穆守印

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·藥物與臨床·

辛伐他汀聯(lián)合鹽酸羥考酮控釋片治療晚期肺癌患者癌痛的有效性及安全性研究

穆守印

066500河北省秦皇島市青龍縣醫(yī)院

【摘要】目的探討辛伐他汀聯(lián)合鹽酸羥考酮控釋片治療晚期肺癌患者癌痛的有效性及安全性。方法選取2013年1月—2015年6月秦皇島市青龍縣醫(yī)院收治的晚期肺癌癌痛患者80例，隨機(jī)分為對照組與治療組，每組40例。兩組患者均進(jìn)行化療，在此基礎(chǔ)上，對照組患者予以鹽酸羥考酮控釋片治療，治療組患者在對照組基礎(chǔ)上加用辛伐他汀治療；兩組患者均連續(xù)治療1個月。觀察兩組患者治療前后暴發(fā)痛次數(shù)、視覺模擬評分法(VAS)評分、生活質(zhì)量綜合評定問卷(GQOL-74)評分、血清白介素6(IL-6)和腫瘤壞死因子α(TNF-α)水平、鹽酸氫考酮控釋片日用量及不良反應(yīng)發(fā)生情況。結(jié)果治療前兩組患者暴發(fā)痛發(fā)生次數(shù)比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后治療組患者暴發(fā)痛次數(shù)少于對照組(P<0.05)。治療前兩組患者VAS評分比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后治療組患者VAS評分低于對照組(P<0.05)。治療前兩組患者軀體功能、心理功能、社會功能、物質(zhì)生活狀態(tài)、總體生活質(zhì)量評分比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后治療組患者軀體功能、心理功能、社會功能、物質(zhì)生活狀態(tài)、總體生活質(zhì)量評分高于對照組(P<0.05)。治療前兩組患者血清IL-6、TNF-α水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后治療組患者血清IL-6、TNF-α水平低于對照組(P<0.05)。治療組患者鹽酸羥考酮控釋片日用量少于對照組(P<0.05)。治療組患者不良反應(yīng)發(fā)生率低于對照組(P<0.05)。結(jié)論辛伐他汀聯(lián)合鹽酸羥考酮控釋片可有效減少晚期肺癌癌痛患者疼痛次數(shù)及鹽酸羥考酮控釋片用量，緩解患者疼痛程度，提高患者生活質(zhì)量，減輕患者炎性反應(yīng)，且安全性較高。

【關(guān)鍵詞】肺腫瘤；疼痛；辛伐他??；鹽酸羥考酮控釋片；治療結(jié)果

穆守印.辛伐他汀聯(lián)合鹽酸羥考酮控釋片治療晚期肺癌患者癌痛的有效性及安全性研究[J].實(shí)用心腦肺血管病雜志，2016，24(6)：108-111.[www.syxnf.net]

MU S Y.Effectiveness and safety of simvastatin combined with oxycodone hydrochloride controlled-release tablets on cancerous pain of patients with advanced lung cancer[J].Practical Journal of Cardiac Cerebral Pneumal and Vascular Disease，2016，24(6)：108-111.

目前，肺癌已成為位居全世界發(fā)病率和病死率第1位的惡性腫瘤[1]。隨著肺癌發(fā)病率的逐漸升高，晚期肺癌患者癌痛的發(fā)生率逐漸升高，嚴(yán)重影響患者的生存質(zhì)量，已受到人們的廣泛關(guān)注。目前，全世界約50%的癌癥患者正遭受疼痛折磨，其中約50%的患者為中度疼痛，約30%的患者為難以忍受的重度疼痛，且晚期癌癥患者中出現(xiàn)癌痛的比例和疼痛程度更高[2]。目前，治療癌痛最有效的藥物為阿片類藥物，如鹽酸羥考酮控釋片，但其耐藥性較高，且隨著用藥劑量的增加會導(dǎo)致便秘、呼吸抑制等不良反應(yīng)的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加[3]。他汀類藥物是臨床常用的降脂藥物。有研究表明，辛伐他汀和瑞舒伐他汀能緩解坐骨神經(jīng)結(jié)扎引起的神經(jīng)病理性疼痛[4]。目前已有關(guān)于瑞舒伐他汀預(yù)防正常大鼠嗎啡耐受，并恢復(fù)嗎啡耐受大鼠嗎啡鎮(zhèn)痛效能的報(bào)道[4-6]；但有關(guān)辛伐他汀治療晚期肺癌患者癌痛的作用機(jī)制目前尚無報(bào)道。本研究旨在探討辛伐他汀聯(lián)合鹽酸羥考酮控釋片治療晚期肺癌患者癌痛的有效性及安全性，現(xiàn)報(bào)道如下。

1資料與方法

1.1一般資料選取2013年1月—2015年6月秦皇島市青龍縣醫(yī)院收治的晚期肺癌癌痛患者80例，經(jīng)術(shù)后病理檢查確診為晚期非小細(xì)胞肺癌，其中男51例，女29例；年齡41～76歲，平均年齡(59.2±6.0)歲；腺癌42例，鱗癌38例。排除嚴(yán)重心腦血管疾病患者，妊娠期及哺乳期婦女，腎功能損傷患者，肝功能損傷患者，合并嚴(yán)重消化道疾病(如消化性潰瘍、嚴(yán)重慢性便秘等)患者。將所有患者隨機(jī)分為對照組與治療組，每組40例。兩組患者性別、年齡、病理類型、疼痛程度比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05，見表1)，具有可比性。兩組患者均簽署知情同意書，并經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)。

1.2方法兩組患者均進(jìn)行化療，化療方案：腺癌患者采用培美曲塞+順鉑，鱗癌患者采用吉西他濱+順鉑。在此基礎(chǔ)上，對照組患者予以鹽酸羥考酮控釋片(商品名：奧施康定，萌蒂制藥有限公司生產(chǎn)，國藥準(zhǔn)字J20110014)治療，起始劑量：視覺模擬評分法(VAS)評分4～6分患者予以10 mg，VAS評分7～10分患者予以20 mg。治療組患者在對照組基礎(chǔ)上加用辛伐他汀(山東魯抗醫(yī)藥集團(tuán)賽特有限責(zé)任公司生產(chǎn)，國藥準(zhǔn)字H20083839)10 mg，每晚睡前口服。兩組患者均連續(xù)治療1個月。

表1　兩組患者一般資料比較

注：a為t值

1.3觀察指標(biāo)觀察兩組患者治療前后暴發(fā)痛次數(shù)、VAS評分、生活質(zhì)量綜合評定問卷(GQOL-74)評分、血清白介素6(IL-6)和腫瘤壞死因子α(TNF-α)水平、鹽酸氫考酮控釋片日用量及不良反應(yīng)(惡心嘔吐、便秘、肝功能損傷、呼吸抑制)發(fā)生情況。

1.3.1VAS評分采用VAS評分評定患者疼痛程度，0分表示無痛，10分代表最痛，患者根據(jù)自身疼痛程度挑選1個數(shù)字作代表。

1.3.2GQOL-74評分采用GQOL-74評分評定患者生活質(zhì)量，包括軀體功能、心理功能、社會功能、物質(zhì)生活狀態(tài)、總體生活質(zhì)量，共74個條目。軀體功能(條目F11～F30)、心理功能(條目F31～F50)、社會功能(條目F51～F70)、物質(zhì)生活狀態(tài)(條目F1～F10)4個維度中前3個維度各有5個因子，物質(zhì)生活狀態(tài)有4個因子，另包括1個總體生活質(zhì)量維度(條目G1～G4)，共20個因子。GQOL-74評分越高表示患者的生活質(zhì)量越好。

1.3.3血清IL-6、TNF-α水平抽取患者清晨空腹肘靜脈血4 ml，離心分離后取血清，采用酶聯(lián)免疫吸附法測定(試劑盒由深圳晶美生物工程有限公司提供)血清IL-6、TNF-α水平。

2結(jié)果

2.1暴發(fā)痛次數(shù)治療前治療組患者出現(xiàn)暴發(fā)痛(10.3±2.1)次，對照組患者出現(xiàn)暴發(fā)痛(9.6±1.6)次；治療后治療組患者出現(xiàn)暴發(fā)痛(1.8±0.3)次，對照組患者出現(xiàn)暴發(fā)痛(4.6±0.9)次。治療前兩組患者暴發(fā)痛發(fā)生次數(shù)比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=1.032，P>0.05)；治療后治療組患者暴發(fā)痛次數(shù)少于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=18.667，P<0.05)。

2.2VAS評分治療前兩組患者VAS評分比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后治療組患者VAS評分低于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05，見表2)。

Table2ComparisonofVASscorebetweenthetwogroupsbeforeandaftertreatment

組別例數(shù)治療前治療后對照組408.1±2.07.2±1.5治療組408.3±1.83.4±0.9t值0.67413.739P值>0.05<0.05

注：VAS=視覺模擬評分法

2.3GQOL-74評分治療前兩組患者軀體功能、心理功能、社會功能、物質(zhì)生活狀態(tài)、總體生活質(zhì)量評分比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后治療組患者軀體功能、心理功能、社會功能、物質(zhì)生活狀態(tài)、總體生活質(zhì)量評分高于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05，見表3)。

2.4血清IL-6、TNF-α水平治療前兩組患者血清IL-6、TNF-α水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后治療組患者血清IL-6、TNF-α水平低于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05，見表4)。

Table4ComparisonofserumlevelsofIL-6andTNF-αbetweenthetwogroupsbeforeandaftertreatment

組別例數(shù)IL-6(ng/L)治療前 治療后TNF-α(μg/L)治療前 治療后對照組40221.7±43.8204.8±42.52.09±0.201.73±0.33治療組40222.6±45.6162.8±33.72.13±0.221.16±0.27t值0.0904.8970.8518.455P值0.9280.0000.3970.000

注：IL-6=白介素6，TNF-α=腫瘤壞死因子α

2.5鹽酸羥考酮控釋片日用量治療組患者鹽酸羥考酮控釋片日用量為(35.6±6.7)mg，對照組患者鹽酸羥考酮控釋片日用量為(48.2±7.8)mg。治療組患者鹽酸羥考酮控釋片日用量少于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=7.750，P<0.05)。

2.6不良反應(yīng)治療組患者出現(xiàn)不良反應(yīng)15例(37.5%)，對照組患者出現(xiàn)不良反應(yīng)25例(62.5%)。治療組患者不良反應(yīng)發(fā)生率低于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=5.000，P<0.05，見表5)。

表5兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較〔n(%)〕

Table 5Comparison of incidence of adverse reactions between the two groups

組別例數(shù)惡心嘔吐便秘肝功損傷呼吸抑制對照組406(15.0)16(40.0)2(5.0)1(2.5)治療組403(7.5)11(27.5)1(2.5)0

3討論

肺癌是常見的惡性腫瘤之一，也是病死率最高的惡性腫瘤，其發(fā)病率隨著全球環(huán)境的惡化呈逐年升高趨勢，已成為全球公共衛(wèi)生問題[7]。目前，肺癌的治療方法主要有外科手術(shù)、放化療、免疫療法及中藥治療等。晚期癌癥患者由于癌痛的影響而導(dǎo)致生活質(zhì)量降低[8-9]。62%～86%的晚期癌癥患者伴有疼痛癥狀，其中癌性骨痛是最常見的癌痛類型[10]。肺癌患者易發(fā)生骨轉(zhuǎn)移，轉(zhuǎn)移灶可見于全身多個部位，給患者身心帶來極大的痛苦。

目前認(rèn)為癌痛由傷害性疼痛和神經(jīng)性疼痛組成[11]，傷害性疼痛是由于腫瘤及其相關(guān)細(xì)胞釋放的致痛物質(zhì)(如前列腺素、白介素等)、破骨細(xì)胞導(dǎo)致的溶骨性破壞引起的酸中毒、機(jī)械性結(jié)構(gòu)失去穩(wěn)定及骨折等造成[12-13]。癌痛患者應(yīng)采用病因治療、藥物治療、心理干預(yù)等綜合治療。目前，治療癌痛最有效的藥物為阿片類藥物，如鹽酸羥考酮控釋片。鹽酸羥考酮控釋片自1995年上市以來，由于其對癌痛的治療效果理想，已廣泛應(yīng)用于癌痛的治療[14]，但其易產(chǎn)生耐藥性，且隨著用藥劑量增加會導(dǎo)致便秘、呼吸抑制等不良反應(yīng)的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加[3]。

他汀類藥物具有多效性。李曉霞[15]采用尼莫地平、辛伐他汀聯(lián)合嗎啡控釋片治療癌痛，結(jié)果顯示，研究組患者總有效率(95.45%)高于對照組(80.30%)，提示尼莫地平、辛伐他汀和嗎啡控釋片聯(lián)合治療癌痛的止痛效果良好。李永樂[16]研究結(jié)果證實(shí)，瑞舒伐他汀對嗎啡耐受大鼠嗎啡鎮(zhèn)痛效能有增強(qiáng)作用。

表3　兩組患者治療前后GQOL-74評分比較±s，分)

本研究結(jié)果顯示，治療前兩組患者暴發(fā)痛發(fā)生次數(shù)間無差異，治療后治療組患者暴發(fā)痛次數(shù)少于對照組；治療前兩組患者VAS評分間無差異，治療后治療組患者VAS評分低于對照組；治療前兩組患者軀體功能、心理功能、社會功能、物質(zhì)生活狀態(tài)、總體生活質(zhì)量評分間無差異，治療后治療組軀體功能、心理功能、社會功能、物質(zhì)生活狀態(tài)、總體生活質(zhì)量評分高于對照組；治療前兩組患者血清IL-6、TNF-α水平間無差異，治療后治療組患者血清IL-6、TNF-α水平低于對照組；治療組患者鹽酸羥考酮控釋片日用量少于對照組；治療組患者不良反應(yīng)發(fā)生率低于對照組。提示辛伐他汀聯(lián)合鹽酸羥考酮控釋片治療晚期肺癌癌痛患者的臨床療效確切，可減少暴發(fā)痛疼痛發(fā)生次數(shù)，緩解疼痛程度，減少鹽酸羥考酮控釋片日用量，提高患者的生活質(zhì)量，減少不良反應(yīng)的發(fā)生。另外，晚期肺癌患者骨轉(zhuǎn)移后癌痛與炎性因子水平有關(guān)，辛伐他汀可降低炎性因子(如IL-6、TNF-α)水平，進(jìn)而緩解癌性疼痛，這可能是辛伐他汀治療癌性疼痛的作用機(jī)制之一。但本研究樣本量小，且其他類型他汀類藥物治療晚期肺癌患者癌痛的作用機(jī)制未明，仍有待今后研究進(jìn)一步證實(shí)。

綜上所述，辛伐他汀聯(lián)合鹽酸羥考酮控釋片可有效減少晚期肺癌癌痛患者疼痛次數(shù)及鹽酸羥考酮控釋片用量，緩解患者疼痛程度，提高患者生活質(zhì)量，減輕患者炎性反應(yīng)，且安全性較高，值得臨床推廣應(yīng)用。

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(本文編輯：李潔晨)

【中圖分類號】R 734.2

【文獻(xiàn)標(biāo)識碼】B

DOI:10.3969/j.issn.1008-5971.2016.06.028

(收稿日期：2016-01-02；修回日期：2016-05-25)

Effectiveness and Safety of Simvastatin Combined With Oxycodone Hydrochloride Controlled-release Tablets on Cancerous Pain of Patients With Advanced Lung Cancer

MUShou-yin.

TheHospitalofQinglongCounty，Qinhuangdao066500，China

【Abstract】ObjectiveTo investigate the effectiveness and safety of simvastatin combined with oxycodone hydrochloride controlled-release tablets on cancerous pain of patients with advanced lung cancer.MethodsFrom January 2013 to June 2015，a total of 80 advanced lung cancer patients complicated with cancerous pain were selected in the Hospital of Qinglong County，Qinhuangdao，and they were randomly divided into control group and treatment group，each of 40 cases.Based on chemotherapy，patients of control group received oxycodone hydrochloride controlled-release tablets，while patients of treatment group received simvastatin combined with oxycodone hydrochloride controlled-release tablets；both groups continuously treated for 1 month.Times of breakthrough pain，VAS score，GQOL-74 score，serum levels of IL-6 and TNF-α，daily dosage of oxycodone hydrochloride controlled-release tablets and incidence of adverse reactions were compared between the two groups.ResultsNo statistically significant differences of times of breakthrough pain was found between the two groups before treatment(P>0.05)，while times of breakthrough pain of treatment group was statistically significantly less than that of control group after treatment(P<0.05).No statistically significant differences of VAS score was found between the two groups before treatment(P>0.05)，while VAS score of treatment group was statistically significantly lower than that of control group after treatment(P<0.05).No statistically significant differences of physical function score，mental function score，social function score，material living score or whole living quality score was found between the two groups before treatment(P>0.05)，while physical function score，mental function score，social function score，material living score and whole living quality score of treatment group were statistically significantly lower than those of control group after treatment(P<0.05).No statistically significant differences of serum level of IL-6 or TNF-α was found between the two groups before treatment(P>0.05)，while serum levels of IL-6 and TNF-α of treatment group were statistically significantly lower than those of control group after treatment(P<0.05).Daily dosage of oxycodone hydrochloride controlled-release tablets of treatment group was statistically significantly less than that of control group(P<0.05)，while the incidence of adverse reactions of treatment group was statistically significantly lower than that of control group(P<0.05).ConclusionSimvastatin combined with oxycodone hydrochloride controlled-release tablets can effectively reduce the times of breakthrough pain and daily dosage of oxycodone hydrochloride controlled-release tablets，relive the pain intensity and inflammatory reaction，improve the living quality，and is safe.

【Key words】Lung neoplasms;Pain;Simvastatin;Oxycodone hydrochloride controlled-release tablets;Treatment outcome