新疆維吾爾族、漢族慢性乙型肝炎患者HLA-DQA1基因多態(tài)性研究*

楊　麗,李　真，徐菲莉△

(1.新疆醫(yī)科大學(xué)附屬中醫(yī)醫(yī)院臨床檢驗(yàn)中心，烏魯木齊 830000;2.新疆維吾爾自治區(qū)第六人民醫(yī)院檢驗(yàn)科，烏魯木齊 830000)

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論著·基礎(chǔ)研究

新疆維吾爾族、漢族慢性乙型肝炎患者HLA-DQA1基因多態(tài)性研究*

楊麗1,李真2，徐菲莉1△

(1.新疆醫(yī)科大學(xué)附屬中醫(yī)醫(yī)院臨床檢驗(yàn)中心，烏魯木齊 830000;2.新疆維吾爾自治區(qū)第六人民醫(yī)院檢驗(yàn)科，烏魯木齊 830000)

[摘要]目的探討人類白細(xì)胞抗原-DQA1(HLA-DQA1)基因多態(tài)性與新疆維吾爾族(以下簡(jiǎn)稱維族)、漢族慢性乙型肝炎患者遺傳易感性的關(guān)系，找尋新疆維族與漢族慢性乙型肝炎患者乙型肝炎病毒(HBV)感染的易感基因和拮抗基因及維、漢族之間HLA-DQA1基因型差異。方法選擇乙型肝炎組患者182例(維族102例，漢族80例)，健康對(duì)照組163例(維族85例，漢族78例)；根據(jù)乙型肝炎患者血清HBV DNA病毒載量的不同分為高復(fù)制組和低復(fù)制組；根據(jù)血清丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)水平分為ALT正常組和ALT異常組。PCR-序列特異性引物(PCR-SSP)法檢測(cè)HLA-DQA1*0102、-DQA1*0104、-DQA1*0201、-DQA1*0301、-DQA1*0302、-DQA1*0501等6個(gè)等位基因的頻率分布；采用酶促反應(yīng)法檢測(cè)ALT；PCR檢測(cè)HBV DNA。結(jié)果維族乙型肝炎患者組、ALT異常組、HBV DNA高復(fù)制組與健康對(duì)照組比較-DQA1*0301、-DQA1*0501 基因頻率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。漢族乙型肝炎患者ALT異常組、HBV DNA高復(fù)制組與健康對(duì)照組基因頻率比較-DQA1*0102、-DQA1*0201、-DQA1*0301差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)， HBV DNA高復(fù)制組與低復(fù)制組等位基因-DQA1*0102比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)； HBV DNA低復(fù)制組、ALT正常組與健康對(duì)照組中HLA-DQA1*0201位點(diǎn)基因比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。 維族與漢族慢性乙型肝炎患者HLA-DQA1等位基因頻率比較，-DQA1*0102、-DQA1*0301基因頻率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。維族與漢族健康對(duì)照HLA-DQA1等位基因頻率比較， -DQA1*0201、-DQA1*0501基因頻率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。結(jié)論維族人群中HLA-DQA1*0501為HBV感染拮抗基因，-DQA1*0301為易感基因。漢族人群中HLA-DQA1*0102、-DQA1*0301、-DQA1*0302為HBV感染易感基因，-DQA1*0201為拮抗基因。

[關(guān)鍵詞]人白細(xì)胞抗原;DQA1；維吾爾族；漢族；肝炎,乙型,慢性

我國(guó)是一個(gè)乙型肝炎大國(guó)，感染乙型肝炎病毒(hepatitis B virs，HBV)可引起自限性感染、無(wú)癥狀病毒攜帶以及慢性肝炎、乃至肝硬化和肝癌等不同轉(zhuǎn)歸。不同民族、性別、地域、飲食的差異致使感染HBV的概率不同，疾病的轉(zhuǎn)歸也不同。這些不同的感染結(jié)局除了與病毒本身的因素有關(guān)外，更重要的是由于不同個(gè)體對(duì)HBV所產(chǎn)生的免疫反應(yīng)不同。人類白細(xì)胞抗原(HLA)與HBV感染后的免疫反應(yīng)有著密切的關(guān)系。本研究從新疆維吾爾族(以下簡(jiǎn)稱維族)、漢族HBV感染與HLA-DQA1基因頻率表達(dá)來(lái)研究不同民族間遺傳易感性的關(guān)系，尋找新疆維族與漢族乙型肝炎患者HBV感染的易感基因和拮抗基因及維、漢族之間HLA-DQA1基因的區(qū)別。

1資料與方法

1.1一般資料收集2013年3～12月在新疆醫(yī)科大學(xué)附屬中醫(yī)醫(yī)院及新疆維吾爾自治區(qū)第六人民醫(yī)院肝病科就診的182例乙型肝炎患者，包括維族102例和漢族80例；同時(shí)收集體檢人員(健康對(duì)照者)163例，包括維族85例和漢族78例。維族人群平均年齡(37.36±13.47)歲，漢族人群平均年齡(38.78±11.50)歲，將受試者分為4組，即維族乙型肝炎病例組(G1)與健康對(duì)照組(H1)，漢族乙型肝炎病例組(G2)與健康對(duì)照組(H2)；依據(jù)HBV DNA定量結(jié)果把G1、G2組分為高復(fù)制組(G1A、G2A)和低復(fù)制組(G1B、G2B)(≥105copy/mL為高復(fù)制量；<105copy/mL為低復(fù)制量組)；依據(jù)丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)水平是否異常(>40 U/L為異常)把G1、G2組分為ALT異常組(G1C、G2C)與正常組(G1D、G2D)。診斷標(biāo)準(zhǔn)：參考2010年中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)分會(huì)及中華醫(yī)學(xué)會(huì)感染病分會(huì)制訂的《慢性乙型肝炎防治指南》作為慢性乙型肝炎的診斷標(biāo)準(zhǔn)。兩民族間年齡、性別比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2方法

1.2.1采用日本奧林巴斯2700全自動(dòng)生化儀對(duì)待測(cè)血清進(jìn)行ALT檢測(cè)，使用酶促反應(yīng)法，參考值范圍為0～40 U/L。上海科華生物有限公司提供酶聯(lián)免疫吸附法(ELISA)檢測(cè)試劑檢測(cè)HbsAg、HbsAb、HbeAg、HbeAb、HbcAb、HCV抗體；ABI 7300 PCR擴(kuò)增儀進(jìn)行 HBV DNA定量檢測(cè),參考值范圍為：<1×103copy/mL，檢測(cè)結(jié)果：≥1×103copy/mL為陽(yáng)性，為方便統(tǒng)計(jì)分析檢測(cè)結(jié)果取對(duì)數(shù)進(jìn)行計(jì)算。

1.2.2PCR-序列特異性引物(PCR-SSP)技術(shù)進(jìn)行HLA-DQA1基因多態(tài)性的檢測(cè)，根據(jù)不同地區(qū)人群乙型肝炎與HLA-DQA1等位基因多態(tài)性的關(guān)聯(lián)性差異進(jìn)行HLA-DQA1等位基因位點(diǎn)的確立，設(shè)計(jì)了6條SSP，引物由上海生工生物工程公司合成。

1.2.3使用1.5%瓊脂糖凝膠進(jìn)行PCR產(chǎn)物電泳，電泳后的凝膠放置在Biosens SC720凝膠成像系統(tǒng)下采集圖像并記錄分析。

1.3統(tǒng)計(jì)學(xué)處理等位基因頻率采用直接計(jì)數(shù)法計(jì)算各等位基因的基因表型頻率。組間等位基因表型頻率的比較采用SPSS17.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行t檢驗(yàn)、χ2檢驗(yàn)，根據(jù)每一等位基因出現(xiàn)的人數(shù)計(jì)算該等位基因的陽(yáng)性頻率，利用基因頻率估算式(陽(yáng)性頻率/2)，計(jì)算各等位基因頻率(AF)，比較乙型肝炎病例組與健康對(duì)照組間各等位基因頻率的差異，以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2結(jié)果

2.1HLA-DQA1等位基因擴(kuò)增產(chǎn)物電泳分析見(jiàn)圖1、2。

M：DNA標(biāo)記物；1、6、8、10、11：擴(kuò)增的陽(yáng)性條帶(HLA-DQA1*0301片段長(zhǎng)度183 bp)。

圖1PCR-SSP測(cè)定HLA-DQA1*0301等位基因在

維族、漢族病例組特異性擴(kuò)增產(chǎn)物電泳圖譜

M：DNA標(biāo)記物；1、2、5～13、15、16、18、19：擴(kuò)增的陽(yáng)性條帶(HLA-DQA1*0302片段長(zhǎng)度146 bp)。

圖2PCR-SSP測(cè)定HLA-DQA1*0302等位基因在

維族、漢族病例組特異性擴(kuò)增產(chǎn)物電泳圖譜

2.2乙型肝炎病例組與健康對(duì)照組HLA-DQA1等位基因頻率分布比較維族乙型肝炎病例組中HLA-DQA1*0501頻率明顯低于健康對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；考慮可能為維族HBV感染的拮抗基因。漢族乙型肝炎病例組與漢族健康對(duì)照組HLA-DQA1等位基因頻率分布差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；維族與漢族乙型肝炎患者HLA-DQA1等位基因頻率比較，漢族以-DQA1*0102為主，維族以-DQA1*0301為主；維族與漢族健康對(duì)照HLA-DQA1等位基因頻率比較，漢族以-DQA1*0201為主，維族以-DQA1*0501為主；差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表1。

表1　　維、漢族慢性乙型肝炎病例組比較及與健康對(duì)照組

a:P<0.05，G1與G2比較；b:P<0.05，G1與H1比較；n:等位基因陽(yáng)性數(shù)；AF:等位基因頻率。

2.3漢族HBV患者ALT水平、HBV DNA水平比較見(jiàn)表2。

2.3.1漢族HBV患者ALT異常、HBV DNA高復(fù)制組與漢族健康對(duì)照組的等位基因頻率對(duì)比發(fā)現(xiàn)HLA-DQA1*0102、-DQA1*0201、-DQA1*0301位點(diǎn)等位基因頻率，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

2.3.2漢族HBV患者ALT正常組與漢族健康對(duì)照組的等位基因頻率對(duì)比發(fā)現(xiàn)HLA-DQA1*0102、-DQA1*0201、-DQA1*0302

表2　　漢族乙型肝炎患者ALT異常組、正常組及健康對(duì)照組的頻率分布比較

n：等位基因陽(yáng)性數(shù)；a:P<0.05，G2A、G2B，G2C、G2D分別與H2比較；b:P<0.05，G2A與G2B，G2C與G2D比較；AF：等位基因頻率。

表3　　HLA-DQA1等位基因頻率在維族乙型肝炎病例組、健康對(duì)照組中的比較

a:P<0.05，G1A、G1B，G1C、G1D分別與H1比較；n：等位基因陽(yáng)性數(shù)；AF：等位基因頻率。

位點(diǎn)基因差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

2.3.3漢族HBV患者ALT正常組與異常組的等位基因頻率對(duì)比HLA-DQA1*0102、-DQA1*0302位點(diǎn)基因差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，對(duì)于漢族HBV感染的患者-DQA1*0102、-DQA1*0302等位基因頻率與肝臟損傷呈負(fù)相關(guān)。

2.3.4漢族HBV DNA高復(fù)制組、低復(fù)制組與漢族健康對(duì)照組及HBV DNA高復(fù)制組與低復(fù)制組的等位基因頻率對(duì)比HLA-DQA1*0102、-DQA1*0201、-DQA1*0301、-DQA1*0302 基因差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，考慮-DQA1*0102、-DQA1*0301、-DQA1*0302等位基因容易引起病毒的復(fù)制，尤其-DQA1*0102等位基因；-DQA1*0201考慮為拮抗基因，不易引起病毒的復(fù)制。

2.4HLA-DQA1等位基因頻率在維族乙型肝炎組與健康對(duì)照組比較維族乙型肝炎患者(HBV DNA高復(fù)制組、低復(fù)制組；ALT正常組、異常組)分別與維族健康對(duì)照組的等位基因頻率對(duì)比發(fā)現(xiàn)HLA-DQA1*0301、-DQA1*0501基因頻率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，考慮-DQA1*0301為維族HBV感染的易感基因；-DQA1*0501抑制病毒的復(fù)制，為拮抗基因，見(jiàn)表3。

3討論

乙型肝炎是一種世界性的傳染性疾病，現(xiàn)已成為全世界長(zhǎng)期且重點(diǎn)防治的疾病之一。不同國(guó)家、不同地區(qū)、不同社會(huì)群體的HBV感染率差異很大。我國(guó)一般人群的乙型肝炎表面抗原陽(yáng)性率為7.18%。慢性化是HBV感染后常見(jiàn)的臨床轉(zhuǎn)歸,HBV感染慢性化發(fā)生機(jī)制非常復(fù)雜。近幾年免疫易感基因或耐受基因?qū)魅拘约膊∮绊懽饔玫难芯吭絹?lái)越受到研究者的關(guān)注[1-3]。吳健林等[4]發(fā)現(xiàn)HLA-DRB1*11 等位基因可能是廣西肝癌高發(fā)區(qū)原發(fā)性肝癌發(fā)生的拮抗基因，其缺失可能是導(dǎo)致廣西肝癌高發(fā)區(qū)肝癌家族聚集性的原因之一。新疆地區(qū)以維族為主，維族人口HBsAg 攜帶率為1.48%，攜帶者之間無(wú)顯著年齡、性別差異，而漢族人口HBsAg攜帶率為5.22%，男性為5.6%， 女性為4.4%，存在年齡、性別明顯差異，男性高于女性[5]。人類主要組織相關(guān)性抗原HLA-Ⅱ類分子與大量遺傳性、傳染性疾病發(fā)病、臨床轉(zhuǎn)歸間有一定的相關(guān)性，且與人群對(duì)HBV的易感性及HBV變異有關(guān)[6-7]。

HLA-DQA1基因隨著地域、人種、群體的不同而具有多態(tài)性。美國(guó)黑人人種HBV持續(xù)感染僅與HLA-Ⅱ類基因HLA-DQAl*0501及單倍體-DQAl*0501有關(guān)[8]。我國(guó)重慶地區(qū)以亞洲人種為主，慢性乙型肝炎患者以HLA-DQA1*0501等位基因?yàn)橹鳎患毙砸倚透窝滓訦LA-DQA1*0301基因?yàn)橹?，且頻率明顯高于慢性乙型肝炎組[9]。我國(guó)以漢族人群為主，且HLA-DQA1基因頻率分布是以HLA-DQA1*0301基因頻率最高。而在新疆地區(qū)發(fā)現(xiàn)健康人群漢族以HLA-DQA1*0201頻率最高，維族以HLA-DQA1*0501頻率最高，與我國(guó)其他地域分布特點(diǎn)不同，考慮新疆特殊的生活環(huán)境，存在著南北方的差異；維族遺傳背景、生活習(xí)慣及飲食結(jié)構(gòu)的不同均可能導(dǎo)致新疆漢族與維族免疫結(jié)構(gòu)及功能的差異，HLA-DQA1等位基因頻率具有不同的分布特點(diǎn)；新疆漢族人群中內(nèi)地遷入人員較多，當(dāng)?shù)嘏c內(nèi)地漢族之間的廣泛聯(lián)姻，后代的繁衍，引起遺傳背景的改變，漢族人群HLA基因型出現(xiàn)變化，可能導(dǎo)致了內(nèi)地與新疆漢族人群HLA基因型的差別。

近年來(lái)國(guó)內(nèi)外研究HLA-DQA1基因多態(tài)性與HBV感染結(jié)局具有相關(guān)性，是HBV感染及不同臨床結(jié)局的重要宿主免疫遺傳因素；攜帶-DQA1*0102者降低乙型肝炎慢性化發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)，而攜帶-DQA1*0201者增加乙型肝炎慢性化發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)；-DQA1*0102等位基因可能是慢性HBV感染的抗病基因[10-12]。HLA -DQA1*0501是慢性乙型肝炎的易感基因，增加HBV慢性化的風(fēng)險(xiǎn)性[13]。DQA1*0103可能是廣西壯族慢性乙型病毒性肝炎患者易感基因，-DQA1*0102可能是保護(hù)基因[14]。中國(guó)北方漢族乙型肝炎人群HLA-DQA1*0302等位基因增加HBV感染慢性化發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)[15]。

本研究認(rèn)為HLA-DQA1*0102、-DQA1*0301、-DQA1*0302是漢族易感基因，并可促進(jìn)肝臟的損傷，病毒載量呈高復(fù)制狀態(tài)，加速了乙型肝炎患者慢性化及疾病的嚴(yán)重化；-DQA1*0201為抗病基因，可減緩HBV慢性化及肝臟損傷程度。HLA-DQA1*0501為新疆維族保護(hù)基因；-DQA1*0301為新疆維族易感基因，病毒載量呈高復(fù)制狀態(tài)，促進(jìn)HBV感染肝臟的損傷。不同地域漢族的易感基因與抗病基因的不同，要求不同地域的臨床醫(yī)生要針對(duì)不同地域的易感與抗病基因準(zhǔn)確的判斷乙型肝炎患者病情、轉(zhuǎn)歸，早期制訂治療方案，及早使用抗病毒藥物治療以避免慢性化風(fēng)險(xiǎn)。-DQA1*0301為新疆維、漢兩族共同易感基因，考慮他們生活在同樣的生活環(huán)境，生活環(huán)境在HBV易感及抗病基因的影響中具有重要的作用，在以后的研究中應(yīng)分地域環(huán)境的相關(guān)因素進(jìn)行研究，找出其中差別；另一方面少部分維族與漢族的通婚及維族在內(nèi)地長(zhǎng)時(shí)間生活，生活環(huán)境及飲食習(xí)慣的改變可能導(dǎo)致維族基因型改變，引起維、漢民族具有共同的易感基因。而HLA-DQA1*0501為新疆維族保護(hù)基因，考慮相同起源、遺傳背景、生活習(xí)慣的人群是否具有相同的保護(hù)基因，進(jìn)一步印證種族間出現(xiàn)的差異。研究結(jié)果不同說(shuō)明HLA基因多態(tài)性存在民族和區(qū)域的差別，民族的遺傳背景及飲食結(jié)構(gòu)、地域的差別。

本課題前期研究發(fā)現(xiàn)，新疆維族、漢族初次就診HBeAg陽(yáng)性乙型肝炎患者中伴有肝功能損害的患者HBV DNA高復(fù)制組漢族肝功能損害程度高于維族。本研究進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)漢族HLA-DQA1*0102、-DQA1*0301、-DQA1*0302、-DQA1*0201及維族-DQA1*0301、-DQA1*0501與ALT水平及HBV DNA存在著一定的相關(guān)性，維漢民族乙型肝炎患者、健康人群基因型比較，維族-DQA1*0301為易感基因，-DQA1*0501為拮抗基因；漢族-DQA1*0102、-DQA1*0301為易感基因，-DQA1*0201為拮抗基因；通過(guò)監(jiān)測(cè)HLA-DQA1*0102、-DQA1*0201、-DQA1*0301、-DQA1*0302及-DQA1*0501，有利于預(yù)防慢性乙型肝炎的發(fā)生，對(duì)于我國(guó)乙型肝炎大國(guó)的現(xiàn)狀有所改觀，可能控制HBV的感染率；有利于判斷病情的發(fā)展和肝損傷的程度，及早判斷疾病的轉(zhuǎn)歸，通過(guò)個(gè)體化治療提高免疫基因在HBV感染時(shí)對(duì)抗病毒對(duì)人體的損傷。

本研究通過(guò)HBV患者及健康人群基因頻率的研究來(lái)判斷易感基因與抗病基因，選擇基因數(shù)較少，需進(jìn)一步增加相關(guān)基因數(shù)；突變基因未進(jìn)行統(tǒng)計(jì)研究，目前抗病毒藥物長(zhǎng)期使用易導(dǎo)致基因的變異，需進(jìn)一步使用基因堿基序列的測(cè)定明確到單堿基序列，以針對(duì)基因的堿基序列的變異進(jìn)行針對(duì)性抗病毒藥物的研發(fā)及臨床應(yīng)用。

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Study on the polymorphism of HLA-DQA1 gene in hepatitis B patients of Uygur and Han nationality lived in Xinjiang region*

YangLi1，LiZhen2,XuFeili1△

(1.CentreofClinicalLaboratory,TraditionalChineseMedicineHospitalAffiliatedtoXinjiangMedicalUniversity,Urumqi,Xinjiang830000,China;2.DepartmentofClinicalLaboratory,theSixthPeople′sHospitalofXinjiangUygurAutonomousRegion,Urumqi,Xinjiang830000,China)

[Abstract]ObjectiveTo investigate the relation between the human leucocytes antigen-DQA1(HLA-DQA1) alleles polymorphism and the Uygur Han nationality hepatitis B patients in Xinjiang and the genetic susceptibility healthy controls,which is provide some important clues to seek the susceptible genes and disease-resistant genes of HBV infection for Uygur and Han nationality hepatitis B patients.MethodsHLA-DQAl alleles of 182 cases of the Hepatitis B patients and 163 people were compared with HBV DNA and ALT level.HLA-DQA1*0102,-DQA1*0104,-DQA1*0201,-DQA1*0301,-DQA1*0302,-DQA1*0501 genes frequency are detected with PCR-SSP.ResultsCompared the Uygur hepatitis B patients ALT abnormal and HBV DNA high copy quantity group with healthy controls group in allele′s frequency analysis found that HLA-DQA1*0301,-DQA1*0501 genes had statistic significance(P<0.05).Compared the Han nationality hepatitis B patients ALT abnormal and HBV DNA high copy quantity group with healthy controls group in allele′s frequency analysis，It was found that HLA-DQA1*0102,-DQA1*0201,-DQA1*0301 genes difference had statistic significance(P<0.05).HLA-DQA1*0102 had the statistic significance between high and low copy quantity groups(P<0.05).Compared the Han nationality hepatitis B patients ALT normal and low copy quantity group with healthy controls group in allele′s frequency analysis,It was found that HLA-DQA1*0201 genes had statistic significance(P<0.05).HLA-DQA1*0102,-DQA1*0301 had statistic significance between the Han and Uygur nationality for HBV patients(P<0.05);HLA-DQA1*0201,-DQA1*0501 had statistic significance between the Han and Uygur nationality for healthy people(P<0.05).ConclusionHLA-DQA1*0501 is the protected gene of Uygur hepatitis B patients ；-DQA1*0301 is the susceptibility gene.The Han nationality hepatitis B patients group HLA-DQA1*0102,-DQA1*0301,-DQA1*0302 is the susceptibility genes and -DQA1*0201 is the Antagonism gene.

[Key words]HLA antigens;DQA1；Uygur nationality；Han nationality；hepatitis B,chronic

doi:10.3969/j.issn.1671-8348.2016.01.001

基金項(xiàng)目:新疆維吾爾自治區(qū)自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目(2013211A117)。

作者簡(jiǎn)介：楊麗(1978-)，副主任檢驗(yàn)師，碩士，主要從事臨床免疫學(xué)研究?！魍ㄓ嵶髡?，E-mail:XFL6284@163.com。

[中圖分類號(hào)]RH2.6

[文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼]A

[文章編號(hào)]1671-8348(2016)01-0001-04

(收稿日期：2015-08-08修回日期：2015-09-16)