皇甫強，于振濤，韓建業(yè)，袁思波，余 森，張亞峰，劉春潮，麻西群

(西北有色金屬研究院，西安 710016)

用于冠脈支架的Ti3Mo2Sn3Zr25Nb合金研究

皇甫強，于振濤，韓建業(yè)，袁思波，余 森，張亞峰，劉春潮，麻西群

(西北有色金屬研究院，西安 710016)

皇甫強

摘要：血管支架植入術(shù)是冠心病介入治療的常用手段，鈦合金由于具有比強度高、耐蝕性好、生物-力學(xué)相容性優(yōu)良等優(yōu)點，因此是金屬類冠脈支架產(chǎn)品的首選材料。針對不含毒性元素的新型生物醫(yī)用β型Ti3Mo2Sn3Zr25Nb合金進行了較為系統(tǒng)的研究，同時闡述了該合金的塑性變形與強化機制，分析了不同形變下合金的應(yīng)力-應(yīng)變曲線，討論了熱處理工藝對Ti3Mo2Sn3Zr25Nb合金微觀組織和性能的影響，明確了冠脈支架用Ti3Mo2Sn3Zr25Nb合金的加工工藝，也為其他β型鈦合金加工提供參考和借鑒。同時，還開展了Ti3Mo2Sn3Zr25Nb合金的生化腐蝕率、溶血率和細胞毒性的檢測，以及材料在動物體內(nèi)的試驗，較為全面的評價了該合金的生物相容性，為其在生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的應(yīng)用起到了積極的推進作用。

關(guān)鍵詞：Ti3Mo2Sn3Zr25Nb合金；應(yīng)力應(yīng)變曲線；熱處理；微觀組織；生物相容性

1前言

目前，我國臨床廣泛在用的冠狀動脈支架由不銹鋼制成，但不銹鋼中含有對人體有害的Cr,Ni等毒性元素，隨植入時間的延長，這些有毒元素會逐漸溶出，容易引發(fā)炎癥甚至誘發(fā)癌變。鈦合金作為優(yōu)良的生物醫(yī)用金屬材料，得到越來越多醫(yī)生和患者的青睞，但鈦合金加工難度較大，如何兼顧生物相容性和加工成型性成為了廣大科研工作者需要面對的新的難題。由西北有色金屬研究院自主研發(fā)的不含毒性元素、綜合性能優(yōu)良的介穩(wěn)定β型醫(yī)用Ti3Mo2Sn3Zr25Nb合金[1-3]，該合金根據(jù)鈦合金合金化的基本理論以及合金元素對鈦合金力學(xué)和生物學(xué)性能影響的經(jīng)驗規(guī)律、同時借助d電子合金設(shè)計理論和Mo當(dāng)量設(shè)計方法而設(shè)計研發(fā)的，特別突出了生物-力學(xué)相容性的設(shè)計概念，具有易加工成型、高屈強、低彈模、耐腐蝕、較低的促凝作用、良好的柔韌性、較強的支撐力以及在X射線下容易觀察等諸多優(yōu)點，有望代替醫(yī)用不銹鋼在冠脈支架等醫(yī)療器械類產(chǎn)品上得到廣泛應(yīng)用[4]。

2實驗

2.1試驗材料

試驗選用Ti3Mo2Sn3Zr25Nb合金管材、片材及冠脈支架，管材外徑尺寸為2.0～4.0 mm，壁厚為0.2～0.3 mm；合金片材規(guī)格為：長、寬、厚分別為10.0×10.0×1.0 mm，冠脈支架由激光雕刻Ti3Mo2Sn3Zr25Nb合金管材制成，規(guī)格為：φ2.0×0.2 mm，材料成分如表1所示。

表1　Ti3Mo2Sn3Zr25Nb合金化學(xué)成分(質(zhì)量分?jǐn)?shù)，%)

2.2試驗方法

采用不同變形量及多種熱處理工藝對Ti3Mo2Sn3 Zr25Nb合金管材進行加工，利用奧林巴斯MPG3立式金相顯微鏡對管材原始組織、加工后組織以及熱處理后組織進行觀察，利用JMG6460掃描電鏡、JMG-5700F掃描電鏡以及JEM-2100透射電鏡進行微觀組織分析。觀察前，利用砂紙對試樣表面進行粗拋，再由金相拋光機細拋至鏡面，按HF∶HNO3∶H2O為1∶3∶7的比例配制侵蝕液，侵蝕試樣表面，清洗、烘干后再進行觀察分析。材料的機械拉伸性能按照國標(biāo)GB/T228-2002《金屬材料室溫拉伸試驗方法》的要求在INSTRON1185材料試驗機上測得。

3結(jié)果與討論

3.1Ti3Mo2Sn3Zr25Nb合金塑性變形與強化機制

固溶狀態(tài)下Ti3Mo2Sn3Zr25Nb合金具有優(yōu)良的加工塑性，一方面是由于此時合金中大量存在具有體心立方結(jié)構(gòu)的介穩(wěn)β相，與其它類型合金中大量存在的密排六方結(jié)構(gòu)的a相比較，具有本質(zhì)上更好的塑性；另一方面是由于產(chǎn)生了應(yīng)力(應(yīng)變)誘發(fā)馬氏體a′和a″的形成。圖1以及表2顯示了不同熱處理狀態(tài)下Ti3Mo2Sn3Zr25 Nb合金的微觀組織和力學(xué)性能。該合金屬近β型鈦合金，材料在820 ℃溫度下固溶處理1 h空冷后，呈現(xiàn)出典型的等軸晶組織(圖1a)，晶粒各向差異小，主要由亞穩(wěn)β相和初生a相組成，此時合金強度較低，而延伸率較高，有利于塑性加工。圖1b為在820 ℃溫度條件下固溶1 h，再在680 ℃溫度下時效4 h空冷處理后的合金組織，其亞穩(wěn)β相已經(jīng)逐漸轉(zhuǎn)化成次生a相，剛生成的次生a相尺寸細小、分布均勻，有效阻礙了晶粒在形變過程中的位錯運動(符合彌散強化和細晶強化機制)，從而提高了合金的強度，同時材料產(chǎn)生單位彈性變形所需的應(yīng)力也隨之提高，即彈性模量E增加。圖1c為在820 ℃溫度下固溶1 h，再在680 ℃溫度下時效6 h爐冷處理后的合金組織，熱處理工藝上增加了時效處理的時間并降低了材料的冷卻速率(空冷轉(zhuǎn)為隨爐冷卻)，促使新的a相繼續(xù)析出。同時已析出的a相尺寸長大，在延伸率和斷裂韌性降低的基礎(chǔ)上，可換來合金強度和彈性模量的再提高，這與合金力學(xué)性能的實測數(shù)據(jù)(表2)保持一致。因此，該合金可通過控制材料熱處理溫度、時間及冷卻方式來調(diào)整a相析出的尺寸與數(shù)量，從而使材料綜合力學(xué)性能得到調(diào)整。

表2　Ti3Mo2Sn3Zr25Nb合金不同熱處理后力學(xué)性能

3.2Ti3Mo2Sn3Zr25Nb合金應(yīng)力-應(yīng)變曲線分析

Ti3Mo2Sn3Zr25Nb合金的相變點為710～720 ℃，在相變點以上，在820 ℃溫度下固溶處理1 h后空冷，材料可獲得較高的塑性，適合冷加工成型[5-7]。圖2是Ti3Mo2Sn3Zr25Nb合金在820 ℃溫度下固溶處理1 h后空冷的拉伸載荷應(yīng)變變化曲線，觀察該曲線可以發(fā)現(xiàn)：隨著應(yīng)力的增加，應(yīng)變逐漸增加到一最大值(10%)左右，此時，出現(xiàn)了一個較長的應(yīng)力平臺，該應(yīng)力平臺的應(yīng)變量約為18%～21%，已經(jīng)大于合金的彈性極限應(yīng)變。由于Ti3Mo2Sn3Zr25Nb合金屬于近β型鈦合金，其β相處于介穩(wěn)定狀態(tài)，在外力的作用下，可能會引發(fā)馬氏體轉(zhuǎn)變，板條狀馬氏體對改善材料塑形起到一定作用，或是出現(xiàn)應(yīng)力平臺的主要因素。該推論在下面的透射電鏡分析中也得到證實。

圖1　Ti3Mo2Sn3Zr25Nb合金不同熱處理狀態(tài)下的微觀組織：(a) 820 ℃溫度下固溶1 h，空冷；(b) 820 ℃溫度下固溶1 h，680 ℃溫度下時效4 h，空冷；(c) 820 ℃溫度下固溶1 h，680 ℃溫度下時效6 h，爐冷Fig.1　Microstructure of Ti3Mo2Sn3Zr25Nb alloy after different heat treatment:(a)820 ℃ solution 1 h，air cooling；(b)820 ℃ solution1h + 680 ℃ aging 4 h，air cooling；and(c)820 ℃ solution1h + 680 ℃ aging 6 h，furnace cooling

圖2　Ti3Mo2Sn3Zr25Nb合金拉伸載荷應(yīng)變曲線Fig.2　Strain curve of Ti3Mo2Sn3Zr25Nb alloy

實驗有針對性的研究了Ti3Mo2Sn3Zr25Nb合金相變點以上溫度(820 ℃)熱處理后的應(yīng)力-應(yīng)變曲線(圖3)，可以看出，在不同應(yīng)變條件下，曲線均出現(xiàn)了應(yīng)力平臺，其中，應(yīng)變ε=3%時應(yīng)力平臺的陡峭走向趨勢比ε=1%時明顯，其應(yīng)力在加載完成時的峰值亦較為突出。隨著外界拉應(yīng)力的增加，合金組織中的馬氏體轉(zhuǎn)變逐漸被激發(fā)[8-9]，由于馬氏體中存在低密度位錯區(qū)，為位錯提供了活動余地，緩和局部應(yīng)力集中，塑性進一步改善。圖4為拉伸后Ti3Mo2Sn3Zr25Nb合金的透射電鏡照片，可以看到的是：合金變形后，在晶界處已經(jīng)萌生出馬氏體，同時，在小晶粒中有部分孿晶產(chǎn)生，在馬氏體、孿晶的共同作用下，進一步提高了該合金的塑性[10]。

圖3　Ti3Mo2Sn3Zr25Nb合金的應(yīng)力-應(yīng)變曲線:(a)ε=1%，(b)ε=3%Fig.3　Stress-strain curves on different stress of Ti3Mo2Sn3 Zr25Nb alloy:(a)ε=1% and(b)ε=3%

圖4　Ti3Mo2Sn3Zr25Nb合金透射照片：(a)合金的衍射斑點，(b)合金的顯微組織Fig.4　TEM images of Ti3Mo2Sn3Zr25Nb alloy：(a)diffraction spots and (b)microstructure

3.3材料力學(xué)性能、熱處理與顯微組織的關(guān)系

適當(dāng)?shù)臒崽幚砜梢哉{(diào)整和改善Ti3Mo2Sn3Zr25Nb合金的力學(xué)性能。在該合金相變點左右(680～820 ℃)選擇了4種熱處理溫度進行實驗，將溫度與材料力性結(jié)果繪成圖5，分析得知：在材料相變點附近，隨著熱處理溫度的提高，材料的強度降低，塑性增加，試樣在820 ℃熱處理時的斷面伸長率達到45%，材料微觀形貌為典型的等軸組織(圖6)，因此，在相變點以上溫度退火，Ti3Mo2Sn3Zr25Nb合金的塑性較高，具有較佳的冷加工成型性能，有利于制備出適合冠脈支架激光加工的細徑薄壁管材。

圖5　力學(xué)性能與熱處理溫度之間關(guān)系Fig.5　Relation between mechanical properties and heat treatment temperature

圖6　Ti3Mo2Sn3Zr25Nb合金在820℃溫度下熱處理的顯微組織Fig.6　Microstructure of Ti3Mo2Sn3Zr25Nb alloy after 820 ℃ heat treatment

3.4Ti3Mo2Sn3Zr25Nb合金的生物相容性

3.4.1生化耐蝕性能

將Ti3Mo2Sn3Zr25Nb合金片材置入恒溫37 ℃生理鹽水中浸泡31 d(一個自然月)，通過觀察材料表面形貌及稱量試驗前后片材質(zhì)量變化，及計算其腐蝕速率來評價該合金的生化耐蝕性。實驗結(jié)果顯示：Ti3Mo2Sn3Zr25Nb合金片材在模擬人體體溫37 ℃的生理鹽水中浸泡31 d后，準(zhǔn)確稱量質(zhì)量無變化，宏觀觀察材料表面，呈光亮銀白鈦合金金屬色，未見腐蝕瘢痕或蝕點，表明Ti3Mo2Sn3Zr25Nb合金具有優(yōu)良的抗腐蝕性能。

3.4.2溶血率檢測

Ti3Mo2Sn3Zr25Nb合金的溶血試驗參照《中華人民共和國醫(yī)藥行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)》YY/T0127.1-1993，實驗選新鮮兔血作為體外培養(yǎng)介質(zhì)，陽性對照組光吸收值在0.8±0.3范圍內(nèi)，陰性對照組光吸收值小于0.03，計算后，若材料的溶血率<5%，則說明材料符合醫(yī)用材料的溶血要求；若溶血率>5%，則預(yù)示材料有溶血作用。溶血率計算公式如下：

(Dt：實驗樣品的吸光度；Dnc：陰性對照的吸光度；Dpc：陽性對照的吸光度)

由實驗結(jié)果可知：陽性對照組的吸光度為0.802±0.057，陰性對照組為0.018±0.004，Ti3Mo2Sn3Zr25Nb合金組為0.116±0.028，即該合金的溶血率為1.5%，符合醫(yī)用材料的溶血要求，不會產(chǎn)生急性溶血[11-12]。

3.4.3細胞毒性檢測

利用成纖維細胞系培養(yǎng)法對Ti3Mo2Sn3Zr25Nb合金進行細胞毒性測定，實驗采用對數(shù)生長期的小鼠成纖維細胞，以小牛血清作為培養(yǎng)基，分別以純鉛及四唑鹽(MTT)作陽、陰性對照組，做細胞培養(yǎng)，觀察培養(yǎng)2 d、4 d、6 d后的細胞形態(tài)及增殖度。

圖7顯示培養(yǎng)4 d后Ti3Mo2Sn3Zr25Nb合金對照組與純鉛陽性對照組表面的細胞形態(tài)，陽性對照組細胞數(shù)量比Ti3Mo2Sn3Zr25Nb合金組明顯減少，且細胞變圓縮小。細胞增值率隨培養(yǎng)時間的增加(如6 d以上)呈遞減趨勢，毒性級別較高。Ti3Mo2Sn3Zr25Nb合金對照組4 d時細胞形態(tài)多為長梭形，數(shù)量眾多，且隨時間的增加呈遞增趨勢，毒性等級為0級，對細胞不產(chǎn)生明顯毒性[13-14]。

圖7　不同材料的表面細胞形態(tài)：(a) Ti3Mo2Sn3Zr25 Nb合金，(b)純鉛Fig.7　Cell morphologies on the surfaces of different materials:(a)Ti3Mo2Sn3Zr25Nb alloy and (b) lead

3.4.4動物在體試驗

將Ti3Mo2Sn3Zr25Nb合金冠脈支架植入犬冠狀動脈進行體內(nèi)試驗，全面評價其物理性能與生物相容性，觀察其對動脈壁的影響，為臨床進一步評估提供實驗數(shù)據(jù)。植入過程中，Ti3Mo2Sn3Zr25Nb合金支架在10個大氣壓下全部順利張開；釋放性能與柔韌性良好；X射線清晰可見；無術(shù)中急性合并癥及死亡。冠狀動脈造影結(jié)果顯示支架植入后血管無夾層、穿孔、撕裂及急性血栓形成。植入1 個月和6個月后，支架位于血管壁內(nèi)，管腔通暢、無血栓，植入6個月時支架截面形貌見圖8。

圖8　Ti3Mo2Sn3Zr25Nb合金支架在體試驗截面形貌Fig.8　Morphology of Ti3Mo2Sn3Zr25Nb alloy stent in vivo

經(jīng)光鏡觀察，支架植入后1個月后新生內(nèi)膜包繞支架，新生內(nèi)膜由纖維肌性細胞和膠原纖維組成，纖維肌性細胞的含量較多，內(nèi)有散在的含鐵血黃素。內(nèi)膜面積為(1.26±0.18)mm2，平均內(nèi)膜厚度為(125±28)μm；內(nèi)膜增生在支架附近較多，離開支架逐漸減少，內(nèi)膜中偶有淋巴細胞浸潤；平滑肌細胞為合成型。支架植入6個月后支架位于新生內(nèi)膜內(nèi)，增生內(nèi)膜由肌性纖維細胞和大量的膠原纖維組成，增生內(nèi)膜面積為(0.88±0.24)mm2，平均內(nèi)膜厚度為(110±26)μm，較1個月時減少；增生內(nèi)膜在支架附近較厚，離開支架逐漸變??；支架下平滑肌細胞變薄且有纖維化，但無變性壞死現(xiàn)象；支架周圍無炎性細胞浸潤；平滑肌細胞為收縮型。

掃描電鏡觀察結(jié)果顯示：植入1個月時支架表面被覆一層肌性纖維細胞，其上有少量纖維組織，支架植入側(cè)管腔已完全內(nèi)皮化；植入6 月時支架無折斷、點狀腐蝕等現(xiàn)象。

4結(jié)論

(1)對Ti3Mo2Sn3Zr25Nb合金進行820 ℃保溫、1 h空冷的固溶處理，可使合金獲得優(yōu)良的冷加工成型性能，有利于制備出適合冠脈支架激光加工的細徑薄壁管材。

(2)時效處理時間和冷卻速率會影響合金中a相析出的數(shù)量和尺寸，進而影響材料力學(xué)性能，采用680 ℃保溫6 h爐冷的熱處理工藝獲得的材料強度高于680 ℃保溫4 h空冷的材料強度，但是塑性有所降低。

(3)Ti3Mo2Sn3Zr25Nb合金生化耐蝕性好，溶血率低，不含對生物體有害的金屬元素，毒性等級為0級，在動物在體試驗中顯示出優(yōu)良的力學(xué)性能和生物相容性，有望在冠脈支架等生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域中替代不銹鋼材料，獲得更為廣泛的應(yīng)用。

參考文獻References

[1]Zhentao Yu(于振濤), Lian Zhou(周 廉),Wang Keguang(王克光)，etal.RareMetalsLetters[J]，2004，23(1)：5-10.

[2]Zhentao Yu(于振濤), Lian Zhou(周 廉),Wang Keguang(王克光)，etal. [P]. 03153139.3，2003.

[3]Zhentao Yu(于振濤), Lian Zhou(周 廉),Wang Keguang(王克光)，etal. [P]. 03153138.5，2003.

[4]Zhentao Yu(于振濤), Lian Zhou(周 廉), Lijuan Luo(羅麗娟)，etal. Proceeding of the 6thAsian Symposium on Biomedical Materials, Chengdu, China, 2004. Trans Tech Publications LTD. Switzeland, Germany, UK, USA. Vols. 288-289(April 2005).pp.595-598.

[5]Huangfu Qiang(皇甫強)，Yu Zhentao(于振濤)，Niu Jinlong(牛金龍)etal.TitaniumIndustryprogress[J]，2007(2)29-31.

[6]Huangfu Qiang(皇甫強)，Yu Zhentao(于振濤)，Luo Lijuan(羅麗娟)etal.RareMetalMaterials[J] ,2006，30(2):226-230

[7]Huangfu Qiang(皇甫強)，Yu Zhentao(于振濤)，Luo Lijuan(羅麗娟),etal.RareMetalMaterials[J], 2006，30：125-128.

[8]Li Yubao(李玉寶).BiomedicalMaterials(生物醫(yī)學(xué)材料)[M]. Beijing: Chemical Industry Press,2003.

[9]Huangfu Qiang(皇甫強)，Niu jinlong(牛金龍).RareMetalsLetters[J],2005(1)，33～34.

[10]Yu Zhentao(于振濤)，Zhou Lian(周 廉)，Cai Yurong(蔡玉榮)．RareMetalsLetters[J]，2004，23(1)：5～10.

[11]Wu W, Petrini L, Gastaldi D,etal. Ann Biomed Eng [J],2010,38(9):2 829-2 840

[12]Dario Gastaldi, Valentina Sassi, Lorenza Petrini,etal.AdvancedMaterialsResearch[J], 2010, 138: 85-91.

[13]Schranz D, Zartner P, Michel-Behnke I,etal.CatheterCardiovascInterv[J],2006;67:671-673.

[14]Erbel R, Di Mario C, Bartunek J,etal.Lancet[J], 2007(369):1 869-1 875.

(編輯蓋少飛)

Research of Ti3Mo2Sn3Zr25Nb Alloy for Stent

HUANGFU Qiang，YU Zhentao，HAN Jianye，YUAN Sibo，YU Sen，ZHANG Yafeng，LIU Chunchao，MA Xiqun

(Northwest Institute for Nonferrous Metal Research, Xi’an 710016, China)

Abstract：With the high strength, good corrosion resistance and bio-mechanical compatibility, titanium alloy is the best metal material for stent, this paper studied the new biomedical β-type of Ti3Mo2Sn3Zr25Nb alloy, and researched the plastic deformation and strengthening mechanisms of the Ti3Mo2Sn3Zr25Nb alloy in different stress-strain curve, and discussed the effects of heat treatment on microstructure and mechanical properties, while appraised the biocompatible of this material, eventually got the better processing of Ti3Mo2Sn3Zr25Nb alloy, and also provided references for other β-type titanium alloys.

Key words：Ti3Mo2Sn3Zr25Nb alloy；stress-strain curve; heat treatment; microstructure; biocompatibility

收稿日期：2015-06-09

基金項目：國家973計劃項目(2012CB619102)；國家科技支撐計劃項目(2012BAI18B02)；國家自然科學(xué)基金(31100693/C100302)

通訊作者：皇甫強，男，1980年生，碩士，副研究員，E-mail：qiangph@126.com

DOI:10.7502/j.issn.1674-3962.2016.05.09

中圖分類號：TG146.23

文獻標(biāo)識碼：A

文章編號：1674-3962 (2016)05-0386-05