蔡露茜，劉慧

(1.浙江省臺州恩澤醫(yī)療中心(集團(tuán))恩澤醫(yī)院 腎內(nèi)科，浙江 臺州 318000；2.浙江省腫瘤醫(yī)院 腎內(nèi)科，浙江 杭州 310003)

呋塞米與氫氯噻嗪治療慢性腎臟病合并高血壓患者的臨床療效

蔡露茜1Δ，劉慧2

(1.浙江省臺州恩澤醫(yī)療中心(集團(tuán))恩澤醫(yī)院 腎內(nèi)科，浙江 臺州 318000；2.浙江省腫瘤醫(yī)院 腎內(nèi)科，浙江 杭州 310003)

目的 觀察呋塞米與氫氯噻嗪單獨(dú)、聯(lián)合應(yīng)用對中晚期慢性腎臟病(chronic kidney disease，CKD)合并高血壓患者在降血壓、利尿排鈉等的治療效果。方法 將浙江省臺州恩澤醫(yī)療中心(集團(tuán))恩澤醫(yī)院126例中晚期慢性腎臟病合并高血壓患者隨機(jī)分為A、B、C 3組，每組42例。A組予呋塞米治療，B組予氫氯噻嗪治療，C組予呋塞米聯(lián)合氫氯噻嗪治療。監(jiān)測3組患者的濾過鈉排泄分?jǐn)?shù)(filtration sodium excretion fraction，F(xiàn)ENa)、濾過氯排泄分?jǐn)?shù)(FECI)、血壓及各項腎功能指標(biāo)。結(jié)果 給藥后A、B 2組FENa及FECI與治療前比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義。給藥后C組FENa及FECI顯著高于治療前(P<0.05)。給藥后A、B 2組血壓比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義，而給藥后C組血壓顯著低于A、B 2組(P<0.05)。給藥后A、B 2組GFR與給藥前比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義。與給藥前相比，C組GFR顯著低于給藥前(P<0.05)。給藥后3組的RPF、RVR與給藥前比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義。而給藥后3組的GFF均顯著低于給藥前(P<0.05)。 結(jié)論 呋塞米及氫氯噻嗪單一用藥對中晚期CKD合并高血壓患者在降血壓、利尿排鈉等方面效果相似且均較好，而聯(lián)合用藥臨床療效更佳。

呋塞米；氫氯噻嗪；慢性腎臟??；臨床療效

慢性腎臟病(chronic kidney disease, CKD)已成為威脅全人類公共健康的主要疾病之一[1]。流行病學(xué)調(diào)查表明：近年來，我國大城市普通人群中CKD的發(fā)病率約在11.8%～13.0%范圍內(nèi)，并呈現(xiàn)出上升趨勢[2]。隨著CKD發(fā)病率的上升，中晚期CKD患者數(shù)量越來越多。有研究表明：在中晚期CKD患者中，合并高血壓發(fā)病率超過了80%[3]。慢性腎臟病合并高血壓的發(fā)病機(jī)理主要是隨著患者腎功能的惡化，腎臟的排鈉能力降低，從而導(dǎo)致細(xì)胞外液容量擴(kuò)張，引發(fā)水腫癥狀[4]。因此，在臨床上廣泛使用利尿劑來控制CKD合并高血壓患者的病情。其中，呋塞米(furosemide, FUR)因其利尿排鈉作用迅速、降血壓效果較好而通常被認(rèn)為是治療CKD合并高血壓患者的首選藥物。呋塞米能將患者的濾過鈉排泄分?jǐn)?shù)(filtration sodium excretion fraction，F(xiàn)ENa)提高20%左右，且這種提高效果不受腎小球濾過率(glomerular filtration rate, GFR)高低的影響[5]。然而，近年來有研究表明[6-7]：部分CKD合并高血壓患者中存在呋塞米抵抗現(xiàn)象，影響了呋塞米的利尿效果。相比呋塞米，由于氫氯噻嗪(hydrochlorothiazide, HCTZ)的利尿排鈉效果不明顯，僅能將FENa提高5%～10%。同時，當(dāng)患者GFR偏低時，氫氯噻嗪排鈉效果存在爭議[8-9]。因此，氫氯噻嗪被較少應(yīng)用于CKD合并高血壓患者的治療。

為了準(zhǔn)確評價呋塞米與氫氯噻嗪這2種藥物單一使用、聯(lián)合使用對中晚期慢性腎臟病合并高血壓患者在降血壓、利尿排鈉等方面的治療效果?，F(xiàn)將研究成果報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

1.1.1 納入標(biāo)準(zhǔn)：①利用腎臟病飲食改良研究(modified diet in renal disease, MDRD)簡化公式計算GFR，并根據(jù)美國腎臟基金會推薦的慢性腎臟病分期標(biāo)準(zhǔn)劃分為第4、5期的CKD患者(中晚期慢性腎臟病患者)[10-11]；②血壓>140/90 mmHg或者正在接受降血壓治療)；③年齡18～70歲；④患者在充分了解試驗方案的基礎(chǔ)上選擇自愿參加試驗，并已簽署知情同意書。

1.1.2 排除標(biāo)準(zhǔn)：①血壓不受控的高血壓患者；②潛在充血性心力衰竭癥的患者；③合并肝硬化或尿路梗阻的患者；④既往有磺胺類藥物有過敏史的患者；⑤妊娠期和哺乳期婦女；⑥精神病患者；⑦晚期腫瘤患者；⑧依從性差的患者。

基于上述2個標(biāo)準(zhǔn)，本試驗共選擇了2013年7月～2016年1月期間浙江省臺州恩澤醫(yī)療中心(集團(tuán))恩澤醫(yī)院腎內(nèi)科收治的中晚期慢性腎臟病合并高血壓患者126例。其中男86例(68.3%)，女40例(31.7%)；平均年齡(62±13)歲；平均體質(zhì)量(76±19)kg；平均體重指數(shù)(body mass index, BMI)(27±5)kg/m2；平均血壓(101±13)mm/Hg；MDRD簡化公式計算的平均GFR(24.6±13)mL/(min·1.73 m2)；平均腎血漿流量(renal plasma flow, RPF)(95±35) mL/(min·1.73 m2)；平均腎血管阻力值(renal vascular resistance, RVR)(2.0±1.0)mmHg/(mL·min·1.73 m2)；平均腎小球濾過分?jǐn)?shù)(glomerular filtration fraction, GFF)(27±8)%；平均FFNa(3.6±1.8)%；平均FFCl(4.0±2.0)%。

1.2 方法

1.2.1 試驗設(shè)計：本試驗采用1:1:1隨機(jī)、雙盲、雙模擬、平行對照的臨床試驗設(shè)計方法。利用SAS 9.2統(tǒng)計分析軟件生成隨機(jī)化方案，將所有試驗對象按1:1:1比例隨機(jī)分為A、B、C 3組。試驗中每位受試者均同時服用2種藥物(呋塞米片和氫氯噻嗪模擬片、氫氯噻嗪片和呋塞米模擬片、呋塞米片和氫氯噻嗪片)。根據(jù)隨機(jī)數(shù)字表對藥物進(jìn)行編序，并根據(jù)藥物序號給藥。

1.2.2 藥品與給藥方法：試驗所使用的呋塞米片及呋塞米模擬片二者在外觀上一致，由天津力生制藥股份有限公司研制并提供，批號H12020163，每片20 mg，口服，3次/天，1片/次；試驗所使用的氫氯噻嗪片及氫氯噻嗪模擬片二者在外觀上一致，由常州制藥廠有限公司研制并提供，批號H32021683，每片25 mg，口服，1次/天，1片/次。

1.2.3 觀察指標(biāo)：在試驗期內(nèi)，觀察并記錄3組患者的FENa、血壓、腎小球濾過率、血清鈉、血清鉀、尿鈉及尿鉀等各項指標(biāo)值。

2 結(jié)果

2.1 一般資料比較 本試驗入組的126例患者，試驗過程中剔除13例(5例腎前性腎功能衰竭，8例出現(xiàn)低血壓癥狀；A組4例，B組3例，C組6例)，實際試驗完成113例。

2.2 有效性分析

2.2.1 不同給藥方式下患者的FENa及FECI比較:給藥后A、B 2組FENa及FECI與治療前比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義。給藥后C組FENa及FECI顯著高于治療前，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表1。

項目給藥前給藥后A組(n=38)B組(n=39)C組(n=36)FENa3.6±1.84.4±2.23.9±2.44.9±2.8*FECI4.0±2.05.1±2.94.6±2.56.0±3.1*

*P<0.05，與給藥前比較，compared with the same group pre-treatment

2.2.2 不同給藥方式下患者的平均血壓比較：與給藥前相比，給藥后3組血壓均顯著降低(P<0.05)，給藥后A、B 2組血壓比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義，而給藥后C組血壓顯著低于A、B 2組(P<0.05)。見表2。

表2 3組患者給藥前后血壓比較

*P<0.05，與給藥前比較，compared with the same group pre-treatment；#P<0.05，與C組比較，compared with group C

2.2.3 不同給藥方式下患者各項腎功能指標(biāo)比較：給藥后A、B 2組GFR與給藥前比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義。與給藥前相比，C組GFR顯著低于給藥前，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。

給藥后3組的RPF、RVR與給藥前比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義。而給藥后3組的GFF均顯著低于給藥前，差異有顯著性(P<0.05)。見表3。

表3 3組患者給藥前后各項腎功能指標(biāo)比較±s)

*P<0.05，與給藥前比較，compared with the same group pre-treatment

3 討論

近年來，隨著我國慢性腎臟病發(fā)病率不斷攀升，中晚期CKD合并高血壓患者數(shù)也越來越多。同時，在臨床上廣泛使用利尿劑來控制中晚期CKD合并高血壓患者的病情。然而，到目前為止，國內(nèi)外尚很少有關(guān)于不同用藥方式(呋塞米、氫氯噻嗪單一與聯(lián)合用藥)對中晚期CKD合并高血壓患者臨床療效進(jìn)行對比研究。同時，對于呋塞米、氫氯噻嗪等利尿劑對低腎小球濾過率患者是否有促尿鈉排泄作用，目前國際上也尚存在爭論。Reubi等[8]基于2例腎小球濾過率極低(11 mL/min和6 mL/min)的患者服用氯噻嗪后促尿鈉排泄作用甚小的試驗，得出了利尿劑對腎小球濾過率<30 mL/min的患者缺乏療效這一結(jié)論。而德國研究團(tuán)隊Knauf等[12-13]通過3個短期試驗研究發(fā)現(xiàn)，對于中晚期CKD合并高血壓患者，呋塞米、氫氯噻嗪等多種利尿劑均能促進(jìn)尿鈉排泄，且腎小球濾過率和鈉排泄近似呈線性關(guān)系。此外，Dussol等[14]也通過1個月的短期試驗研究，肯定了氫氯噻嗪對第4期CKD合并高血壓患者的治療效果。

本文通過觀察呋塞米、氫氯噻嗪單獨(dú)與聯(lián)合應(yīng)用治療中晚期CKD合并高血壓患者進(jìn)行了臨床療效對照研究。研究結(jié)果表明：對于提高濾過鈉排泄分?jǐn)?shù)(FENa)、濾過氯排泄分?jǐn)?shù)(FECI)而言，聯(lián)合用藥效果要強(qiáng)于呋塞米、氫氯噻嗪單一用藥(P<0.05)，而呋塞米、氫氯噻嗪單一用藥在提高FENa、FECI效果上相差不大，利尿排鈉均較好。同時，呋塞米、氫氯噻嗪單一用藥在中晚期CKD合并高血壓患者血壓控制效果上也近似，這表明這2種藥物對于降低血壓效果相同，而聯(lián)合用藥降壓效果更佳(P<0.05)。此外，呋塞米聯(lián)合氫氯噻嗪能有效降低中晚期CKD合并高血壓患者的腎小球濾過率(P<0.05)，這與國外Dormans等[15]的研究成果一致。在用藥后，腎小球濾過率顯著降低，腎血漿流量基本保持穩(wěn)定，從而使得腎小球濾過分?jǐn)?shù)降低至合理范圍。

綜上所述，呋塞米、氫氯噻嗪單一用藥對中晚期CKD合并高血壓患者在降血壓、利尿排鈉等方面效果相似且均較好，而聯(lián)合用藥臨床療效更佳。然而有報道[14]稱聯(lián)合用藥易導(dǎo)致部分患者出現(xiàn)低鉀血癥或者低血壓癥，因此建議在臨床使用聯(lián)合用藥治療時，密切監(jiān)測患者血壓、血鉀含量。

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(編校：王儼儼)

Efficacy of comparing furosemide and hydrochlorothiazide in chronic kidney disease at advanced stage and hypertension

CAI Lu-xi1Δ, LIU Hui2

(1.Department of Nephrology, Taizhou Enze Medical Center(Group) Enze Hospital, Taizhou 318000, China;2.Department of Nephrology, Zhejiang Tumor Hospital, Hangzhou 310003, China)

ObjectiveTo explore the antihypertensive, diuretic and natriuretic effects of furosemide and hydrochlorothiazide alone or combination in chronic kidney disease (CKD) at advanced stage and hypertension.Methods126 cases of chronic kidney disease at advanced stage and hypertension in our hospital were randomized divided into 3 groups (A, B and C).Each group had 42 cases.Patients of group A and B

furosemide single drug and hydrochlorothiazide single drug, respectively.Patients of group C received furosemide combined with hydrochlorothiazide.The filtration sodium excretion fraction (FENa), the filtration chlorine excretion fraction(FECI), blood pressure and renal functional indexes were measured.ResultsThere was no significant difference in FENa and FECI between pre-treatment and post-treatment in group A and B.The FENa and FECI in group C post-treatment were significant higher than pre-treatment(P<0.05).There was no significant difference in blood pressure between group A and B post-treatment.The blood pressure in group C post-treatment was significant higher than group A, group B,respectively(P<0.05).There was no significant difference in GFR between pre-treatment and post-treatment in group A and B.The GFR in group C post-treatment was significant higher than pre-treatment(P<0.05).There was no significant difference in RPF and RVR between pre-treatment and post-treatment in three groups.The GFF in three groups post-treatment were significant higher than pre-treatment(P<0.05).ConclusionThe antihypertensive, diuretic and natriuretic effects of single furosemide and single hydrochlorothiazide are good and have no significant difference, while the combination treatment is better.

furosemide; hydrochlorothiazide; chronic kidney disease; clinical efficacy

10.3969/j.issn.1005-1678.2016.06.26

蔡露茜，通信作者，女，本科，主治醫(yī)師，研究方向：腎內(nèi)科，E-mail: 3089632875@qq.com。

R544.1；S941.42+7

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