張愛秋，李新華，王學(xué)婧，郝秀紅，曹春蕊

(1.玉田縣醫(yī)院　感染疾病科，河北　玉田　064100；2.石家莊市第五醫(yī)院　肝病七科，河北　石家莊　050051)

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·臨床醫(yī)學(xué)·

慢性丙型肝炎合并干眼患者抗病毒治療的臨床分析

張愛秋1，李新華1，王學(xué)婧1，郝秀紅1，曹春蕊2

(1.玉田縣醫(yī)院感染疾病科，河北玉田064100；2.石家莊市第五醫(yī)院肝病七科，河北石家莊050051)

【摘要】目的：探討慢性丙型肝炎(CHC)合并干眼患者抗病毒治療的臨床效果。方法：對慢性丙型肝炎合并干眼患者34例(無干眼患者37例作為對照)均應(yīng)用聚乙二醇干擾素α-2a聯(lián)合利巴韋林治療,觀察兩組病毒學(xué)應(yīng)答率及不良反應(yīng)。結(jié)果：①干眼組完全早期病毒學(xué)應(yīng)答(cEVR)、治療結(jié)束時病毒學(xué)應(yīng)答(ETVR)、持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答(SVR)均低于對照組,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；②干眼組治療結(jié)束后干眼患病率37.9%,較治療前差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；③干眼組中性粒細胞<0.75×109/L和干擾素>80%預(yù)計量的比例均低于對照組,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；干眼組治療后空腹血糖升高3例,甲狀腺功能減退2例,而對照組無1例發(fā)生。結(jié)論：慢性丙型肝炎合并干眼患者抗病毒應(yīng)答率低于陰性組,但如果早期獲得病毒學(xué)應(yīng)答則療效好。干眼患病率較治療前下降,但不良反應(yīng)增多。

【關(guān)鍵詞】慢性丙型肝炎；干眼；干擾素；快速病毒學(xué)應(yīng)答(RVR)

【DOI】10.3969/j.issn.1002-0217.2016.03.017

丙型肝炎病毒(HCV)有嗜肝細胞和嗜淋巴細胞特性,可以引起肝臟以外多系統(tǒng)損害。干眼是常見的肝外表現(xiàn)之一，可對患者的視功能及生活質(zhì)量造成不良影響。既往文獻報道，慢性丙型肝炎干眼發(fā)病率高于普通人群[1]。近年已證實聚乙二醇干擾素(PEG-IFN)聯(lián)合利巴韋林(RBV)對CHC有確切的療效,但對合并干眼患者的治療情況很少報道。本文對CHC合并干眼患者予以抗病毒治療,觀察病毒應(yīng)答率及不良反應(yīng),旨在為CHC患者的個體化治療提供參考?，F(xiàn)將結(jié)果報道如下。

1材料與方法

1.1研究對象回顧性分析2010年5月～2014年5月在玉田縣醫(yī)院及石家莊市第五醫(yī)院門診及住院的CHC患者71例,符合2004年《丙型肝炎防治指南》的診斷標(biāo)準(zhǔn)[2]。依據(jù)《干眼臨床診療專家共識(2013年)》診斷是否干眼[3],進行淚膜破裂時間(BUT)、基礎(chǔ)淚液分泌試驗(Schirmer Ⅰ試驗)等眼科檢查，分為干眼組34例,對照組37例。有自身免疫性疾病、肝硬化失代償期、可能導(dǎo)致干眼疾病、干擾素或利巴韋林禁忌癥者均除外。

1.2治療方案兩組均予PEG-IFNα-2a(派羅欣180 μg/支,每周1次皮下注射)聯(lián)合口服利巴韋林膠囊[RBV,10.6 mg/(kg·d)]。根據(jù)血常規(guī)結(jié)果調(diào)整干擾素或RBV的劑量,當(dāng)中性粒細胞絕對數(shù)(ANC)<0.75×109/L或血小板(PLT)<50×109/L時,PEG-IFNα-2a減量,如ANC≤0.50×109/L,PLT<30×109/L,則應(yīng)停藥；當(dāng)血紅蛋白(Hb)降至≤100 g/L時RBV減量，Hb≤80 g/L時應(yīng)停藥。對HCV1型感染者治療48周,非HCV1型感染者治療24周。

1.3檢測方法逆轉(zhuǎn)錄巢式RT-PCR法檢測血清丙型肝炎病毒(HCV RNA)定量,試劑購自達安基因公司,采用德國EPPENDORF PCR擴增儀進行擴增。酶切限制性片段長度法檢測HCV基因分型,引物由上海生物工程技術(shù)服務(wù)公司合成。OLMPUS AU 2400全自動生化檢測儀測定生化指標(biāo)。

1.4療效判斷快速病毒學(xué)應(yīng)答(RVR)：治療4周時血清HCV RNA定量<500 copies/mL；完全早期病毒學(xué)應(yīng)答(cEVR)：治療4周時HCV RNA陽性，但12周時轉(zhuǎn)陰；治療結(jié)束時病毒學(xué)應(yīng)答(ETVR)：治療結(jié)束時血清HCV RNA定量<500 copies/mL；持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答(SVR)是指停藥隨訪24周以上血清HCV RNA定量<500 copies/mL。

1.5統(tǒng)計學(xué)處理應(yīng)用SPSS 13.0統(tǒng)計軟件進行分析,計量資料采用t檢驗,計數(shù)資料采用χ2檢驗。P<0.05認為有統(tǒng)計學(xué)意義。

2結(jié)果

2.1兩組基線情況71例患者干眼患病率47.9%(34/71)。干眼組年齡大于對照組,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；兩組其他指標(biāo)比較均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表1。

表1兩組患者基本臨床資料的比較

組別n性別男/女年齡/歲基因型1型/非1型體質(zhì)量指數(shù)/(kg/m2)HCVRNA/log白細胞/(109/L)血小板/(109/L)谷丙轉(zhuǎn)氨酶/(U/L)干眼組3418/1645.1±10.221/1323.8±4.36.1±0.85.3±2.6162.8±47.778.5±65.4對照組3720/1738.4±8.622/1521.7±5.75.8±1.24.8±1.7158.7±61.262.7±48.6t(或χ2)值0.668b3.001a0.039b1.741a1.016a1.518a0.316a1.162aP值0.4140.0040.8430.0860.3130.1330.7530.249

a:t值；b：χ2值。

2.2兩組抗病毒療效的比較干眼組cEVR、ETVR、SVR均低于對照組,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。干眼組早期獲得RVR、cEVR的SVR分別為93.8%(15/16)、90.9%(20/22),而早期未獲得RVR、cEVR的SVR分別為33.3%(6/18)、8.3%(1/12),差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表2。

表2兩組患者抗病毒療效的比較[n(%)]

組別nRVRcEVRETVRSVR干眼組3416(47.1)22(64.7)25(73.5)21(61.8)對照組3725(67.6)32(86.5)34(91.9)32(86.5)χ2值3.0544.6164.2545.722P值0.0810.0320.0390.017

2.3兩組治療后干眼患病率的比較干眼組治療結(jié)束后,29例進行眼科檢查,11例檢出干眼,患病率37.9%,治療前后比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；對照組治療結(jié)束后,32例進行眼科檢查,僅2例檢出干眼,患病率6.2%,但這兩例患者分別在治療22周、32周后在鋼廠、水泥廠車間工作。

2.4兩組不良反應(yīng)及藥物累積量的比較兩組患者均出現(xiàn)不同程度乏力、食欲減退、血細胞減少,通過適當(dāng)改變劑量均完成治療。每月檢測患者血常規(guī)，分別統(tǒng)計符合表3各項指標(biāo)的例數(shù)，均發(fā)生在治療后12～24周。干眼組中性粒細胞<0.75×109/L、干擾素>80%預(yù)計量的比例均低于對照組,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。干眼組治療后空腹血糖升高3例,甲狀腺功能減退2例,而對照組無1例發(fā)生。見表3。

表3兩組藥物累積量及不良反應(yīng)的比較[n(%)]

組別中性粒細胞<0.75×109/L血小板<50×109/L血紅蛋白<100g/L干擾素>80%預(yù)計量利巴韋林>80%預(yù)計量干眼組11(32.4)5(14.7)12(35.3)23(67.6)25(73.5)對照組3(8.1)1(2.7)8(21.6)33(89.2)30(81.1)χ2值5.1371.9311.6374.9340.579P值0.0230.1650.2010.0260.447

3討論

研究發(fā)現(xiàn),HCV 慢性感染刺激免疫系統(tǒng)淋巴細胞克隆，產(chǎn)生大量自身抗體，繼而形成抗原抗體免疫復(fù)合物，導(dǎo)致肝臟及肝外靶器官特異性和非特異性自身免疫損傷[4-5]。HCV與肝外系統(tǒng)性損傷有關(guān)，如類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、自身免疫性肝炎、糖尿病、干眼等眼表疾病[6-7]。干眼是由于淚液的質(zhì)或量異常引起的淚膜不穩(wěn)定和眼表損害，可對患者的視功能及生活質(zhì)量造成不良影響[8-9]。有學(xué)者報道丙肝患者的淚液分泌量減少，淚腺細胞的分泌產(chǎn)物乳鐵蛋白濃度降低，推測HCV感染誘導(dǎo)的自身免疫功能紊亂，釋放大量細胞因子(如IL-l、IL-2、TNF等)，可使淚腺細胞凋亡功能喪失[10-11]。

目前聚乙二醇干擾素聯(lián)合RBV是CHC患者標(biāo)準(zhǔn)抗病毒治療方案,但其療效受多種因素的影響。本文提示干眼組病毒學(xué)應(yīng)答cEVR、ETVR、SVR均低于對照組,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，可能與干眼患者自身免疫紊亂現(xiàn)象加重影響干擾素療效有關(guān)。但如果早期獲得RVR、cEVR，最終獲得SVR率均很高(分別為93.8%、90.9%)，而未獲得RVR、EVR的SVR僅為33.3%、8.3%，提示早期完全病毒學(xué)應(yīng)答(4周或24周)對SVR有準(zhǔn)確的預(yù)測價值，對于獲得RVR的患者應(yīng)盡可能地維持干擾素和RBV的劑量，而對于未獲得RVR的患者應(yīng)提高藥物劑量或延長療程，以獲得最佳的療效，減少復(fù)發(fā)率。

本研究結(jié)果顯示，經(jīng)抗病毒治療，干眼患病率較治療前明顯下降(37.9%vs100%),對照組治療后雖然檢出2例干眼，考慮發(fā)病可能與其在治療期間從事鋼廠、水泥廠工作有關(guān)，而是否與干擾素治療相關(guān)不能確定，說明隨著HCV RNA載量的下降，HCV誘導(dǎo)產(chǎn)生的免疫復(fù)合物對淚腺細胞靶器官的損害減少，干眼癥狀也隨之不同程度改善。

同時我們也發(fā)現(xiàn)，干眼組對干擾素治療的耐受程度較對照組明顯下降(P<0.05)，僅67.6%達到干擾素>80%預(yù)計量，而中性粒細胞下降不良反應(yīng)發(fā)生率較對照組明顯增加(P<0.05)，特別是干眼組治療后出現(xiàn)空腹血糖升高3例,甲狀腺功能減退2例，限于樣本量較小，其意義值得進一步關(guān)注，提示干擾素治療時應(yīng)密切監(jiān)測血常規(guī)、血糖和甲狀腺功能，以便及早處理不良反應(yīng)和并發(fā)癥。以上提示對早期應(yīng)答不佳的患者，因其本身對藥物耐受能力下降和不良反應(yīng)增加，所以延長療程比提高劑量更容易實現(xiàn)，是個體化治療時的重要參考因素。

綜上所述，慢性丙型肝炎合并干眼患者抗病毒應(yīng)答率降低，但能改善干眼癥狀，同時應(yīng)警惕不良反應(yīng)的發(fā)生，總體是安全有效的。根據(jù)治療過程中患者的早期病毒學(xué)應(yīng)答情況，延長維持HCV RNA陰性的療程，可以獲得更高的病毒學(xué)應(yīng)答。本文研究方法為病例回顧性研究，其局限性在于無法完全消除混雜因素對結(jié)果的影響?？赡芏喾N免疫反應(yīng)促成丙肝干眼的發(fā)生，干擾素治療對其影響的確切機制較為復(fù)雜，仍有待進一步研究。

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Clinical effects of antiviral therapy on chronic hepatitis C patients with dry eye

ZHANG Aiqiu,LI Xinhua,WANG Xuejing,HAO Xiuhong，CAO Chunrui

Department of Infectious Diseases,Yutian County Hospital,Yutian 064100,China

【Abstract】Objective：To observe the clinical efficacies of antiviral therapy for patients of chronic hepatitis C (CHC) concomitant with dry eye disorder.Methods:Polyethylene glycol-conjugated interferon alpha-2a plus ribavirin were used to treat 34 CHC patients concomitant with dry eye and another 37 without dry eye disorder(control subjects).The two groups were observed regarding the virological response and adverse effects.Results:①The treatment group was lower in complete early virological response (cEVR),end treatment virological response (ETVR) and sustained virologic response (SVR) than the control group(P<0.05); ②Dry eye was reduced to 37.9% in the treatment group compared to pre-medication(P<0.05); ③Adverse reactions:The ratio of neutrophil<0.75×109/L and expected interferon level>80% was lower in the treatment group than the controls(P<0.05).Elevated fasting blood glucose occurred in 3 cases,and hypothyroidism in 2 in the patients with dry eye disorders,yet no such adverse response occurred in the control subjects.Conclusion:Antiviral therapy for CHC patients concomitant with dry eye by polyethylene glycol-conjugated interferon alpha-2a plus ribavirin may lead to lower virological response,yet better effects if early virological response is obtained.However,this regimen can be associated with increased adverse effects,though it can manage the dry eye.

【Key words】chronic hepatitis C; dry eye; interferon; rapid viral response

文章編號：1002-0217(2016)03-0261-03

收稿日期：2015-10-30

作者簡介：張愛秋(1977-)，女，副主任醫(yī)師，(電話)15511960246，(電子信箱)lixinhuayutian@163.com.

【文獻標(biāo)識碼】【中圖號】R 512.63A