劉冬玲 陳建明 黃琳

復(fù)發(fā)性流產(chǎn)(recurrent spontaneous abortion, RSA)是指與同一性伴侶連續(xù)發(fā)生3次及3次以上的自然流產(chǎn)。國外及中國部分學(xué)者也將連續(xù)2次及2次以上妊娠物或胎兒丟失定義為RSA[1]。RSA的病因包括染色體異常、女性生殖道解剖結(jié)構(gòu)異常、內(nèi)分泌失調(diào)、免疫因素、感染因素、凝血功能異常等，臨床上仍有30%～40%的患者流產(chǎn)原因不明[2]。Beer AE等[3]于1996年提出自然殺傷細(xì)胞(natural killer cell，NK cell)百分比大于12%是RSA的危險因素。NK細(xì)胞比例升高，與流產(chǎn)及流產(chǎn)次數(shù)有顯著相關(guān)性。本研究擬通過觀察靜脈滴注免疫球蛋白(intravenous immunoglobulin， IVIG)或脂肪乳降低NK細(xì)胞比例、保胎成功率、靜脈滴注的副作用及護理注意事項，探討在NK細(xì)胞升高的RSA孕婦使用脂肪乳替代免疫球蛋白治療的可行性。

資料和方法

一、研究對象

選取2010年1月至2013年3月期間因NK細(xì)胞升高(大于12%)來就診的RSA孕婦，年齡23～32歲；有2～5次流產(chǎn)史，無藥敏史，經(jīng)妊娠試驗和超聲確診為宮內(nèi)早孕，排除遺傳、子宮解剖、內(nèi)分泌、感染、免疫及凝血功能異常等其他流產(chǎn)因素，分為3組：

IVIG組：免疫球蛋白組92例；

脂肪乳組：脂肪乳組103例；

常規(guī)保胎組：常規(guī)保胎組88例。

二、保胎方法

確診宮內(nèi)妊娠后三組均采用常規(guī)保胎療法：每天口服葉酸0.8mg、維生素E 300mg，肌注黃體酮20mg，超聲見胎心后改為口服地屈孕酮每天20mg至孕12周。

IVIG組自妊娠第5周起，靜脈滴注免疫球蛋白10g(南岳生物制藥有限公司)，每周一次，至妊娠12周；

脂肪乳組自妊娠第5周起，靜脈滴注20%脂肪乳250mL(廣州百特僑光醫(yī)療用品有限公司)，每周一次，至妊娠12周；

常規(guī)保胎組除采用常規(guī)保胎療法外不做特殊處理。

三組均于確定妊娠但未治療前和妊娠第12周檢測NK細(xì)胞比例。

三、研究方法

NK細(xì)胞檢測方法：抽取患者肘靜脈血2～3mL，送廣州金域檢驗中心，用流式細(xì)胞儀檢測，計算NK細(xì)胞(CD16+、CD56+細(xì)胞)在外周血淋巴細(xì)胞中的比例。

四、妊娠成功率評定

妊娠至分娩活嬰為妊娠成功，出現(xiàn)自然流產(chǎn)和B超診斷胚胎停止發(fā)育則視為治療失敗。

五、統(tǒng)計學(xué)處理

結(jié) 果

一、各組基線資料比較

各組年齡、流產(chǎn)次數(shù)、體重指數(shù)、基礎(chǔ)生殖激素水平比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表1。

表1 三組基線資料比較

二、治療前后NK細(xì)胞所占比例比較

靜滴免疫球蛋白或脂肪乳后，外周血NK細(xì)胞均顯著低于治療前，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，而對照組治療前后外周血NK細(xì)胞無明顯變化，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表2。

表2 各組治療前后NK細(xì)胞所占比例比較(x±s)

三、臨床結(jié)局的比較

IVIG組75例分娩活嬰，17例流產(chǎn)，活產(chǎn)率為81.52%；脂肪乳組81例分娩活嬰，22例流產(chǎn)，活產(chǎn)率為78.64%；對照組40例分娩活嬰，48例流產(chǎn)，活產(chǎn)率為45.45%，兩治療組與對照組相比，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表3。

表3 各組臨床結(jié)局的比較(n)

四、輸液不良反應(yīng)觀察

靜脈滴注脂肪乳后有25例感覺惡心不適，占24.27%；58例注射側(cè)上肢疼痛或不適，占56.31%；15例出現(xiàn)頭痛癥狀(多發(fā)生在當(dāng)日夜間)，占14.56%；14例胸悶，占13.89%。免疫球蛋白組與脂肪乳組相比不良反應(yīng)明顯減少，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表4。

表4 IVIG組與脂肪乳組輸液不良反應(yīng)的比較(n)

討 論

CD56+是人類NK細(xì)胞最具代表性的表面標(biāo)志，它們的數(shù)量增加和/或活性增高均可引起流產(chǎn)。研究發(fā)現(xiàn)，RSA患者妊娠時外周血中NK細(xì)胞總數(shù)明顯增加的同時，細(xì)胞毒活性也相繼增強，對胚胎有免疫殺傷作用，可導(dǎo)致胚胎發(fā)育不良或停止發(fā)育，最終流產(chǎn)[4]。

NK細(xì)胞數(shù)量升高和毒性較強的治療宜選擇靜脈滴注IVIG治療。IVIG含有多種抗異型抗體，可以降低輔助性T細(xì)胞1(Th1)因子的產(chǎn)生，減少外周血NK細(xì)胞數(shù)量，降低NK細(xì)胞毒性和抑制自身抗體產(chǎn)生，誘導(dǎo)外周血免疫細(xì)胞的輔助性T細(xì)胞2(Th2)因子的釋放，維持Th1/Th2細(xì)胞因子的平衡，多種途徑促進胚胎著床和早期妊娠維持，改善妊娠結(jié)局[5]。

IVIG孕后治療：確定為宮內(nèi)孕后每周靜脈滴注5% IVIG 10g，孕8周后每2～3周靜脈滴注10g，至妊娠22～24周。由于IVIG價格昂貴，且是血液制品，存在一定的血液感染風(fēng)險，應(yīng)用此種治療方法還存在爭議。

脂肪乳能夠活化免疫系統(tǒng)。動物和人類試驗都證實靜脈注射脂肪乳能夠增加種植成功率并能維持妊娠。目前國內(nèi)用脂肪乳治療NK細(xì)胞升高所致RSA的報道較少，但國外早有報道。Coulam CB[6]把442例NK細(xì)胞升高的RSA患者分成兩組，其中IVIG治療組242例，脂肪乳治療組200例，結(jié)果提示兩組均可降低流產(chǎn)率，差異無統(tǒng)計學(xué)意義。

本研究中脂肪乳組活產(chǎn)率與免疫球蛋白組相當(dāng)，提示脂肪乳對RSA有預(yù)防作用，機制可能與降低NK細(xì)胞活性有關(guān)。IVIG價格昂貴，有血液感染風(fēng)險；脂肪乳為非血液制品，安全、價格低廉，使用相對安全，但靜脈滴注不良反應(yīng)較滴注IVIG多。醫(yī)生在選擇藥物時應(yīng)綜合考慮患者個體情況、經(jīng)濟條件等方面因素。

注射脂肪乳注意事項：注射脂肪乳時，應(yīng)盡可能的選擇粗、直、有彈性、充盈度好的血管及便于活動的位置，避免細(xì)、彎、彈性差的血管及關(guān)節(jié)活動的位置。脂肪乳是由注射大豆油經(jīng)注射用卵磷脂乳化并加注射用甘油制成的滅菌乳狀液體，輸注速度要慢，每分鐘20滴左右，250mL約輸注3～4h。液體不滴但注射部位無腫脹時，切忌不可盲目的隨意調(diào)整針頭位置及擠回血，應(yīng)選用注射器抽生理鹽水回抽，查看針頭是否在血管內(nèi)或者針頭堵塞。脂肪乳外滲可發(fā)生靜脈炎，血管痛等癥狀。如果出現(xiàn)堵塞或者外滲，應(yīng)更換部位重新穿刺，并積極采取局部濕敷或理療緩解脂肪乳外滲導(dǎo)致的腫脹不適等癥狀。輸注期間，護士應(yīng)勤巡視，及時調(diào)整輸液速度，防止輸液并發(fā)癥的發(fā)生。

[1]王統(tǒng)菲，賀立穎，劉志蘭，等.重視復(fù)發(fā)性流產(chǎn)患者的血栓前狀態(tài)診斷[J]. 婦產(chǎn)與遺傳(電子版)，2015,5(3)：37-43.

[2]Rey E, Kahn SR, David M, et al.Thromobophilic disorders and fetal loss: a meta analysis [J]. Lancet,2003,361(9361):901-908.

[3]Beer AE,Kwak JY,Ruiz JE．Immunophenotypic profiles of peripheral blood lymphocytes in women with recurrent pregnancy losses and in infertile women with multiple failed in vitro fertilization cycles [J]．Am J Reprod Immunol,1996，35(4):376-382．

[4]林其德．自然流產(chǎn)[M]．北京：人民衛(wèi)生出版社，2015，260-261．

[5]陳建明，苗竹林．復(fù)發(fā)性流產(chǎn)[M]．廣州：廣東科技出版社，2015，225-228．

[6]Coulam CB, Acacio B. Does immunotherapy for treatment of reproductive failure enhance live births? [J]．Am J Reprod Immunol,2012,67(4):296-304．