任陽光，陳建中，顧 斌，岳紅利

1.鄭州大學第二附屬醫(yī)院乳腺外科，河南 鄭州 450000；2.鄭州大學第二附屬醫(yī)院病理科，河南 鄭州 450000；3.鄭州大學第二附屬醫(yī)院超聲科，河南 鄭州 450000

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乳腺浸潤性導(dǎo)管癌超聲圖像特征與分子亞型的關(guān)系

任陽光1，陳建中1，顧 斌2，岳紅利3

1.鄭州大學第二附屬醫(yī)院乳腺外科，河南 鄭州 450000；2.鄭州大學第二附屬醫(yī)院病理科，河南 鄭州 450000；3.鄭州大學第二附屬醫(yī)院超聲科，河南 鄭州 450000

［摘要］背景與目的：乳腺浸潤性導(dǎo)管癌（breast invasive ductal carcinoma，IDC）屬于乳腺癌中最常見的一種類型，其各分子亞型的超聲圖像特征具有重要的臨床價值。該研究探討了IDC超聲圖像特征與其分子亞型的關(guān)系。方法：該研究回顧性分析112例具有完整術(shù)前超聲圖像特征及術(shù)后病理結(jié)果的IDC病例資料。其中以雌激素受體（estrogen receptor，ER）、孕激素受體（progesterone receptor，PR）、人表皮生長因子受體2（human epidermal growth factor receptor-2，HER-2）及細胞核增值抗原（Ki-67）的免疫組織化學檢測結(jié)果進行分子分型，即Luminal A型、Luminal B型、ERBB2陽性型和Basal-like型。結(jié)果：在112例IDC病例中，Luminal A型14例，占12.5%；Luminal B型62例，占55.4%；ERBB2陽性型21例，占18.7%；Basal-like型15例，占13.4%。4個亞型的超聲圖像特征在腫塊長徑、淋巴結(jié)數(shù)量、邊界、形態(tài)和血流方面差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）；而在內(nèi)部回聲、微鈣化、后方回聲衰減及彈性成像方面差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。在所統(tǒng)計的IDC病例中，Luminal A型和Luminal B型轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)數(shù)量相對少，邊界多不清，形態(tài)不規(guī)則；ERBB2陽性型血供豐富，腫塊較大，轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)較多；Basal-like型多邊界清，形態(tài)規(guī)則，腫塊大，轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)多。結(jié)論：IDC超聲圖像特征與其分子亞型存在一定相關(guān)性，為IDC的早期診斷、術(shù)前、術(shù)中及預(yù)后評估有重要的臨床指導(dǎo)意義。

［關(guān)鍵詞］乳腺浸潤性導(dǎo)管癌；超聲圖像特征；分子亞型

Correspondence to: CHEN Jianzhong E-mail: 526978090@qq.com

乳腺癌是我國女性最常見的惡性腫瘤之一［1］。乳腺癌的分子生物學因素決定了其生物學行為和組織病理學改變［2-3］，而乳腺癌腫塊的超聲圖像表現(xiàn)與其病理組織學特性密切相關(guān)［4］。彩色超聲以其無創(chuàng)、方便、準確性好的優(yōu)勢，在乳腺癌早期篩查中占有重要地位。目前相關(guān)文獻［2，5］報道的多為乳腺癌的超聲圖像特征與其分子亞型之間的相關(guān)性。本研究回顧性分析了112例乳腺浸潤性導(dǎo)管癌（breast invasive ductal carcinoma，IDC）患者的超聲圖像特征與其分子亞型之間的關(guān)系，探討其在IDC的早期診斷、術(shù)前、術(shù)中評估和預(yù)后方面的意義。

1　資料和方法

1.1研究對象

本研究收集112例2012年9月—2015年2月期間就診于鄭州大學第二附屬醫(yī)院術(shù)前接受超聲檢查并經(jīng)術(shù)后病理確診的IDC患者?；颊呔鶠榕?，年齡29～80歲，平均年齡為（54±11）歲。所有病例術(shù)前均未行化療、放療及內(nèi)分泌治療。

1.2儀器和方法

1.2.1超聲資料檢查方法

使用儀器為HI VISION Preirus超聲診斷儀（日本日立建機株式會社，選用線陣高頻探頭L52，頻率7～12 MHz）。由經(jīng)驗豐富的超聲科醫(yī)師將探頭垂直置于皮膚，根據(jù)每例患者的自身情況調(diào)節(jié)儀器的頻率、增益、聚焦深度時間增益補償曲線及彩色多普勒模式切換等以達到最佳的超聲成像質(zhì)量。以BI-RADS分類為基礎(chǔ)，觀察并記錄腫塊大小、內(nèi)部回聲、邊界、形態(tài)、后方回聲、微鈣化等情況，其中血流以Adler半定量法分級［6］將腫塊內(nèi)血流豐富程度分為4級：0級無血流；Ⅰ級少量血流，1～2 處點狀血流，血管徑小于1 mm；Ⅱ級中量血流，可見1條主要血管或數(shù)條小血管；Ⅲ級血流豐富，可見4條以上血管或血管交織成網(wǎng)狀。最后掃查雙側(cè)腋窩，按照張玲等［7］對良、惡性淋巴結(jié)的判斷標準，將可疑淋巴結(jié)進行標記并與術(shù)后病理資料進行對比，得出淋巴數(shù)量并記錄。

1.2.2免疫組織化學方法檢測

本研究所有入選標本均經(jīng)石蠟包埋，處理成4 μm厚的切片，然后用LEICA BONDMAX全自動免疫組織化學及原位雜交染色機對雌激素受體（estrogen receptor，ER）、孕激素受體（progesterone receptor，PR）、人表皮生長因子受體2（human epidermal growth factor receptor-2，HER-2）及細胞核增值抗原（Ki-67）表達（或基因）情況進行檢測。ER、PR、Ki-67及HER-2蛋白表達依據(jù)細胞核或細胞膜著色情況進行判定；HER-2表達情況為-或+者被判定為陰性，+++者被判定為陽性，++者被認為無法確定，再次行免疫組織化學分析或熒光原位雜交方法確定HER-2狀態(tài)。

1.2.3分子分型標準

依2015版《中國抗癌協(xié)會乳腺癌診治指南與規(guī)范》將乳腺癌的分子亞型分為4型：Luminal A型（ER、PR陽性且PR高表達，HER-2陰性，Ki-67低表達）、Luminal B型（不滿足Luminal A型條件的Luminal 樣腫瘤）、ERBB2陽性型（HER-2蛋白過表達或基因擴增，ER陰性和PR陰性）和Basal-like型（ER陰性，PR陰性，HER-2陰性）［8］。

1.3統(tǒng)計學處理

應(yīng)用SPSS 19.0版軟件進行統(tǒng)計學分析。計量資料用t檢驗，計數(shù)資料用R×C列聯(lián)表χ2檢驗以及獨立樣本Kruskal-Wallis檢驗。P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2　結(jié) 果

2.1各分子亞型的表達情況

在112例IDC中，Luminal A型14例（12.5%），Luminal B型62例（55.4%），ERBB2陽性型21例（18.7%），Basal-like型15例（13.4%）。

2.2各分子亞型與其超聲圖像特征之間的關(guān)系

在各分子亞型的超聲圖像特征中，觀察組和對照組相比，腫塊最長徑、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、邊界、形態(tài)、血流方面，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。其中，Luminal A型和Luminal B型腫塊多邊界不清（57.1%、67.7%），形態(tài)不規(guī)則（64.3%、77.4%）；ERBB2陽性型腫塊邊界欠清晰（42.9%），形態(tài)欠規(guī)則（47.6%）；Basal-like型腫塊多邊界清（66.7%），形態(tài)規(guī)則（60.0%）。在腫塊的內(nèi)部回聲、后方回聲、微鈣化及彈性成像方面，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05，表1和表2，圖1～4）。

表 1　IDC超聲圖像特征與其分子亞型χ2檢驗結(jié)果Tab. 1 The results of χ2test between ultrasonographic features and molecular subtypes in patients with IDC

圖 1　Luminal A型乳腺浸潤性導(dǎo)管癌超聲圖像特征與其病理特點Fig. 1 The ultrasonography and pathologic features in patients with breast invasive ductal carcinoma whose molecular phenotype was Luminal A

表 2　IDC超聲圖像特征與其分子亞型Kruskal-Wallis檢驗結(jié)果Tab. 2 The results of Kruskal-Wallis test between ultrasonographic features and molecular subtypes in patients with IDC

圖 2　Luminal B型乳腺浸潤性導(dǎo)管癌超聲圖像特征與其病理特點Fig. 2 The ultrasonography and pathologic features in patients with breast invasive ductal carcinoma whose molecular phenotype was Luminal B

圖 3　ERBB2陽性型乳腺浸潤性導(dǎo)管癌超聲圖像特征與其病理特點Fig. 3 The ultrasonography and pathologic features in patients with breast invasive ductal carcinoma whose molecular phenotype was ERBB2 positive

圖 4　Basal-like型乳腺浸潤性導(dǎo)管癌超聲圖像特征與其病理特點Fig. 4 The ultrasonography and pathologic features in patients with breast invasive ductal carcinoma whose molecular phenotype was Basal-like

3　討 論

乳腺癌的組織病理改變是由基因及其生物學行為特性調(diào)控的。超聲檢查已成為乳腺癌的常規(guī)檢查手段［9］。而IDC作為乳腺癌最常見的病理類型，且病變組織來源、生長方式、臨床預(yù)后以及分子生物學指標等與其他病理類型乳腺癌有很大不同［10-11］。

乳腺癌的分子分型經(jīng)歷了Perou等［12］和Nielsen等［13］將乳腺癌分為Luminal A型、Luminal B型、HER-2陽性型、Basal-like型和正常細胞型（或未分類型）5型，國內(nèi)相關(guān)文獻分為Luminal型、HER-2陽性型和Basal-like型3型［5］?！吨袊拱﹨f(xié)會乳腺癌診治指南與規(guī)范（2015版）》將乳腺癌分為Luminal A型、Luminal B型、ERBB2陽性型和Basal-like型共4種類型［8］。

本研究中，4種分子分型在腫塊長徑、轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)數(shù)量及血供方面有統(tǒng)計學差異。腫塊長徑大于2 cm和轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)數(shù)量均以Basallike型所占比例最高（73.3%和80.0%），其余依次為ERBB2陽性型（61.9%和61.9%）、Luminal B型（45.2%和46.8%）、Luminal A型（21.4%和35.7%），與李慶霞等［14］在IDC的4種亞型中腫塊長徑方面的報道基本一致，但與腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移陽性率以Luminal B型及ERBB2陽性型較高不太一致，可能與本研究收集病例較少有關(guān)。4種亞型中，以ERBB2陽性型血流Adler分級為Ⅱ～Ⅲ者比例最高（85.7%），其余依次為Basallike型（73.3%）、Luminal B型（59.7%）和Luminal A型（35.7%），與陳卉等［15］報道的血流信號分級Ⅱ～Ⅲ級與癌細胞HER-2陽性表達呈正相關(guān)基本一致。因此ERBB2陽性型和Basal-like型的腫塊長徑多大于2 cm，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移數(shù)量多，血流Adler分級為Ⅱ～Ⅲ級的多。結(jié)合ERBB2陽性型和Basal-like型的乳腺癌預(yù)后，提示超聲圖像特征中腫塊越大，轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)數(shù)量越多及血供越豐富，預(yù)后可能越差。

該研究所搜集病例中，4種分子亞型在腫塊邊界和形態(tài)方面差異有統(tǒng)計學意義。其中，Luminal A型和Luminal B型腫塊的邊界不清、形態(tài)不規(guī)則比例（57.1%和67.7%、64.3%和77.4%）多于ERBB2陽性型（42.9%、47.6%）和Basal-like型（33.3%、40.0%），與相關(guān)文獻報道［16-17］的ER、PR陽性率高者，邊界越不清，形態(tài)越不規(guī)則，毛刺征越明顯相符合；同時，與張曉曉等［5］報道的三陰性型乳腺癌多邊界清晰，邊緣規(guī)則相一致。這可能提示腫塊邊界不清和形態(tài)不規(guī)則的腫瘤內(nèi)分泌治療效果和預(yù)后可能較好。

4種亞型中，彈性成像、后方回聲衰減方面，差異無統(tǒng)計學意義。相關(guān)文獻［16］以彈性評分1～3分為良性，4～5分為惡性；而該研究所搜集病例中有65.2%的病例彈性評分為大于2分且小于4分，大于等于4分者僅為29.5%。這可能與本院的機器設(shè)置及調(diào)試有關(guān)。而后方回聲衰減是因癌組織內(nèi)膠原纖維含量高，對聲能的吸收增多，導(dǎo)致后方聲能減少［15］。該文以Luminal A型所占比例最高（57.1%），與Aho等［18］所報道的與后方回聲不變的IDC的腫塊相比，后方回聲衰減的腫塊更傾向于ER陽性表達相符合。

腫塊內(nèi)部回聲由內(nèi)部間質(zhì)比值不同引起［19］。在本研究中，4種亞型之間差異無統(tǒng)計學意義，與相關(guān)文獻［5］報道一致。腫塊的微鈣化主要為腫塊內(nèi)部組織的壞死、結(jié)晶，可能由于本研究所搜集病例較少且超聲聲像本身顯示鈣化不明顯，所以微鈣化方面差異無統(tǒng)計學意義，但其中以ERBB2陽性型所占比例較高（66.7%），與相關(guān)文獻［15，20］報道的微鈣化在ER陰性的個體中較多，且與HER-2表達呈顯著正相關(guān)一致。

綜上所述，在IDC的超聲圖像中，腫塊大體表現(xiàn)為邊界不清，形態(tài)不規(guī)則，血供豐富，內(nèi)回聲不均勻，有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，彈性評分較高。Luminal A型和Luminal B型腫塊影像學表現(xiàn)多為邊界不清，形態(tài)不規(guī)則，腫塊較小，轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)數(shù)量少，血供相對不豐富。其中Luminal B型較Luminal A型轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)數(shù)量及血供多。ERBB2陽性型腫塊超聲多表現(xiàn)為血供豐富，腫塊較大，淋巴結(jié)數(shù)量較多。Basal-like型腫塊多表現(xiàn)為腫塊大，淋巴結(jié)數(shù)量多，邊界較清，形態(tài)較規(guī)則。由此可見，IDC的超聲圖像與其分子亞型之間有一定相關(guān)性。由于本研究所收集的病例相對較少且彩超檢查者主觀性較大，乳腺癌具體確診及分型仍需病理檢查結(jié)果來支撐，但是超聲檢查作為無創(chuàng)、實時、方便的檢查方法，為乳腺癌的早期發(fā)現(xiàn)、治療和預(yù)后提供了重要的參考價值。

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Correlation of ultrasonographic features with molecular subtypes of breast invasive ductal carcinoma

REN Yangguang1, CHEN Jianzhong1,GU Bin2, YUE Hongli3（1.Department of Breast， the Second Affiliated Hospital of Zhengzhou University, Zhengzhou 450000, Henan Province, China; 2. Department of Pathology, the Second Affiliated Hospital of Zhengzhou University， Zhengzhou 450000， Henan Province， China； 3. Department of Ultrasound， the Second Affiliated Hospital of Zhengzhou University， Zhengzhou 450000，Henan Province, China)

［Key words］Breast invasive ductal carcinoma；Ultrasonographic features；Molecular subtypes

［Abstract］Background and purpose: Breast invasive ductal carcinoma （IDC） is the most common breast carcinoma， and the ultrasonographic features of its molecular subtypes has great clinical value. The purpose of this study was to discuss the correlation between ultrasonographic features of IDC and its molecular subtypes. Methods: Ultrasonographic features of 112 patients with preoperative integrated ultrasonographic information and pathologically confirmed IDC from Sep. 2012 to Feb. 2015 were retrospectively analyzed. Based on the immunohistochemistry results of ER （estrogen receptor）， PR （progesterone receptor）， HER-2 （human epidermal growth factor receptor-2） and Ki-67， these cases were categorized into 4 molecular subtypes： Luminal A group， Luminal B group， ERBB2 positive group and Basal-like group. Results: There were 14 cases （12.5%） in Luminal A group， 62 cases （55.4%） in Luminal B group， 21 cases （18.7%） in ERBB2 positive group and 15 cases （13.4%） in Basal-like group. The 4 molecular subtypes differed in tumor length， lymph node involvement， tumor boundary， tumor shape and internal blood flow on ultrasonography （P＜0.05）. There were no significant differences in tumor internal echo， posterior echo， micro-calcification and elastrography between subtypes （P＞0.05）.Luminal A group and Luminal B group had less lymph node involvement， more obscure boundary and irregular shape. More internal blood flow， bigger tumor size and lymph node involvement were observed in ERBB2 positive group of this study. Patients in Basal-like group were more likely to have clear tumor boundary， regular tumor shape， bigger tumor size and lymph node involvement on ultrasonogram. Conclusion: Correlation exists between ultrasonographic features and molecular subtypes of IDC. This has tremendous clinical significance in the early diagnosis of IDC， preoperative， intraoperative and prognosis evaluation of IDC patients.

DOI:10.3969/j.issn.1007-3969.2016.03.008

中圖分類號：R737.9

文獻標志碼：A

文章編號：1007-3639(2016)03-0251-06

通信作者：陳建中 E-mail:526978090@qq.com

收稿日期：（2015-05-28 修回日期：2015-10-17）