冀曉輝，黃露迷，王春梅，邵江河，王東林，李代蓉

(重慶市腫瘤研究所腫瘤內(nèi)科　400030)

鹽酸?？颂婺嶂委燇w力狀況較差EGFR基因狀態(tài)不明肺腺癌的臨床療效

冀曉輝，黃露迷，王春梅，邵江河，王東林，李代蓉△

(重慶市腫瘤研究所腫瘤內(nèi)科400030)

[摘要]目的評價?？颂婺嶂委烢GFR基因狀態(tài)不明體力狀況較差晚期肺腺癌患者的療效及安全性。方法分析2012年8月至2014年8月在重慶市腫瘤研究所就診的27例美國東部腫瘤協(xié)作組-體力狀況(ECOG-PS)評分大于或等于2分的晚期EGFR基因狀態(tài)不明肺腺癌患者，口服鹽酸?？颂婺?25 mg，3次/d，評價近期療效和不良反應(yīng)，計算生存率。結(jié)果27例患者，客觀緩解率(ORR)為29.6%，疾病控制率(DCR)為81.5%，中位無進(jìn)展生存期(PFS)6個月。ECOG-PS評分得到改善的比例為70.4%，治療前、后比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(Z=-2.157,P=0.031)。毒性反應(yīng)主要為Ⅰ～Ⅱ度的皮疹、乏力、納差及腹瀉。結(jié)論埃克替尼治療ECOG-PS≥2分、EGFR基因狀態(tài)不明的晚期肺腺癌患者，不良反應(yīng)未明顯增加，耐受性良好，患者可以從埃克替尼的治療中明顯獲益。

[關(guān)鍵詞]肺腫瘤；體力狀況；EGFR基因；?？颂婺?；治療結(jié)果

目前世界范圍內(nèi)，非小細(xì)胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)在惡性腫瘤中發(fā)病率和病死率均居第一位[1]。其中約2/3的NSCLC患者在最初診斷時已處于中晚期，化學(xué)治療成為治療的主要選擇。化學(xué)治療相比最佳支持治療，可以將晚期NSCLC患者的1年生存率從20%提高至29%[2]。但因為不良反應(yīng)，特別是對于體力狀況差的患者，傳統(tǒng)化學(xué)治療的應(yīng)用受到較大的限制，進(jìn)而使最佳支持治療成為這些患者的治療選擇。

相較于傳統(tǒng)細(xì)胞毒性化學(xué)治療藥物，靶向治療具有更小的不良反應(yīng)。?？颂婺崾俏覈灾餮邪l(fā)的第一個EGFR-TKI藥物，也是繼吉非替尼和厄洛替尼后第3個EGFR-TKI藥物。ICO-GEN研究[3]是一個比較?？颂婺崤c吉非替尼治療晚期NSCLC優(yōu)劣的Ⅲ期臨床研究。結(jié)果顯示兩藥療效無差異，但埃克替尼在不良反應(yīng)方面優(yōu)于吉非替尼。后續(xù)的2個埃克替尼Ⅳ臨床研究亦充分證實了其有效性及相比于吉非替尼較好的安全性[4-5]。

對于EGFR基因敏感突變型的NSCLC患者，?？颂婺岑熜鞔_。而針對EGFR基因狀態(tài)不明的NSCLC患者，在?？颂婺嵘鲜泻筮M(jìn)行的大樣本(n=6 087)Ⅳ期臨床研究[4]亦取得不錯的療效。本研究總結(jié)分析了自2012年8月以來到本所就診的27例EGFR基因狀態(tài)不明、且體力狀況較差的肺腺癌患者口服?？颂婺嶂委煹挠行约鞍踩裕F(xiàn)報道如下。

1資料與方法

1.1一般資料2012年8月至2014年8月在重慶市腫瘤研究所口服鹽酸?？颂婺嶂委煹?7例EGFR基因狀態(tài)不明、美國東部腫瘤協(xié)作組-體力狀況(Eastern Cooperative Oncology Group-performance status，ECOG-PS)評分大于或等于2分，未接受手術(shù)、放射治療及化學(xué)治療的肺腺癌患者。其中男10例，女17例；年齡34～87歲，中位年齡58歲；ECOG-PS評分，2分6例， 3～4分21例；吸煙12例，不吸煙15例；按2002年美國癌癥研究聯(lián)合會癌癥分期手冊(第6版)NSCLC分期標(biāo)準(zhǔn)，Ⅲ期5例，Ⅳ期22例。見表1。所有患者治療前均采集完整病史、體格檢查及進(jìn)行ECOG-PS評分。所有患者基線狀態(tài)檢查均于治療前28 d內(nèi)。常規(guī)檢查包括三大常規(guī)、血生化，胸部CT,其他轉(zhuǎn)移部位診斷依據(jù)多為臨床影像學(xué)(CT/MRI)。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)無病理診斷；(2)無可測量的臨床病灶；(3)服用?？颂婺徇^程中伴有其他可能影響患者療效評價的治療手段，如放射治療、化學(xué)治療、介入治療等；(4)ECOG-PS<2分。

表1　患者一般臨床特征[n(%)]

1.2方法

1.2.1方法口服鹽酸埃克替尼125 mg，3次/d，持續(xù)用藥直至腫瘤進(jìn)展或出現(xiàn)不可耐受的不良反應(yīng)。治療4周后進(jìn)行近期療效及不良反應(yīng)評價。停用鹽酸?？颂婺岷?，根據(jù)患者的ECOG-PS評分和意愿給予化學(xué)治療、放射治療或最佳支持治療。

1.2.2評價標(biāo)準(zhǔn)基線狀態(tài)評價于治療前4周內(nèi)。?？颂婺嶂委?周后進(jìn)行第一次近期療效評價，以后每8周接受一次CT和其他影像學(xué)檢查進(jìn)行療效評價?？陀^療效評價依據(jù)RECIST 1.1標(biāo)準(zhǔn)[6]，分為完全緩解(complete response,CR)、部分緩解(partial response,PR)、疾病穩(wěn)定(stable disease,SD)、疾病進(jìn)展(progressive disease,PD)。客觀緩解率(objective response rate,ORR)包括CR率和PR率。疾病控制率(disease control rate,DCR)為CR率、SD率之和。按照美國國立癌癥研究所制訂的不良反應(yīng)評價標(biāo)準(zhǔn)(NCI-CTC)3.0版對不良反應(yīng)進(jìn)行分級。治療過程中進(jìn)行ECOG-PS評分與基線狀態(tài)ECOG-PS評分比較。

1.2.3隨訪采用住院、門診及電話隨訪結(jié)合的隨訪方法，定期了解27例患者的生存情況，包括ECOG-PS評分、不良反應(yīng)、客觀療效、死亡時間、意外情況及原因。隨訪時間的計算自治療的時間開始到疾病進(jìn)展、死亡或末次隨訪時間(2015年7月1日)為止。本研究主要觀察指標(biāo)為無疾病進(jìn)展生存期(progession-free survival，PFS)，PFS計算始于開始治療的時間，止于確認(rèn)疾病進(jìn)展或死亡的時間。次要觀察指標(biāo)為近期有效率(RR)、不良反應(yīng)、ECOG-PS評分。

2結(jié)果

2.1生存情況本研究27例患者，隨訪時間1～21個月，失訪1例，另有1例于治療5個月后死于肺栓塞。截止2015年7月1日，共有16例患者死亡，2例患者仍在口服埃克替尼治療，中位PFS為6月。見圖1。

圖1　Kaplan-Meier生存曲線

2.2近期療效評價27例患者中，無CR病例， PR 8例(29.6%)，SD 14例(51.9%)，PD 5例(18.5%)，ORR為29.6%，DCR為81.5%。21例ECOG-PS評分3～4分患者中，無CR病例，PR 5例(23.8%)，SD 13例(61.9%)，PD 3例(14.3%)，ORR為23.8%，DCR為85.7%。

2.3體力狀況改善情況27例患者中,在?？颂婺嶂委熎陂g，19例(70.4%)患者體力狀況得到改善。27例患者治療前ECOG-PS的評分2～4分，平均(3.04±0.71)分，治療后ECOG-PS評分1～5分，平均(2.26±1.40)分，治療前后差異有統(tǒng)計學(xué)意義(Z=-2.157,P=0.031)。

2.4不良反應(yīng)27例患者中，治療相關(guān)不良反應(yīng)多為輕度，僅有1例患者出現(xiàn)Ⅲ度以上不良反應(yīng)，無因不可耐受不良反應(yīng)而退出治療者。無1例發(fā)生間質(zhì)性肺炎，未發(fā)現(xiàn)藥物相關(guān)性死亡。最常見的不良反應(yīng)主要為皮疹29.6%(8/27)、乏力18.5%(5/27)、肝功能異常7.4%(2/27)、納差14.8%(4/27)、腹瀉11.1%(3/27)，見表2。

表2　不同級別不良反應(yīng)發(fā)生情況

3討論

對于PS較差的晚期肺癌患者，目前尚缺乏有效的治療方案。EGFR-TKI已廣泛應(yīng)用于NSCLC的治療，特別對于EGFR基因敏感突變型患者，其有效率高、耐受性好等特點，已成為這些患者的主要治療手段。相對于吉非替尼，ICO-GEN研究[3]顯示在晚期NSCLC中。?？颂婺岑熜c其相當(dāng)，但不良反應(yīng)明顯降低，耐受性更好。

盡管?？颂婺釋τ贓GFR基因突變型NSCLC患者療效確切，耐受性好，其中位PFS為7.8～9.5個月[7-8]。但很多晚期肺癌患者往往由于一般情況差、腫瘤標(biāo)本取樣困難及患者意愿等原因，無法進(jìn)行EGFR基因檢測。?？颂婺嵩趪鴥?nèi)上市后，Hu等[4]進(jìn)行的大樣本(n=6 087)Ⅳ期臨床研究顯示，對于EGFR基因狀態(tài)不明的NSCLC患者，其ORR為27.3%(1 336/4 884)，DCR為78.9%(3 857/4 884)，該研究顯示對于EGFR基因狀態(tài)不明的NSCLC患者，?？颂婺崛钥扇〉貌诲e的療效。

Thatcher等[9]一項隨機臨床研究顯示，在未經(jīng)選擇的NSCLC患者中，相對于最佳支持治療組，吉非替尼治療組患者未從治療中獲益。而依據(jù)病理類型(腺癌)、吸煙狀態(tài)(不吸煙)兩個臨床特征選擇后的亞組患者應(yīng)用吉非替尼治療，其ORR達(dá)到55.6%，已經(jīng)與EGFR基因突變、ECOG-PS 0～2分的NSCLC患者的ORR相近[10]。本研究顯示，通過病理類型篩選，在體力狀況較差(ECOG-PS評分大于或等于2分) 的肺腺癌患者中，?？颂婺嶂委煹闹形籔FS達(dá)到6個月，與最佳支持治療比較，PFS得到明顯延長。本研究中位PFS狀況甚至要優(yōu)于既往報道的EGFR-TKI治療未經(jīng)病理類型選擇的體力狀況較好的NSCLC患者[3]。

在Wheatley-Price等[11]研究中比較分析了厄洛替尼治療不同ECOG-PS評分組老年NSCLC患者的療效，顯示ECOG-PS 0～1分與2～3分的有效率無差異。其中ECOG-PS≥2分患者的有效率仍可達(dá)38.5%，PFS達(dá)7.3個月。Zheng等[12]的?？颂婺峄仡櫺匝芯繄蟮乐?，42例肺腺癌，其中ECOG-PS>2分者為41例，其中位PFS為7個月，本研究中位PFS低于其研究結(jié)果。分析原因，Zheng等研究42例患者中女性為35例，占比83.3%。本研究男女比例則更為均衡。而數(shù)項研究均顯示女性患者較男性患者對EGFR-TKI治療具有更好的反應(yīng)率及更長的生存期[13-14]。對于體力狀況較差的EGFR基因狀態(tài)不明的肺腺癌患者，Zheng等[12]的研究及本研究均證實ECOG-PS評分并不影響?？颂婺岬寞熜Ъ鞍踩?。但該結(jié)果尚需進(jìn)一步擴大樣本的前瞻性隨機對照臨床研究進(jìn)一步證實。

本研究觀察到對于ECOG-PS評分較差的患者，鹽酸?？颂婺岵涣挤磻?yīng)仍較為輕微，與之前大多數(shù)報道類似。本研究中主要不良反應(yīng)為皮疹29.6%(8/27)、乏力18.5%(5/27)、肝功能異常7.4%(2/27)、納差14.8%(4/27)、腹瀉11.1%(3/27)，無1例因不良反應(yīng)減停藥物。ICO-GEN研究[3]報道的鹽酸?？颂婺崴幬锵嚓P(guān)毒副反應(yīng)發(fā)生率為60.5%，皮疹39.5%，腹瀉18.5%，本組的不良反應(yīng)并不高于ICO-GEN試驗及?？颂婺幄羝谂R床結(jié)果。間質(zhì)性肺炎為EGFR-TKI較為嚴(yán)重的并發(fā)癥，在?？颂婺幄衿谂R床研究報道中出現(xiàn)1例[15]，ICO-GEN研究中未發(fā)現(xiàn)[3]，而Ⅳ期大樣本(n=5 549)研究出現(xiàn)3例間質(zhì)性肺炎[4]。吉非替尼及厄洛替尼間質(zhì)性肺炎發(fā)生率約為3%～5%[13-14]，高于?？颂婺?。Zheng等[12]關(guān)于ECOG-PS評分較差的晚期肺腺癌患者接受?？颂婺嶂委熤校?例出現(xiàn)間質(zhì)性肺炎死亡，而本研究中未發(fā)生類似嚴(yán)重不良反應(yīng)。故ECOG-PS評分差并不影響此類患者的治療。

綜上，本研究顯示?？颂婺嶂委烢COG-PS≥2分、EGFR基因狀態(tài)不明的晚期肺腺癌患者，不良反應(yīng)未明顯增加，耐受性良好。該類患者可以從埃克替尼治療中獲益。因樣本量小，該結(jié)果尚需在后續(xù)的研究中進(jìn)一步完善。

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Clinical effects of icotinib on lung denocarcinoma patients with unknown EGFR gene status and poor performance status*

JiXiaohui,HuangLumi,WangChunmei,ShaoJianghe,WangDonglin,LiDairong△

(DepartmentofMedicalOncology,ChongqingCancerInstitute,Chongqing400030,China)

[Abstract]ObjectiveThis research is aimed to investigate the efficacy and toxicity of icotinib for lung adenocarcinoma patients with poor performance status and unknown EGFR gene status.MethodsA total of 27 lung adenocarcinom patients with poor Eastern Cooperative Oncology Group-Performance status(ECOG-PS) and unknown EGFR gene status referred to Chongqing Cancer Institute from August 2012 to August 2014 were analyzed.Icotinib (125 mg) was orally administered three times per day.Asess the efficacy and adverse reaction,calculate survival rates.ResultsAmong the 27 patients,the objective response rate(ORR) and disease control rates(DCR) were 29.6% and 81.5%,respectively.The median progression free survival time was 6.0 months.A total of 70.4% of patients had an significant improvment in ECOG-PS scores,following icotinib treatment (Z=-2.157,P=0.031).Fatigue,anorexia and diarrhea were the most frequent adverse reaction,which defined as grade 1 to 2 rashes.ConclusionLung adenocarcinoma patients with poor performance status and unknown EGFR gene status may benefit from icotinib therapy，and patients were tolerated well.

[Key words]lung neoplasms;performance status;EGFR gene;icotinib;treatment outcome

doi:論著·臨床研究10.3969/j.issn.1671-8348.2016.02.014

基金項目：重慶市醫(yī)學(xué)科研計劃資助項目[(重點)2015-277]。

作者簡介：冀曉輝(1984-),主治醫(yī)師，碩士，主要從事肺癌綜合治療研究。 △通訊作者，E-mail:lidairong@sohu.com。

[中圖分類號]R734.2

[文獻(xiàn)標(biāo)識碼]A

[文章編號]1671-8348(2016)02-0189-03

(收稿日期：2015-08-25修回日期：2015-09-20)