杜海娜朱陵君杜牧龍王美林束永前

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XPG Asp1104His基因多態(tài)性與中國(guó)人口結(jié)直腸癌易感性的關(guān)系

杜海娜1朱陵君2杜牧龍3王美林3束永前2

【摘要】目的 已有研究報(bào)道著色性干皮病基因（XPG）Asp1104His多態(tài)性與結(jié)直腸癌易感性相關(guān)，但是結(jié)果尚不一致。本研究旨在調(diào)查XPG Asp1104His基因多態(tài)性是否與中國(guó)人口的大腸癌易感性相關(guān)。方法 應(yīng)用TaqMan分析法檢測(cè)878例腸癌患者和884例同期住院的非腸癌患者XPG基因的Asp1104His多態(tài)性，并分析其與腸癌遺傳易感性的相關(guān)性。同時(shí)我們用薈萃分析驗(yàn)證這一結(jié)果。結(jié)果 我們發(fā)現(xiàn)XPG Asp1104His基因多態(tài)性與大腸癌遺傳易感性顯著相關(guān)（顯性模型：His/His+Asp/His vs Asp/Asp，調(diào)整OR=1.39，95%CI=1.14～1.69），分層分析結(jié)果顯示His/His+Asp/His基因型與中分化腸癌易感性相關(guān)。另外，我們的薈萃分析顯示相似的結(jié)果：顯性模型（OR=1.35，95%CI=1.20～1.51）在亞洲人口中與腸癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)明顯相關(guān)。結(jié)論 我們的結(jié)果表明：XPG Asp1104His基因多態(tài)性增加亞洲人罹患腸癌的風(fēng)險(xiǎn)。

【關(guān)鍵詞】結(jié)直腸腫瘤； 疾病易感性； 多態(tài)性，單核苷酸； XPG

全球腸癌發(fā)病率在男性中居第三，女性中居第二。每年有120萬(wàn)新發(fā)病例和60萬(wàn)死亡病例［1］。腸癌的進(jìn)展是一個(gè)有多種因素引起的復(fù)雜的過(guò)程，例如環(huán)境因素和基因變異［2］。諸多研究表明DNA損傷與癌癥發(fā)生相關(guān)。另外，也有報(bào)道DNA修復(fù)能力與遺傳因素相關(guān)。因此，伴有先天DNA修復(fù)能力缺損的個(gè)體更容易罹患癌癥［3］。

證據(jù)表明，DNA損傷修復(fù)可以通過(guò)各種途徑被激活，包括核苷酸切除修復(fù)、堿基切除修復(fù)、錯(cuò)配修復(fù)、雙鏈破壞修復(fù)和直接修復(fù)。其中，核苷酸切除修復(fù)主要負(fù)責(zé)修復(fù)DNA損傷，例如：由于紫外線照射、化學(xué)誘變及化學(xué)藥物引起的DNA損傷［4］。在核苷酸切除修復(fù)基因中，像ERCC1，XPA，XPB/ERCC3，XPG，XPD/ERCC2，XPE/DDB1，XPF/ERCC4和XPG/ERCC5已經(jīng)確定，它們?cè)贒NA損傷修復(fù)及維持基因完整性起著重要作用。

著色性干皮病互補(bǔ)基因G（XPG），即ERCC5，位于13號(hào)染色體長(zhǎng)臂2區(qū)2帶-3區(qū)3帶，包括15個(gè)外顯子和14個(gè)內(nèi)顯子［5］。XPG是flap核苷酸內(nèi)切酶1家族成員之一，編碼1186個(gè)核苷酸。有報(bào)道稱缺陷的XPG基因在腫瘤發(fā)生中起著重要作用，導(dǎo)致DNA修復(fù)能力和基因完整性的破壞以及基因轉(zhuǎn)錄失控［6-8］。直至目前，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)XPG基因中有六個(gè)單核苷酸多態(tài)性（SNP）。其中，Asp1104His多態(tài)性（rs17655 G/C，最小堿基頻率=0.444），作為標(biāo)簽SNP，已經(jīng)證實(shí)與多種腫瘤發(fā)生有關(guān)。最近，相關(guān)研究報(bào)道XPG的Asp1104His基因多態(tài)性與大腸癌的易感性相關(guān)。但是結(jié)果仍然不一致。因此，我們檢測(cè)了XPG Asp1104His的基因多態(tài)性以及評(píng)估中國(guó)人口中此基因與腸癌易感性的關(guān)系。

資料與方法

一、一般資料

（一）研究對(duì)象

在南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院招募從2010年9月至2013年10月的腸癌病人，所有的患者都經(jīng)過(guò)病理學(xué)確診。病理分期為Dukes A、B、C、D。腫瘤分化定義為高分化、中分化、低分化。健康對(duì)照組為同一醫(yī)院隨機(jī)抽取。抽取原則為無(wú)癌癥病史、與病例組在年齡、性別相匹配。所有參加者在簽署知情同意書(shū)后，完成一份調(diào)查問(wèn)卷。然后抽取5 ml的靜脈血作基因分析。

（二）倫理聲明

本研究由南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，所有參加者都簽署知情同意書(shū)，所有試驗(yàn)器材由南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

二、方法

（一）基因分型

基因分型利用TaqMan分析法（Applied Biosystems）?；蛐蛄星绑w和探針從公司購(gòu)買(mǎi)?；驍U(kuò)增條件為：在95℃擴(kuò)增45循環(huán)后，在50℃維持2分鐘，95℃維持10分鐘。

（二）文獻(xiàn)檢索

為進(jìn)一步驗(yàn)證XPG Asp1104His基因多態(tài)性與腸癌的關(guān)系，我們進(jìn)行一項(xiàng)薈萃分析。以“XPG”，“ERCC5”，“viceversa Xeroderma Pigmentosum group G”，“excision repair cross-complementing group 5”，“polymorphism”，“colorectal cancer”以及它們的組合作為檢索詞檢索“pubmed”外文數(shù)據(jù)庫(kù)，截止時(shí)間為2014年3月。入選標(biāo)準(zhǔn)：（1）病例對(duì)照研究；（2）關(guān)于XPG Asp1104His與腸癌易感性的研究。總共有5篇文獻(xiàn)入選。

（三）數(shù)據(jù)提取

兩個(gè)獨(dú)立研究者通過(guò)閱讀文獻(xiàn)標(biāo)題和摘要進(jìn)行初篩，然后通過(guò)閱讀全文進(jìn)行第二次篩選，最終根據(jù)納入標(biāo)準(zhǔn)決定文獻(xiàn)是否納入，摘錄內(nèi)容包括：第一作者、發(fā)表年限、病例組和對(duì)照組的研究設(shè)計(jì)類(lèi)型、樣本大小和各種基因型的分布頻數(shù)等。兩名研究員獨(dú)立進(jìn)行完成，意見(jiàn)不同者通過(guò)討論或第三方研究者協(xié)助解決。

三、統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

應(yīng)用卡方檢驗(yàn)HWE平衡定律。用單因素和多因素回歸分析計(jì)算OR值及95%CI，并評(píng)估發(fā)表偏倚。P＜0.05認(rèn)為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。所有統(tǒng)計(jì)方法均采用SAS 9.1.3（SAS Institute，Cary，NC）軟件分析。

對(duì)于薈萃分析，我們用Q-檢驗(yàn)對(duì)各文獻(xiàn)結(jié)果進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)，各研究結(jié)果無(wú)顯著異質(zhì)性（P＞0.05），則采用固定效應(yīng)模型對(duì)效應(yīng)量進(jìn)行加權(quán)合并，若各研究結(jié)果間存在異質(zhì)性（P＜0.05），則采用隨機(jī)效應(yīng)模型對(duì)效應(yīng)量進(jìn)行加權(quán)合并。以O(shè)R值和95%可信區(qū)間為指標(biāo)測(cè)定每個(gè)基因型的效應(yīng)（共顯性模型：His/Asp vs Asp/Asp，His/His vs Asp/Asp；顯性模型：His/His+Asp/His vs Asp/Asp；隱性模型：His/His vs Asp/His+Asp/Asp）。敏感性分析：如果異質(zhì)性檢驗(yàn)顯示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），則采用分層分析探討異質(zhì)性的來(lái)源。發(fā)表偏倚分析：繪制漏斗圖，同時(shí)利用Egger?s線性回歸來(lái)驗(yàn)證漏斗圖的對(duì)稱性，評(píng)估發(fā)表偏倚。應(yīng)用Stata 11.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。

結(jié) 果

一、一般特征

研究中共包括878例腸癌患者和884例無(wú)癌癥病史的同期就診患者，基本信息見(jiàn)表1。腸癌患者中有腫瘤家族史與健康對(duì)照組對(duì)比有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（病例組/健康組=23.5%/9.8%，P＜0.001）。其它一般特征中，例如：性別、年齡、吸煙和飲酒狀況，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.632、P=0.125、P=0.187和P=0.222）。在腸癌患者中，結(jié)腸癌患者約為52.3%，直腸癌約為47.7%。另外，低分化、中分化、高分化腸癌分別為7.1%，77.1%和15.8%。Dukes A、B、C、D分期的病人分別為7.0%，44.6%，36.6%和11.8%?；蛐头植家?jiàn)表2，病例組的基因型分布分別為Asp/Asp=32.6%、Asp/His=52.3%、His/His=15.1%，與對(duì)照組有明顯差異（40.2%、45.8%、14.0%）。另外，病例組中C（His）堿基頻率為52.6%，對(duì)照組中僅為47.4%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.008）。對(duì)照組中基因型頻率符合HWE定律（P=0.622）。對(duì)照組中XPG Asp1104His MAF為0.369，與HapMap-CHB數(shù)據(jù)庫(kù)中一致（http：//www. ncbi.nlm.nih.gov）。

二、XPG Asp1104His與大腸癌易感性的關(guān)系

利用多變量回歸分析顯示，與Asp/Asp基因型相比，攜帶His/His或Asp/His基因型的個(gè)體罹患腸癌風(fēng)險(xiǎn)增加（His/His vs Asp/Asp，調(diào)整OR=1.03，95%CI=1.06～1.11；Asp/His vs Asp/Asp，調(diào)整OR=1.41，95%CI=1.15～1.74）。除此之外，His/ His+Asp/His基因型增加腸癌易感性（調(diào)整OR=1.40，95%CI=1.15～1.70）.在分層分析中，如表3，除了女性亞組，攜帶His/His+Asp/His基因型的亞組更易罹患腸癌。表4顯示的是XPG Asp1104His多態(tài)性與臨床特征的關(guān)系，His/His+Asp/His基因型與腫瘤部位和分期相關(guān)（P＜0.05）?？墒?，在組織分化中，此基因型只增加中分化腸癌的患病風(fēng)險(xiǎn)（調(diào)整OR=1.44，95%CI=1.17～1.78）。

表1 患者一般特征表

表2 XPG Asp1104His基因多態(tài)性與腸癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)系表

表3 XPG Asp1104His基因型和臨床特征的關(guān)系表

表4 XPG Asp1104His基因型和臨床特征的關(guān)系表

三、薈萃分析的結(jié)果

共有5篇參考文獻(xiàn)入選［2，10-12］，包括2649腸癌病例組和2848例健康對(duì)照（表5）。薈萃分析發(fā)現(xiàn)在純合子和顯性模型下，XPG Asp1104His基因多態(tài)性與大腸癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)（His/His vs Asp/Asp： OR=1.24，95% CI=1.03～1.47，P＜ 0.02，圖 1a；His/His+Asp/His vs Asp/Asp：OR＜ 1.35，95%CI=1.20～1.51，P＜0.001，圖1b）。分層分析中，亞洲人口中發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)增加：His/His vs Asp/Asp：OR=1.28，95%CI=1.05～1.55，P=0.012（圖2a）；Asp/His vs Asp/Asp：OR=1.49，95%CI=1.29～1.73，P＜0.001（圖2b）；His/His+Asp/His vs Asp/Asp：OR=1.44，95%CI=1.25～1.65，P=0.001（ 圖2c）。 在薈萃分析中，未發(fā)現(xiàn)明顯異質(zhì)性（P=0.1；表6）。我們用Begg?s檢驗(yàn)和Egger?s檢驗(yàn)發(fā)表偏倚，并沒(méi)有明顯發(fā)表偏倚存在（His/His vs Asp/Asp：Begg?s檢驗(yàn)：P=0.327，Egger?s檢驗(yàn)：P=0.326，t=21.17，95%CI=23.020～1.394；His/His+Asp/His vs Asp/Asp：Begg?s檢 驗(yàn)：P=0.142，Egger?s檢驗(yàn)：P=0.139，t=22.01，95%CI=24.394～0.997）（圖3）。

討 論

在堿基切除修復(fù)通路中，XPG切除損壞位點(diǎn)的DNA 3’端，非酶性參加5’端的切除，穩(wěn)定DNA修復(fù)復(fù)合體［13］。在XPG基因編碼區(qū)的SNP可能會(huì)影響XPG活性的改變，改變腫瘤易感性［14］。Berhane N等［15］認(rèn)為天冬氨酸到組氨酸的改變可能會(huì)影響XPG蛋白結(jié)構(gòu)的變化，繼而影響蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)的轉(zhuǎn)變和XPG C端的前體復(fù)合體的穩(wěn)定性。目前，已經(jīng)證實(shí)XPG SNPs與多種腫瘤相關(guān)，像肺癌［16］、乳腺癌［17］。這些證據(jù)提示XPG基因多態(tài)性與相關(guān)腫瘤發(fā)生發(fā)展相關(guān)。

表5 薈萃分析中入選文章基本信息表

圖1 XPG Asp1104His多態(tài)性和腸癌的關(guān)系：a圖是純合子模型（His/His vs Asp/Asp）；b圖是顯性模型（His/His +Asp/His vs Asp/Asp）

圖2 XPG Asp1104His多態(tài)性與亞洲人口腸癌風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)系。a圖是His/His vs Asp/Asp；b圖是Asp/His vs Asp/Asp；c圖是His/His+Asp/His vs Asp/Asp

目前，諸多研究提示大腸癌與XPG Asp1104His基因多態(tài)性相關(guān)［2，10，18］。Liu等［10］發(fā)現(xiàn)XPG Asp1104His多態(tài)性增加腸癌的易感性，而且對(duì)于接受奧沙利鉑的腸癌患者，往往伴隨著較差的無(wú)進(jìn)展生存期?？墒?，Mort R等［19］報(bào)道XPG Asp1104His基因型與腸癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)無(wú)關(guān)。另外，關(guān)于XPG Asp1104His SNP與腸癌患者的一般特征和臨床特征之間的關(guān)系少有研究報(bào)道。因此，我們進(jìn)行以醫(yī)院為基礎(chǔ)的病例對(duì)照研究和薈萃分析，以全面評(píng)估XPG Asp1104His多態(tài)性與腸癌易感性的關(guān)系。

我們發(fā)現(xiàn)與對(duì)照組比較，病例組C堿基頻率明顯增加（病例組/對(duì)照組=0.526/0.474）。另外與Liu等［9］報(bào)道一致，本研究也得出XPG Asp1104His的顯性模型和共顯性模型增加腸癌易感性。亞組分析中，攜帶顯性模型的男性更容易罹患腸癌，女性則沒(méi)有類(lèi)似發(fā)現(xiàn)（表3）。原因可能是女性有相對(duì)健康的生活習(xí)慣和特殊的生理機(jī)制，這些可能致使她們遠(yuǎn)離腸癌。再者，在臨床特征的亞組分析中，觀察到Asp/His+His/His基因型增加中分化腸癌的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)，可能與低分化和高分化腸癌患者數(shù)量太少造成的偏差有關(guān)。在腫瘤部位和腫瘤分期的分析中，類(lèi)似的結(jié)果依然存在。這些發(fā)現(xiàn)表明XPG Asp1104His多態(tài)性有助于增加腸癌診斷的有效性。因?yàn)槟c癌分期與預(yù)后相關(guān)，我們推斷此多態(tài)性并不能夠預(yù)測(cè)腸癌的進(jìn)展。

表6 XPG Asp1104His多態(tài)性和腸癌的薈萃分析結(jié)果表

圖3 發(fā)表偏倚（顯性模型）

薈萃分析顯示攜帶His/His和His/His+Asp/His基因型的個(gè)體更傾向于罹患腸癌，這與我們的結(jié)果相似。在亞組分析中，亞洲人口發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)較高（His/His和Asp/ His），歐洲人口則沒(méi)有類(lèi)似發(fā)現(xiàn)。這可能由于種族差異和環(huán)境差異造成的。另外，樣本數(shù)量偏小也可能造成結(jié)果誤差［20］。

本研究也有不足之處。首先，仍有許多暴露因素未考慮在內(nèi)，例如飲食習(xí)慣、患癌史和其他慢性病，這些可能影響結(jié)果的穩(wěn)定性。因此需要更全面綜合的研究來(lái)驗(yàn)證本研究的結(jié)果。其次，本研究樣本過(guò)小。最后，我們的研究人口僅為中國(guó)人口，有待于擴(kuò)大種族數(shù)量。

綜上所述，本研究顯示XPG Asp1104His多態(tài)性與腸癌易感性相關(guān)。但仍需大樣本量的研究來(lái)驗(yàn)證結(jié)果。

參 考 文 獻(xiàn)

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（本文編輯：楊明）

杜海娜， 朱陵君， 杜牧龍， 等. XPG Asp1104His基因多態(tài)性與中國(guó)人口結(jié)直腸癌易感性的關(guān)系［J/CD］.中華結(jié)直腸疾病電子雜志， 2016， 5（1）： 40-46.

The association between XPG Asp1104His polymorphism and colorectal cancer risk in the Chinese population

Du Haina1， Zhu Lingjun2， Du Mulong3， Wang Meilin3， Shu Yongqian2.1Department of Oncology，Nanjing Hospital of T. C. M， Nanjing 210000， China；2Department of Oncolog， The First Affiliated Hospital of Nanjing Medical University， Nanjing 210000， China；3School of Public Health Nanjing Medical University，Nanjing 210000， China
Corresponding author: Zhu Lingjun， Email: zhulingjun@njmu.edu.cn

【Abstract】Objective Some studies have reported that the Asp1104His polymorphism in Xeroderma Pigmentosum complementation group G （XPG） was significantly associated with the colorectal cancer （CRC） susceptibility， although the previous results were inconsistent. This study was aiming to investigate whether there existed an association between XPG Asp1104His polymorphism and CRC risk in an independent Chinese population. Methods A total of 878 CRC cases and 884 healthy controls were recruited in our analysis. We used the TaqMan assay to genotype XPG Asp1104His and evaluated its association with CRC susceptibility. A further meta-analysis was performed to consolidate the results. Results We found that XPG Asp1104His polymorphism was associated with a significantly increased CRC risk （dominant model： His/His+Asp/His vs. Asp/Asp， adjusted OR=1.39， 95%CI=1.14～1.69）. Stratification analysis by clinical characteristics indicated that the His/His+Asp/His genotypes were associated with increased CRC susceptibility in patients with moderately differentiated grade （OR=1.44， 95%CI=1.17～1.78）， but not in poorly and well differentiated grade. Furthermore， we identified that the meta-analysis reported a similar results in dominant model （OR=1.35； 95%CI=1.20～1.51）. Especially， when stratified by ethnicity， an evidently increased risk was identified in the Asian population. Conclusions Our findings suggested that XPG Asp1104His polymorphism could increase the susceptibility of CRC in Asian populations.

【Key words】Colorectal neoplasms； Disease susceptibility； Polymorphism， single nucleotide； XPG

DOI：10.3877/cma.j.issn.2095-3224.2016.01.08

基金項(xiàng)目：國(guó)家自然科學(xué)基金（NSFC 81472634）

作者單位：210000，1南京市中醫(yī)院腫瘤科；2南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院腫瘤科；3南京醫(yī)科大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院

通信作者：朱陵君，Email：zhulingjun@njmu.edu.cn

收稿日期：（2015-12-26）