerosis； Hyperlipidemias； Artery injuries； Oxidative stress

（Chinese Circulation Journal，2016，31：449.）

動脈粥樣硬化（AS）是目前對人類健康影響最嚴重、最常見的慢性病之一，是冠心病、腦血管病和血栓栓塞性疾病等缺血性心腦血管病的主要病理基礎(chǔ)［1］。到目前為止，AS 的發(fā)病機制尚未完全清楚，以致臨床缺乏有效的防治藥物［2］。大量的基礎(chǔ)和臨床研究表明，AS的發(fā)生可能為脂質(zhì)代謝紊亂、炎性細胞浸潤、氧化應激、血管內(nèi)皮細胞損傷、平滑肌細胞激活等多種機制相互作用的結(jié)果。因此，深入探討AS的發(fā)病機制，尋找能夠同時作用于AS進程中多種因素的新的治療策略，對AS的防治具有重要意義。

普羅布考（丙丁酚）是美國食品藥品監(jiān)督管理局唯一認證的抗氧化藥物，作為調(diào)血脂藥于1977年首先在美國上市，近年發(fā)現(xiàn)其具有抗氧化、降脂外的其他作用，如抗炎癥、抑制平滑肌細胞增殖等［3］。動物實驗表明，普羅布考可抑制球囊損傷后豬冠狀動脈及大鼠、兔頸動脈新生內(nèi)膜增殖［4-6］。臨床研究發(fā)現(xiàn)，普羅布考能夠抑制頸AS斑塊的進展［7］，抑制冠狀動脈成形術(shù)后再狹窄［8］。本課題組前期研究通過建立兔AS易損斑塊模型，發(fā)現(xiàn)普羅布考能夠降低斑塊內(nèi)炎癥反應及平滑肌細胞凋亡，抑制AS進展，增強斑塊穩(wěn)定性［9］。然而，因其降低高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）、延長 QT 間期的不良反應，普羅布考在臨床的長期應用受到限制［3，10］。艾賽布考（AGI-1096）是普羅布考代謝穩(wěn)定的衍生物［11］，其對普羅布考的結(jié)構(gòu)進行修飾，保留了普羅布考的抗氧化特性，而對HDL-C和QT間期沒有不良影響［12］。艾賽布考最初被用于抑制器官移植排斥反應，其在體外被證明具有抗炎、抗增殖作用，從而抑制主動脈移植模型的血管病變［13］。本研究利用高脂喂養(yǎng)+球囊損傷腹主動脈建立兔AS模型，觀察艾賽布考對血管損傷后粥樣硬化斑塊形成的影響，并闡明其可能的作用機制。

1 材料與方法

實驗動物：雄性純種新西蘭大白兔45只，體重1.6～2.0 kg，購于山東省農(nóng)業(yè)科學院。

主要試劑與儀器：普羅布考（北京諾華醫(yī)藥公司贈送）；艾賽布考（Astellas Pharma，日本）；超氧化物岐化酶（SOD）試劑盒、丙二醛試劑盒（南京建成生物工程研究所產(chǎn)品）；氧化型低密度脂蛋白（ox-LDL）酶聯(lián)免疫吸附試驗（ELISA）試劑盒（美國A﹠D 公司產(chǎn)品）；小鼠抗兔巨噬細胞單克隆抗體（RAM11，丹麥 DAKO 公司產(chǎn)品）；鏈霉親和素/過氧化物酶（SP）試劑盒和二氨基聯(lián)苯胺染色試劑（購自北京中杉生物試劑有限公司）；核糖核酸（RNA）提取試劑 TRIZOL（購自美國 Invitrogen 公司）；逆轉(zhuǎn)錄試劑盒及 SYBR 實時定量聚合酶鏈式反應（RTPCR）Kit DRR045S（美國 Promega 公司和 Takara 大連寶生物工程有限公司產(chǎn)品）。美國波士頓Galaxy血管內(nèi)超聲（IVUS），探頭頻率為40 MHz。

兔AS模型的建立及藥物干預：45只新西蘭兔飼養(yǎng)觀察2周后，隨機分為對照組、艾賽布考組、普羅布考組，每組15只，高脂對照組給予高脂飼料（1%膽固醇，5%豬油，100 g/d）喂養(yǎng)，艾賽布考組、普羅布考組在高脂飼料喂養(yǎng)的基礎(chǔ)上分別給予1% w/w（1 g/d） 艾賽布考和1% w/w（1 g/d）普羅布考［9，14］，持續(xù)12周。高脂喂養(yǎng)2周后行腹主動脈內(nèi)膜球囊損傷術(shù)。戊巴比妥鈉（3%，30 mg/kg） 麻醉動物后，穿刺右股動脈，沿0.014導 絲 將 內(nèi) 徑3.5 mm、長15 mm的球囊導管送入腹主動脈約20 cm，8個大氣壓充盈球囊并緩慢回拉球囊平切口處，反復回拉3次，以造成腹主動脈內(nèi)膜損傷。

IVUS檢查：于12周末動物處死前行IVUS檢查，操作如下：常規(guī)應用4 F穿刺針穿刺左股動脈，在0.014英寸導引鋼絲及擴張管輔助下，插入5 F鞘管，固定，立即按100 U/kg給予肝素靜注抗凝，沿導引鋼絲在體表血管超聲的引導下，插入IVUS探頭導管，通過左股動脈至主動脈弓，然后以0.5 mm/s的速度回撤探頭導管并記錄圖像，錄像供脫機分析和存檔。測量指標：血管外彈力膜面積（EEMA）、管腔面積（LA）、斑塊面積（PA），按照公式計算斑塊負荷（PB）。

生化檢測血脂水平及氧化指標：實驗末空腹抽取實驗兔耳中動脈血液，應用自動生化分析儀（Roche Hitachi 917，日本）檢測血清總膽固醇（TC）、甘油三酯（TG）、HDL-C水平，并計算低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）水平，由本院檢驗科專人質(zhì)控完成；夾心ELISA測定血清 ox-LDL含量；用黃嘌呤氧化酶法檢測總 SOD 活性；硫代巴比妥酸反應法測定血清丙二醛含量。操作步驟嚴格按照試劑盒說明書進行。

免疫組織化學檢測兔腹主動脈粥樣硬化斑塊內(nèi)巨噬細胞及炎癥因子：分離動物腹主動脈，制成4 μm厚的石蠟切片，抗原修復，3% H2O2處理10 min，5%正常山羊血清封閉，室溫孵育20 min后，滴加適當稀釋的巨噬細胞（RAM11）、細胞間黏附分子-1（ICAM-1）、單核細胞趨化蛋白-1（MCP-1）、基質(zhì)金屬蛋白酶-9（MMP-9）一抗工作液，4℃過夜，辣根過氧化物酶標記的二抗室溫1 h，二氨基聯(lián)苯胺顯色，陽性表達呈棕黃色。采用 Image-Pro Plus 5.0圖像分析軟件測量斑塊內(nèi)陽性染色面積及陽性染色面積占內(nèi)膜面積的比例。每個樣本取4～5 張切片的平均值。

RT-PCR檢測斑塊內(nèi)ICAM、MMP-9和MCP-1信使核糖核酸（mRNA）的表達：分別抽提3組腹主動脈組織總RNA，紫外分光光度計測定其A260/ A280，計算RNA純度。根據(jù)逆轉(zhuǎn)錄試劑盒的要求逆轉(zhuǎn)錄為cDNA，Light Cycler擴增儀進行擴增，通過檢測PCR反應液中SYBR GreenⅠ的熒光信號強度來實時定量 PCR反應。所有引物均參照Gene-bank提供的序列，用Primer 5.0合成，由上海生物工程公司合成。MMP-9的引物序列：上游5'-TGTGTCTTCCCCTTCGTCTTCC-3'，下游5'-GCCCCACTTCTTGTCGCTG T-3'；ICAM 的引物序列：上游5'-AACCGG AAGGTGTATGAACTG-3'，下游 5'-GGAGGTGTTCTCAAACAGCTC-3'；MCP-1 的引物序列：上游 5'-CAGCCAGATGCCGTGAA-3'，下游5'-CGGTCACCCTTC TCCAACT-3'；甘油醛-3-磷酸脫氫酶（GAPDH）的引物序列：上游 5'-GAGCTGAACGGGAAACTCA C-3'，下游5'-TTGGGTTGTGGAATAAGAGGT-3'。通過計算機中分析軟件得出PCR產(chǎn)物標準曲線，得出目的基因與內(nèi)參基因GAPDH擴增產(chǎn)物的濃度比，用以表示目的基因的相對表達量。

統(tǒng)計學處理：采用SPSS 19.0統(tǒng)計軟件包進行數(shù)據(jù)分析。計量資料以均數(shù)±標準差表示，多組間比較采用單因素方差分析（ANOVA），組間兩兩比較采用最小顯著差異t（LSD-t）檢驗，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

三組兔血脂水平比較（表1）：與對照組相比，艾賽布考組兔TC及 LDL-C水平顯著降低，差異有統(tǒng)計學意義（P均＜0.01），普羅布考組TC及LDL-C有所降低，但差異并無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。三組間TG水平差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。與對照組相比，普羅布考組HDL-C水平顯著降低，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.01），而艾賽布考組HDL-C水平有所降低，但差異并無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。

表1　三組兔血脂水平比較（mmol/L，±s，n=15）

表1　三組兔血脂水平比較（mmol/L，±s，n=15）

注：TC：總膽固醇；TG：甘油三酯；HDL-C：高密度脂蛋白膽固醇；LDL-C：低密度脂蛋白膽固醇。與對照組比較*P＜0.01

組別　TC　TG　HDL-C　LDL-C對照組　28.35±5.24　3.21±0.60　1.98±0.40　24.32±5.02艾賽布考組　17.07±3.89*　2.98±0.51　1.89±0.42　14.12±4.24*普羅布考組　23.78±5.51　3.44±0.68　1.15±0.28*20.87±4.89

三組兔血清 SOD、丙二醛及ox-LDL水平（表2）：與對照組比較，艾賽布考組及普羅布考組兔血清SOD活性升高，血清丙二醛和ox-LDL含量降低，差異均有統(tǒng)計學意義（P均＜0.01）。

表2　三組兔血清 SOD、丙二醛及 ox-LDL水平比較（±s，n=15）

表2　三組兔血清 SOD、丙二醛及 ox-LDL水平比較（±s，n=15）

注：SOD：超氧化物岐化酶；ox-LDL：氧化型低密度脂蛋白。與對照組比較*P＜0.01

組別　SOD （kU/L）　丙二醛 （μmol/L）ox-LDL （μg/L）對照組　76.25±12.31　8.08±1.23　158.38±18.41艾賽布考組　128.36±13.24*　4.90±0.83*　94.60±14.51*普羅布考組　115.40±14.37*　4.25±0.95*　103.76±15.83*

IVUS測量三組兔腹主動脈斑塊面積、斑塊負荷（表3、圖1）：定量IVUS分析表明，與對照組相比，艾賽布考組及普羅布考組兔病變血管的外彈力膜面積、斑塊面積及斑塊負荷顯著降低，差異具有統(tǒng)計學意義（P均＜0.01）。與普羅布考相比，艾賽布考組兔腹主動脈斑塊面積及斑塊負荷降低更加顯著，差異具有統(tǒng)計學意義（P均＜0.01）。

表3　三組兔血管內(nèi)超聲檢測指標比較（±s，n=15）

表3　三組兔血管內(nèi)超聲檢測指標比較（±s，n=15）

注：EEMA：外彈力膜面積；LA：管腔面積；PA：斑塊面積；PB：斑塊負荷。與對照組比較*P＜0.01；與普羅布考組比較△P＜0.01

組別　EEMA （mm2）LA （mm2）　PA （mm2）　PB （%）對照組　11.02±1.31　6.79±1.09　3.83±0.50　34.75±6.15艾賽布考組　8.89±1.24*　7.54±1.33　1.35±0.31*△　15.19±3.03*△普羅布考組　8.53±1.05*　6.57±1.37　1.96±0.37*　22.98±4.12*

圖1　血管內(nèi)超聲檢測下三組兔腹主動脈斑塊形態(tài)

三組兔腹主動脈斑塊中巨噬細胞含量比較（圖2）：與對照組［（33.45±5.77）%］相比，艾賽布考組［（10.02±2.56）%］及普羅布考組［（15.45±3.46）%］兔腹主動脈斑塊內(nèi)巨噬細胞的含量均顯著降低，差異均有統(tǒng)計學意義（P均＜0.01）。

圖2　免疫組織化學染色檢測三組兔腹主動脈斑塊中巨噬細胞含量（×400）

三組兔腹主動脈斑塊中ICAM-1、MCP-1 和MMP-9表達水平比較（圖3）：免疫組織化學染色可見，對照組兔腹主動脈粥樣斑塊內(nèi)有明顯的ICAM-1、MCP-1 和MMP-9的表達，主要存在于內(nèi)皮細胞、巨噬細胞、泡沫細胞的細胞漿及細胞膜上。與對照組相比，艾賽布考組及普羅布考組兔腹主動脈斑塊內(nèi)ICAM-1［依次為（24.61±3.89）%、（11.32±3.04）%、（13.47±3.22）%］、MCP-1［依次為（20.89±3.78）%、（9.45±2.55）%、（11.07±2.31）%］、MMP-9［依次為（30.72±5.60）%、（15.34±4.56）%、（12.97±4.21）%］陽性染色強度及面積百分率顯著降低，差異均有統(tǒng)計學意義（P均＜0.01）。

圖3　免疫組織化學染色檢測三組兔腹主動脈斑塊中炎癥因子的表達（×400）

三組兔腹主動脈斑塊內(nèi)ICAM、MMP-9 和MCP-1 mRNA表達比較（圖4）：與 對 照 組 相 比，艾賽布考組及普 羅 布 考 組 兔腹主動脈 斑 塊 內(nèi)ICAM-1、MMP-9 和MCP-1 mRNA的表達量明顯降低（P均＜0.01）。

圖4　實時定量聚合酶鏈式反應檢測三組兔腹主動脈斑塊組織ICAM-1、MCP-1 和MMP-9 mRNA的表達（n=15）

3 討論

盡管近年血管介入技術(shù)飛速發(fā)展，血運重建技術(shù)如冠狀動脈旁路移植術(shù)（CABG）和經(jīng)皮冠狀動脈介入治療（PCI）在治療晚期冠狀動脈粥樣硬化中常規(guī)應用，但從根本上抑制AS進程的方法仍非常有限。以降低LDL-C為治療基礎(chǔ)的他汀類藥物已經(jīng)證明能夠促進AS病變的消退［15］，但是PROVE-IT研究發(fā)現(xiàn)，盡管接受強化他汀治療2年，納入的患者中仍有22.4%發(fā)生急性冠狀動脈事件［16］。另外，他汀類藥物有肝酶升高、肌溶解等不良作用，限制其在部分患者的應用［17］。因此，尋找能夠限制AS病變發(fā)生發(fā)展，甚至促使AS病變消退的治療新策略，仍然是臨床上亟待解決的問題。艾賽布考是普羅布考代謝穩(wěn)定的衍生物，最初用于預防免疫介導的器官移植排斥，其具有抗炎和體外抗增殖特性，可防止移植物血管疾病［16］。本研究發(fā)現(xiàn)，艾賽布考可降低AS模型兔血膽固醇含量，抑制腹主動脈斑塊內(nèi)炎癥及氧化應激反應，抑制AS發(fā)生、發(fā)展。

迄今為止，大多數(shù)全身性應用的常規(guī)藥物未能抑制AS或再狹窄，普羅布考是一個例外，其除具有降低膽固醇的作用外，還具有抗氧化、抗炎癥等特性，多項動物實驗包括本課題組的前期研究表明，普羅布考能夠抑制AS進展，臨床試驗證實其能夠防止冠狀動脈支架置入術(shù)后再狹窄。然而，因其降低HDL-C、延長QT間期的副作用，普羅布考的臨床應用受到限制。因此，研究人員對普羅布考的結(jié)構(gòu)進行修飾，研制出新的衍生物，以保留普羅布考的抗氧化特性，去除對HDL-C和QT間期不良影響。本研究結(jié)果表明，艾賽布考能顯著抑制高膽固醇血癥兔動脈損傷后斑塊的形成，且其作用比普羅布考更為有效。在降低TC和LDL-C水平方面，艾賽布考的作用比普羅布考更為顯著，且對HDL-C沒有顯著影響。這意味著艾賽布考具有潛在的臨床應用前景，因為在ARISE研究中普羅布考的另一衍生物琥珀布考（succinobucol或AGI-1067）與升高的LDL-C水平相關(guān)，且對主要心血管終點無改善作用［18］。

除了其降低血膽固醇水平的作用，本研究發(fā)現(xiàn)，艾賽布考具有多方面的血管保護作用。有研究表明艾賽布考可以抑制體外H2O2刺激細胞的ROS形成［13］。同樣，我們的體內(nèi)實驗結(jié)果顯示，艾賽布考增加AS兔血SOD酶活力水平，降低丙二醛、ox-LDL含量，進一步證明艾賽布考具有抗氧化特性。另外，與對照組相比，艾賽布考組斑塊組織內(nèi)ICAM-1、MCP-1、MMP-9 mRNA和蛋白水平顯著降低，提示其可通過其抗炎作用來抑制 AS 的進展。與此結(jié)果一致的是，體外實驗表明艾賽布考抑制人肺動脈內(nèi)皮細胞血管細胞黏附分子-1、E-選擇素和MCP-1的表達［13］。我們的研究結(jié)合其他實驗結(jié)果表明，艾賽布考具有抗炎、抗氧化的血管保護作用。鑒于炎癥和氧化應激在內(nèi)皮功能障礙和血管疾病發(fā)展中的重要地位［2］，我們的結(jié)果表明，艾賽布考可能成為抑制AS病變進展的有力治療工具。

綜上所述，艾賽布考具有抗 AS進展的作用，其效應不僅歸功于降脂作用，還與其抗氧化、抗炎癥作用有關(guān)。與他汀類調(diào)脂藥不同，艾賽布考不會引起肌病和肝酶升高，且沒有普羅布考降低HDL-C、延長QT間期的副作用，在AS的防治方面具有良好的臨床應用前景。

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（編輯：朱柳媛）

作者簡介：李婷婷碩士研究生主要從事冠心病基礎(chǔ)與臨床研究Email：shandonglitingting@163.com通訊作者：郭媛Email：guoyuan9092@ 163.com

中圖分類號：R541.4

文獻標識碼：A

文章編號：1000-3614（2016）05-0449-05

doi：10.3969/j.issn.1000-3614.2016.05.008

Corresponding Author：GUO Yuan，Email：guoyuan9092@ 163.com

收稿日期：（2015-09-30）