楊 歡，袁 正，李文濤，許立超，王 英

1.復(fù)旦大學附屬腫瘤醫(yī)院介入科，復(fù)旦大學上海醫(yī)學院腫瘤學系，上海 200032；2.中國人民解放軍第85醫(yī)院影像科，上海 200052

?

磁共振表觀彌散系數(shù)對肝癌TACE療效的預(yù)測價值

楊 歡1，袁 正2，李文濤1，許立超1，王 英1

1.復(fù)旦大學附屬腫瘤醫(yī)院介入科，復(fù)旦大學上海醫(yī)學院腫瘤學系，上海 200032；2.中國人民解放軍第85醫(yī)院影像科，上海 200052

［摘要］背景與目的：肝癌患者經(jīng)導(dǎo)管動脈化療栓塞(transcatheter arterial chemoembolization，TACE)后早期療效評價仍是臨床難點。該研究旨在探討表觀彌散系數(shù)（apparent diffusion coefficient，ADC)對肝癌患者TACE術(shù)后疾病早期進展的預(yù)測效能。方法：本研究經(jīng)倫理委員會批準，所有患者均被充分告知。共入組23例肝癌患者(男性14例，女性9例，年齡21~85歲，平均年齡53.3歲)，所有患者術(shù)前及術(shù)后1個月分別行MRI檢查和彌散加權(quán)成像（diffusion-weighted imaging，DWI)檢察(b=50、500、1 000 mm2/s)。術(shù)后3個月行MRI增強掃描檢查，根據(jù)RECIST 1.1標準，把患者分為進展組和非進展組。采用配對t檢驗比較進展組、非進展組術(shù)前及術(shù)后1個月ADC值變化。采用非配對t檢驗比較進展組與非進展組之間的相關(guān)ADC參數(shù)。在23例肝癌患者中，采用受試者操作特征曲線(receiver operating characteristic curve，ROC)，確定一個鑒別進展和非進展的ADC變化率(ADC%)閾值。結(jié)果：14例肝癌患者出現(xiàn)進展，9例肝癌患者未進展。未進展組術(shù)后1個月腫瘤ADC值明顯升高，與術(shù)前腫瘤ADC值之間差異有統(tǒng)計學意義(P=0.01)。進展組術(shù)前、術(shù)后1個月腫瘤ADC無明顯變化(P=0.221)。進展組與非進展組術(shù)前腫瘤ADC、ADC%之間差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。肝癌患者中，未進展組腫瘤ADC%顯著高于進展組(P=0.029)，用ROC分析ADC%區(qū)分進展組與非進展組的能力，以-6.455%為閾值(95%CI：0.643~1.000)，曲線下面積為0.867，此時敏感度為100%，特異度為66.7%。結(jié)論：術(shù)后1個月腫瘤ADC值僅在未進展組明顯增高。對于肝癌患者，ADC%能夠有效預(yù)測患者經(jīng)TACE治療后是否早期發(fā)生疾病進展。

［關(guān)鍵詞］彌散加權(quán)成像；肝腫瘤；經(jīng)導(dǎo)管動脈化療栓塞術(shù);隨訪;表觀彌散系數(shù);進展

Correspondence to: LI Wentao E-mail: liwentao98@126.com

肝癌是常見惡性腫瘤之一，自確診之日起，患者中位生存期為6~20個月［1］。盡管肝癌的主要治療方法是手術(shù)切除，但超過一半的肝癌患者(約75%)由于疾病進展或肝功能下降等原因，失去了手術(shù)切除機會［2］。經(jīng)導(dǎo)管肝動脈化療栓塞(transcatheter arterial chemoembolization, TACE)是目前公認的治療無法手術(shù)切除的中、晚期肝癌患者的主要方法，在抑制腫瘤生長、延長患者生存期、手術(shù)或肝移植術(shù)前的降級治療等方面有明顯效果［3］。有研究表明，術(shù)后根據(jù)患者的治療效果決定是否再次行TACE，比按預(yù)先制定的時間點，周期性行TACE治療效果更好［4］。在臨床上，若經(jīng)2次TACE治療后患者出現(xiàn)疾病進展，常被作為不再單純行TACE治療的指標［5］。早期準確地評價肝癌患者對TACE的療效十分重要，能夠幫助臨床早期制定下一步治療方案，對于療效好的患者，再次行TACE治療能夠幫助去除殘留的腫瘤活性成分。然而，現(xiàn)有的療效評價標準存在許多不足之處，TACE術(shù)后早期，由于腫瘤體積并未發(fā)生明顯變化，用WHO、RECIST 1.0和RECIST 1.1標準評價療效，盡管TACE治療有效地延緩了疾病的進展，但常表現(xiàn)為較低的有效率［6］。EASL標準及mRECIST標準評價的是腫瘤的強化部分。有研究表明，首次TACE術(shù)后1個月后用EASL或mRECIST標準評價為治療無效者中，有50%的患者在后續(xù)的TACE治療中獲益［7］。

磁共振彌散加權(quán)成像(diffusion-weighted imaging, DWI)能通過檢測組織內(nèi)水分子運動狀態(tài)間接反映組織結(jié)構(gòu)及細胞功能等變化等信息，并能通過表觀彌散系數(shù)(apparent diffusion coefficient， ADC）定量反映［8］。雖然DWI越來越多的被用在肝癌患者TACE術(shù)后的隨訪中，但常常以單個腫瘤病灶作為研究對象，對于ADC值與肝臟疾病進展相關(guān)性卻鮮有研究［9］。本研究旨在探索ADC值對肝癌患者TACE術(shù)后疾病早期進展的預(yù)測效能。

1　資料和方法

1.1病例資料

選擇復(fù)旦大學附屬腫瘤醫(yī)院2014年9月—2015年4月首次行肝癌TACE治療的患者?；颊呷虢M標準：①所有患者均經(jīng)病理確診，其中肝細胞肝癌可根據(jù)特征性的影像學表現(xiàn)(增強磁共振檢查：動脈期腫瘤明顯強化，門脈期強化迅速撤退)；② ECOG小于等于2分；③ Child-Pugh評分小于等于B期；④肝臟病灶最大直徑大于等于10 mm；⑤患者大于等于18歲；⑥適合行增強MRI檢查。排除標準：①患者肝臟病灶無明確病理診斷；②影像學檢查示門脈癌栓、動靜脈瘺。③ ECOG大于2分；④ Child-Pugh評分高于B期；⑤肝臟病灶最大直徑小于10 mm；⑥不適合行MRI增強掃描的患者。

共入組肝癌患者23例，其中男性14例，女性9例，年齡21~85歲，平均年齡 53.3歲。23例患者中肝細胞肝癌11例，肝膽管細胞癌1例，肝臟轉(zhuǎn)移瘤11例；其中胃腸道腫瘤肝轉(zhuǎn)移7例，乳腺癌肝轉(zhuǎn)移1例，喉癌肝轉(zhuǎn)移1例，肺癌肝轉(zhuǎn)移1例，膽囊腺癌肝轉(zhuǎn)移1例。每例患者都被充分告知研究的目的和潛在的風險和受益。

1.2檢查方法

采用德國西門子Verio 3.0T磁共振(Siemens MAGNETOM Verio 3.0T )，16通道相陣控腹部線圈，仰臥位檢查，患者檢查前均經(jīng)較好的呼吸訓(xùn)練，以配合檢查。所有患者均于術(shù)前(1周以內(nèi))及術(shù)后1個月做常規(guī)軸位T1WI和T2WI，冠狀面T2WI和DWI成像。軸位T2WI采用Blade序列，其主要成像參數(shù)：TR/TE 2 000 ms/97 ms，層厚6.0 mm，層間距為層厚的20%，F(xiàn)OV380 mm，Averages 1。DWI檢查選取3個擴散敏感梯度因子(b=50、500、1 000 mm2/s)，擴散梯度場為3個方向，TR/TE 6 400 ms/75 ms，層厚6.0 mm，層間距為層厚的20%，F(xiàn)OV 380 mm，矩陣184×138，利用固定參數(shù)組合的自旋回波-平面回波(SE-EPI)序列進行分析。所有圖像傳輸至后處理工作站，ADC值由1位有20年腹部影像工作經(jīng)歷的診斷醫(yī)師在相應(yīng)b值的ADC圖上測量，具體測量方法為：對于肝臟多發(fā)病灶的患者，取至多5個靶病灶(直徑大于10 mm)，手工描繪每個層面的整個腫瘤范圍并設(shè)置為感興趣區(qū)(包括壞死部分)，自動得出ADC值，每個腫瘤的ADC值為除去最上和最下層面的各個層面ADC值的平均值，取所有靶病灶A(yù)DC值的平均值為該患者肝臟腫瘤的ADC值。同時測量與腫瘤同一層面的正常肝臟實質(zhì)組織的ADC值(測量3次，取其平均值)，注意避開血管、膽管。按以下的公式計算患者TACE術(shù)后1個月ADC值變化的百分率：ADC%=(ADCa-ADCb)/ADCb。ADCb為患者TACE術(shù)前腫瘤ADC值，ADCa為患者TACE術(shù)后1個月腫瘤ADC值。

1.3TACE過程

在Simense旋轉(zhuǎn)DSA機引導(dǎo)下，對所有患者常規(guī)行腹股溝區(qū)備皮、消毒、鋪巾、確定局部麻醉穿刺點，以Seldinger改良穿刺法穿刺股動脈成功后，順次置入導(dǎo)引導(dǎo)絲和導(dǎo)管鞘，引入5F RH管選擇腹腔干或肝總動脈造影觀察腫瘤染色情況，超選至腫瘤供血動脈，首先局部灌注化療藥物，然后注入碘油和化療藥物的混合乳劑。

1.4磁共振隨訪

術(shù)后3個月行MRI增強掃描，具體參數(shù)同前，根據(jù)RECIST 1.1標準評價患者疾病是否發(fā)生進展。疾病進展定義為：靶病灶直徑之和較隨訪以來的最小值增加大于等于20%或者肝臟出現(xiàn)新發(fā)病灶。

1.5統(tǒng)計學處理

數(shù)據(jù)用SPSS 19.0軟件進行統(tǒng)計學分析。采用配對t檢驗分別比較進展組、非進展組術(shù)前ADC值與術(shù)后1個月ADC值。采用非配對t檢驗比較進展組、非進展組術(shù)前腫瘤ADC，ADC%之間差異，P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。在肝癌患者中，采用受試者操作特征曲線(receiver operating characteristic curve，ROC)得出鑒別進展組與非進展組的ADC%閾值。

2　結(jié) 果

2.1經(jīng)TACE治療后3個月療效評價

經(jīng)TACE治療后3個月行增強MRI檢察，在23例肝癌患者中，以RECIST 1.1標準評價為未進展的病例為9例，評價為進展的病例為14例。

2.2進展組、非進展組經(jīng)TACE治療后1個月ADC值變化特點

進展組治療前腫瘤ADC值為(1.228× 10-3±0.336×10-3) mm2/s，治療后1個月腫瘤ADC值為(1.299×10-3±0.347×10-3) mm2/s，進展組治療前、后1個月ADC值之間差異無統(tǒng)計學意義(P=0.221)。未進展組前腫瘤ADC值為(1.252× 10-3±0.099×10-3) mm2/s，治療后1個月腫瘤ADC值為(1.434×10-3±0.164×10-3) mm2/s，未進展組治療前、后1個月腫瘤ADC值之間差異有統(tǒng)計學意義(P=0.01)，治療后1個月腫瘤ADC值僅在進展組表現(xiàn)為明顯升高。

2.3進展組、非進展組治療前ADC、ADC%比較

進展組與非進展組治療前ADC值之間差異無統(tǒng)計學意義(P=0.837)。進展組ADC%為8.35%±20.99%，未進展組的ADC%為14.91%±13.77%。兩者之間差異無統(tǒng)計學意義(P=0.418)。

圖 1　肝癌患者中進展組ADC%與非進展組ADC%箱圖Fig. 1 Box-and-whisker plot of ADC% in progressing hepatic cancer patients compared with that in non-progressing hepatic cancer patients

2.4肝癌患者中進展組、非進展組經(jīng)TACE治療前ADC、ADC%比較

在11例肝細胞肝癌患者中，進展6例(6/11)，未進展5例(5/11)。未進展組治療前腫瘤ADC為(1.209×10-3±0.062×10-3)mm2/s，進展組治療前腫瘤ADC值為(1.285×10-3±0.130× 10-3)mm2/s，兩者之間差異無統(tǒng)計學意義(P=0.26)。但未進展組的ADC%為12.53%± 17.00%，進展組的ADC%僅為-7.05%±7.02%，兩組ADC%差異有統(tǒng)計學意義(P=0.029，圖1)。在肝癌患者中，未進展組的ADC%明顯較進展組的ADC%高(圖2，圖3)。采用受試者操作曲線(ROC曲線)，求得ADC%閾值為-6.455%(95%CI：0.643~1.000)，曲線下面積為0.867，此時敏感度為100%，特異度為66.7%（圖4）。

2.5胃腸道腫瘤肝轉(zhuǎn)移患者中進展組、非進展組術(shù)前ADC、ADC%比較

在診斷為胃腸道腫瘤肝轉(zhuǎn)移的7例患者中，進展4例(4/7)，未進展3例(3/7)。未進展組術(shù)前腫瘤ADC值為(1.270×10-3±0.113× 1 0- 3) m m2/ s，進展組的術(shù)前腫瘤A D C為(1.360×10-3±0.523×10-3)mm2/s，兩者之間差異無統(tǒng)計學意義(P=0.787)。未進展組ADC%為21.47%±8.64%，進展組ADC%為15.93%±18.25%，兩者之間差異無統(tǒng)計學意義(P=0.652)。

圖 2　進展組患者不同時期影像學表現(xiàn)Fig. 2 Imagings of progressing patients in different periods

圖 3　未進展組患者不同時期影像學表現(xiàn)Fig. 3 Imagings of non-progressing patients in different periods

圖 4　ADC%判斷肝癌患者腫瘤病灶是否進展的ROC曲線Fig. 4 ROC for differentiation of progressing and nonprogressing hepatic cancer patients with ADC%

3　討 論

經(jīng)TACE治療后，腫瘤會發(fā)生不同程度的缺血性壞死，有可能會引起肝功能損傷［10］。所以，通過DWI這一非損傷性的影像學檢查，早期預(yù)測TACE療效，幫助臨床決定是否再行TACE，即可以避免不必要的肝功能損傷，也可早期結(jié)合其他治療方法。

本研究發(fā)現(xiàn)，經(jīng)TACE治療后1個月，腫瘤ADC值僅在未進展組中明顯增高，而在進展組，治療前及治療后1個月腫瘤ADC值未見明顯變化，與Chan等［10］的研究是一致的，可能是由于TACE治療后腫瘤細胞大量壞死、細胞外間隙增加、水分子彌散受限減少所致。而治療后1個月，不管是進展組還是未進展組，腫瘤的體積均未見明顯改變。此外，在乳腺癌［11］、肉瘤［12］、膠質(zhì)瘤［13］及前列腺癌［14］的動物模型中，盡管治療方法不同，但都觀察到經(jīng)TACE治療后腫瘤ADC值的升高，這種治療后ADC值的變化，普遍存在于不同腫瘤的治療后反應(yīng)中，不受腫瘤的種類和治療方法的影響。我們認為，這種治療后腫瘤ADC值的早期增高也許能夠成為早期評價肝癌患者TACE療效的可靠生物學標志。

在肝癌患者中，ADC%對于鑒別患者是否發(fā)生早期進展具有良好的預(yù)測效能，未進展組ADC%較進展組明顯高。最近一項包括23例患者的研究中也發(fā)現(xiàn)，TACE治療后24 h，ADC值升高多者較升高較少者具有更長的生存期［15］。TACE治療后腫瘤ADC的增高往往是由于腫瘤細胞的大量壞死造成的，ADC%越大，治療后1個月腫瘤ADC值增加相對越多，提示腫瘤壞死率越高，患者的預(yù)后越好。在Kamel等［16］的研究中也發(fā)現(xiàn)，治療后腫瘤ADC值升高明顯者，組織學上具有更高的壞死率。

但在胃腸道肝轉(zhuǎn)移患者，進展組與未進展組之間的ADC%并未表現(xiàn)出顯著差異，這與Cui等［17］的研究結(jié)果不一致，可能是由于本研究考慮的為單個病灶的療效，而且未考慮肝臟出現(xiàn)新病灶的情況。而本研究是以肝臟整體的療效作為評價標準，肝臟出現(xiàn)新病灶也考慮為肝臟疾病進展，且本研究中胃腸道肝轉(zhuǎn)移患者例數(shù)相對較少。

本研究作為一個臨床初步應(yīng)用研究，還存在一些缺陷。首先，由于是臨床研究，TACE作為對肝癌的一種姑息性治療手段，研究中很難取得影像結(jié)果與病理結(jié)果相互對照；其次，研究的樣本量相對較少，肝癌的疾病種類不統(tǒng)一，使得結(jié)論的可靠性尚需擴大樣本量進一步證實。

總之，對于肝癌患者，不管肝癌的種類，首次TACE治療后，ADC值僅在療效好的患者中表現(xiàn)為上升。在肝癌患者中，能夠利用TACE治療后1個月ADC的變化率，早期鑒別出TACE的療效，而在肝臟轉(zhuǎn)移瘤的療效評價中，還需要擴大樣本量，以進一步研究兩者之間的相關(guān)性。DWI作為一種無創(chuàng)性的檢查方法，在肝癌患者經(jīng)TACE治療后的隨訪中具有重要意義，值得更深入的研究。

［參 考 文 獻］

［1］ MANGHISI G， ELBA S， MOSSA A， et al. A new prognostic system for hepatocellular carcinoma： a retrospective study of 435 patients： the Cancer of the Liver Italian Program （CLIP）investigators ［J］. Hepatology， 1988， 28（3）： 751-755.

［2］ FORNER A， LLOVER J M， BRUIX J. Hepatocellular carcinoma［J］. Lancet， 2012， 379（9822）： 1245-1255.

［3］ LAMMER J， MALAGARI K， VOGL T， et al. Prospective randomized study of doxorubicin-eluting-bead embolization in the treatment of hepatocellular carcinoma： results of the PRECISION Ⅴ study ［J］. Cardiovasc Intervent Radiol，2010， 33（1）： 41-52.

［4］ ERNST O， SERGENT G， MIZRAHI D， et al. Treatment of hepatocellular carcinoma by transcatheter arterial chemoembolization： comparison of planned periodic chemoembolization and chemoembolization based on tumor response［J］. AJR Am J Roentgenol， 1999， 172（1）： 59-64.

［5］ VILGRAIN V. Advancement in HCC imaging： diagnosis，staging and treatment efficacy assessment： hepatocellular carcinoma： imaging in assessing treatment efficacy ［J］. J Hepatobiliary Pancreat Sci， 2010， 17（4）： 374-379.

［6］ FORNER A， AYUSO C， VARELA M， et al. Evaluation of tumor response after locoregional therapies in hepatocellular carcinoma： are response evaluation criteria in solid tumors reliable？［J］. Cancer， 2009， 115（3）： 616-623.

［7］ GEORGIADES C， GESCHWIND J F， HARRISON N， et al. Lack of response after initial chemoembolization for hepatocellular carcinoma： does it predict failure of subsequent treatment？［J］. Radiology， 2012， 265（1）： 115-123.

［8］ VANDECAVEYE V， MICHIELSEN K， DE KEYZER F， et al. Chemoembolization for hepatocellular carcinoma： 1-month response determined with apparent diffusion coefficient is an independent predictor of outcome［J］. Radiology， 2014，270（3）： 747-757.

［9］ KUBOTA K， YAMANISHI T， ITOH S， et al. Role of diffusionweighted imaging in evaluating therapeutic efficacy after transcatheter arterial chemoembolization for hepatocellular carcinoma［J］. Oncol Rep， 2010， 24（3）： 727-732.

［10］ CHAN A O， YUEN M F， HUI C K， et al. A prospective study regarding the complication of transcatheter intraarterial lipiodol chemoembolization in patients with hepatocellular carcinoma［J］. Cancer， 2002， 94（6）： 1747-1752.

［11］ GALONS J P， ALTBACH M I， PAINE-MURRIETA G D， et al. Early increases in breast tumor xenograft water mobility in response to paclitaxel water mobility in response to paclitaxel therapy detected by non-invasive diffusion magnetic resonance imaging［J］. Neoplasia， 1999， 1（2）： 113-117.

［12］ THOENY H C， DE KEYZER F， CHEN F， et al. Diffusionweighted MR imaging in monitoring the effect of a vascular targeting agent on rhabdomyosarcoma in rats［J］. Radiology，2005， 234（3）： 756-764.

［13］ HALL D E， MOFFAT B A， STOJANOVSKA J， et al. Therapeutic efficacy of DTI-015 using diffusion magnetic resonance imaging as an early surrogate marker［J］. Clin Cancer Res， 2004， 10（23）： 7852-7859.

［14］ JENNINGS D， HATTON B N， GUO J， et al. Early response of prostate carcinoma xenografts to docetaxel chemotherapy monitored with diffusion MRI［J］. Neoplasia， 2002， 4（3）：255-262.

［15］ DONG S， YE X D， YUAN Z， et al. Relationship for patients with unresectable primary hepatocellular carcinoma after chemoembolization ［J］. Eur J Radiol， 2012， 81（3）： 472-477.

［16］ KAMEL I R， BLUEMKE D A， RAMSEY D， et al. Role of diffusion-weighted imaging in estimating tumor necrosis after chemoembolization of hepatocellular carcinoma ［J］. AJR Am J Roentgenol， 2003， 181（3）： 708-710.

［17］ CUI Y， ZHANG X P， SUN Y S， et al. Apparent diffusion coefficient： potential imaging biomarker for prediction and early detection of response to chemotherapy in hepatic metastases ［J］. Radiology， 2008， 248（3）： 894-900.

Role of the apparent diffusion coefficient of MRI in evaluating therapeutic efficacy after transcatheter arterial chemoembolization in hepatic cancer patients

YANG Huan1, YUAN Zheng2, LI Wentao1, XU Lichao1, WANG Yin1(1.Department of Interventional Radiology, Fudan University Shanghai Cancer Center, Department of Oncology, Shanghai Medical College, Fudan University, Shanghai 200032, China; 2. Department of Radiology, PLA 85th Hospital, Shanghai 200052, China)

［Key words］Diffusion-weighted imaging； Hepatic cancer； Transcatheter arterial chemoembolization； Follow-up；Apparent diffusion coefficient； Progress

［Abstract］Background and purpose: Early evaluating the therapeutic efficacy of transcatheter arterial chemoembolization （TACE） in patients with hepatic cancer is still a difficult clinical problem. The purpose of this study was to evaluate the ability of the apparent diffusion coefficient （ADC） to help predict early disease progression after TACE. Methods: Institutional review board approval was obtained, and all patients signed informed consent. Magnetic resonance imaging （MRI） and diffusion-weighted imaging （DWI） （b=50， 500， 1 000 mm2/s) were performed before and 1 month after initiating TACE for 23 patients with hepatic cancer (14 were male, 9 were female; mean age: 53.3 years; range: 21-85 years）. Contrast-enhanced MRI was performed 3 months after initiating TACE. Patients were classified as either progressing or non-progressing according to RECIST 1.1. The preoperative ADC values of tumor and the ADC values of tumor 1 month after TACE were analyzed by paired t-test in both progressing and non-progressing group. Unpaired t-test was used to compare ADC parameters between progressing and non-progressing group. In all the 23hepatic cancer patients, receiver operating characteristic (ROC) curve analysis was performed to determine a threshold ADC ratio （ADC%） to differentiate progressing from non-progressing patients. Results: Thirteen progressing and 9 non-progressing patients were evaluated. Increase in ADCs of tumor was observed in non-progressing patients at 1 month after TACE compared with preoperative ADCs. There was a significant difference between the 2 groups （P=0.01). In progressing group, preoperative ADCs of tumor were similar to those at 1 month after TACE (P=0.221). There was no significant difference in preoperative ADCs of tumor and ADC% between the progressing and non-progressing groups. In patients with hepatic cancer， 1 month ADC ratio in non-progressing patients were significantly higher than those of progressing patients (P=0.029). Using ROC to evaluate the ability of ADC% could predict early disease progression after TACE. Using -6.455% as the threshold, the area under the ROC curve was 0.867 (95%CI: 0.643-1.000). The sensitivity was 100%， and the specificity was 66.7%. Conclusion: One month after TACE, the increases in ADCs of tumor were observed only in the non-progressing group; and the ADC ratio seems to be a promising tool for helping predict the early disease progression after TACE in patients with hepatic cancer.

DOI:10.3969/j.issn.1007-3969.2016.03.009

中圖分類號：R735.7

文獻標志碼：A

文章編號：1007-3639(2016)03-0257-06

通信作者：李文濤 E-mail:liwentao98@126.com

收稿日期：（2015-05-25 修回日期：2015-09-30）