張勝捷，姜　偉， 張立進(jìn)， 張士偉， 郭宏騫

(1.南京醫(yī)科大學(xué)鼓樓臨床醫(yī)學(xué)院；2.南京醫(yī)科大學(xué)鼓樓臨床醫(yī)院泌尿外科,江蘇南京　210008)

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·臨床研究·

膀胱原發(fā)透明細(xì)胞癌2例報(bào)告并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

張勝捷1,2，姜偉2， 張立進(jìn)2， 張士偉2， 郭宏騫2

(1.南京醫(yī)科大學(xué)鼓樓臨床醫(yī)學(xué)院；2.南京醫(yī)科大學(xué)鼓樓臨床醫(yī)院泌尿外科,江蘇南京210008)

摘要：目的報(bào)道2例膀胱原發(fā)透明細(xì)胞癌患者的資料，并進(jìn)行相關(guān)的文獻(xiàn)復(fù)習(xí)，探討原發(fā)膀胱透明細(xì)胞癌的臨床診治方法。 方法回顧性分析我院2012～2015年收治的2例膀胱原發(fā)透明癌患者臨床資料，并結(jié)合文獻(xiàn)復(fù)習(xí)討論。 結(jié)果2例中1例發(fā)生于膀胱右側(cè)壁近膀胱頸處，另一例腫瘤位于三角區(qū)，均以肉眼血尿就診。病理上腫瘤組織均來(lái)源于腺癌，呈巢團(tuán)狀腺樣排列，胞質(zhì)豐富，淡染，核仁明顯。免疫組化均示CK7(+)、PAX8(+)、CA125(+)。1例行膀胱腫瘤電切術(shù)，15個(gè)月出現(xiàn)復(fù)發(fā)，遂行膀胱癌根治術(shù)，隨訪1年后死亡；1例因患者一般情況差行腫瘤電切術(shù)+雙側(cè)輸尿管腹壁造口，隨訪10個(gè)月后未見(jiàn)進(jìn)展。結(jié)論膀胱透明細(xì)胞癌多以血尿?yàn)橹饕憩F(xiàn)，多需要病理檢查才能確診，治療以根治性手術(shù)為主，預(yù)后差于典型尿路上皮癌。

關(guān)鍵詞：膀胱腫瘤；透明細(xì)胞癌；腺癌；尿路上皮癌

膀胱腫瘤作為泌尿系最為常見(jiàn)的腫瘤，其發(fā)病率在國(guó)外男性泌尿生殖系統(tǒng)腫瘤中僅次于前列腺癌[1]。最主要的膀胱腫瘤組織學(xué)分型為典型尿路上皮癌，大約占總體病例數(shù)85%[2]，剩余的包括尿路上皮癌的各種組織形態(tài)學(xué)分化亞型、腺癌、鱗形細(xì)胞癌和未分化癌，這些非典型的尿路上皮癌大多預(yù)后不佳[3]。膀胱原發(fā)透明細(xì)胞癌是一種極為罕見(jiàn)的膀胱腫瘤，其組織學(xué)起源目前尚不明確，預(yù)后也相對(duì)不清。2012～2015年本院共收治2例，現(xiàn)結(jié)合文獻(xiàn)復(fù)習(xí)，報(bào)道如下。

1病例報(bào)告

病例1，女性，76歲，因“反復(fù)無(wú)痛性肉眼血尿15 d”入院。輔助檢查：尿常規(guī)示：尿潛血+++；余未見(jiàn)明顯異常。泌尿系CT平掃+增強(qiáng)及尿路重建檢查示：膀胱三角區(qū)占位，大小約3 cm×2 cm，增強(qiáng)后見(jiàn)腫瘤輕度強(qiáng)化，膀胱癌可能性大。遂行膀胱腫瘤電切術(shù)：術(shù)中示膀胱三角區(qū)單發(fā)乳頭狀新生物，大小約30 mm×30 mm，基底較窄。術(shù)后病理示：(膀胱腫瘤)傾向?yàn)橄侔?，透明?xì)胞癌可能性大，經(jīng)治療患者恢復(fù)可，定期法瑪新膀胱灌注治療。1年后復(fù)查膀胱鏡見(jiàn)膀胱復(fù)發(fā)，行經(jīng)尿道膀胱腫瘤切除術(shù)，術(shù)后病理示：膀胱腎源性腺瘤伴癌變，以透明細(xì)胞癌可能性大，繼續(xù)予法瑪新膀胱灌注治療。3個(gè)月后患者因再次出現(xiàn)無(wú)痛性肉眼血尿入院，偶伴血凝塊。遂行膀胱腫瘤電切術(shù)：術(shù)中示膀胱三角區(qū)見(jiàn)一菜花樣腫物，廣基，大小約5.0 cm×5.0 cm，病理回報(bào)示：低分化腺癌，部分區(qū)域?yàn)橥该骷?xì)胞腺癌形態(tài);免疫組化示：腫瘤細(xì)胞表達(dá)CK7(+)，CK20(+)，CA125(+)，PAX8(++)，P53個(gè)別細(xì)胞(+)，Ki67部分區(qū)約10%(+)，P63(-)，ER(-)。遂行腹腔鏡下根治性全膀胱切除+子宮切除+雙側(cè)輸尿管皮膚造口術(shù)，術(shù)后病理回報(bào)示：膀胱三角區(qū)近尿道口黏膜層見(jiàn)少量癌組織殘留，固有層及肌層見(jiàn)明確癌組織侵犯，宮頸組織未見(jiàn)癌侵犯；雙側(cè)輸尿管切緣、尿道切緣、環(huán)周切緣及送檢“左輸尿管殘端”和“右輸尿管殘端”均未見(jiàn)癌組織殘留；送檢淋巴結(jié)未見(jiàn)癌組織轉(zhuǎn)移。術(shù)后隨訪1年，死于腸梗阻，術(shù)中探查未見(jiàn)腫瘤侵犯，考慮膀胱癌根治手術(shù)干擾所致。

病例2，女性，77歲，因“反復(fù)肉眼血尿半年余，排尿困難3月余”入院。查體未見(jiàn)明顯異常，輔助檢查示：泌尿系B超示：膀胱占位，大小約3 cm×4 cm。泌尿系CT平掃+增強(qiáng)及血管+尿路重建示：膀胱頸占位，大小約30 mm×50 mm，侵及尿道。經(jīng)尿道膀胱腫瘤診斷性電切術(shù)中見(jiàn)：膀胱頸處左側(cè)可見(jiàn)菜花樣新生物大小約5 cm，侵及尿道，觸之有出血。術(shù)后病理示(圖1)：腺癌，結(jié)合免疫組化考慮透明細(xì)胞癌。免疫組化示：腫瘤細(xì)胞表達(dá)CK7(++)，PAX8(++)，EGFR(+),VEGF(+),CK20(-)，P53個(gè)別細(xì)胞(+)，P63(-)，Ki67部分區(qū)約40%(+)，P63(-)，ER(-)。因患者拒絕行膀胱癌根治手術(shù)，遂僅行腹腔鏡下雙側(cè)輸尿管腹壁造口。術(shù)后定期吉西他濱膀胱灌注治療，隨訪10個(gè)月未見(jiàn)腫瘤進(jìn)展，目前仍在隨訪中。

圖1病例2病理圖片

A:可見(jiàn)典型透明細(xì)胞形態(tài)，胞質(zhì)透明(HE，×200)；B:可見(jiàn)典型腺癌釘突樣細(xì)胞(HE，×200)；C:免疫組化CK7(+)；D：免疫組化Ki67約40%(+)。

2討論

泌尿生殖系統(tǒng)透明細(xì)胞癌多見(jiàn)于腎臟、子宮、卵巢、陰道等，而原發(fā)于膀胱的透明細(xì)胞癌在臨床上極為少見(jiàn)[4]。自1968年DOW等[5]首次報(bào)道以來(lái)，查閱國(guó)內(nèi)外相關(guān)文獻(xiàn)僅有少數(shù)病例報(bào)道。膀胱腫瘤中，膀胱透明細(xì)胞癌的發(fā)病率<0.5%,而在既往四個(gè)大樣本的膀胱腺癌研究中，共計(jì)報(bào)道232例膀胱腺癌，其中僅有1例為膀胱透明細(xì)胞癌。對(duì)于膀胱透明細(xì)胞癌的發(fā)生，一直存在爭(zhēng)論。盡管缺乏明顯的證據(jù)，膀胱透明細(xì)胞癌在既往研究中被稱為中腎管腺癌，來(lái)源于胚胎期中腎管。最近，OLIVA和KUNZE等[6]研究則依據(jù)其同女性生殖系統(tǒng)具有相似的組織學(xué)形態(tài)而認(rèn)為部分膀胱透明細(xì)胞癌可能來(lái)源于苗勒氏管或與子宮內(nèi)膜異位相關(guān)。同時(shí)，最新的研究表明部分膀胱透明細(xì)胞癌與膀胱尿路上皮癌透明細(xì)胞樣分化相關(guān)[7-10]，目前國(guó)內(nèi)外僅有9例相關(guān)報(bào)道。膀胱原發(fā)透明細(xì)胞癌作為一種特殊類型的膀胱腫瘤，在臨床表現(xiàn)、組織學(xué)、免疫組化及預(yù)后方面呈現(xiàn)有別于一般膀胱腫瘤的不同特征。

目前相關(guān)報(bào)道大部分多見(jiàn)于女性，平均年齡60歲。臨床表現(xiàn)多以血尿?yàn)橹?，部分患者伴有尿頻、尿急等尿路刺激癥狀，少數(shù)患者有尿失禁表現(xiàn)，當(dāng)腫瘤位于近膀胱頸處導(dǎo)致膀胱出口梗阻時(shí)，常伴有排尿困難甚至尿潴留癥狀[11]。

在肉眼上，膀胱透明細(xì)胞癌不具有明顯特異性，即可呈現(xiàn)大部分膀胱腫瘤表現(xiàn)的菜花狀或蕈狀腫塊，也可表現(xiàn)為乳頭狀甚至彌漫增厚型。腫塊切面灰白色，有出血壞死時(shí)呈灰黃色，與周圍組織無(wú)明顯包膜。病理上依據(jù)腫瘤來(lái)源于腺癌或是移形細(xì)胞癌的不同具有不同微觀特征。來(lái)源于腺癌的透明細(xì)胞癌大多具有管囊泡結(jié)構(gòu)，腫瘤微觀層乳頭狀，彌漫性增生[12]。光鏡下，腫瘤細(xì)胞體積大，細(xì)胞質(zhì)稀薄透明。有的呈鞋釘狀細(xì)胞形態(tài)，核大，細(xì)胞質(zhì)少，偶可見(jiàn)印戒細(xì)胞，可見(jiàn)大量腺樣分化細(xì)胞[13]。免疫組化上，CK7、CK20、P53、CEA、CA125、CA19-9、Ki67、PAX 8等多表現(xiàn)為陽(yáng)性，尤其是PAX 8多表現(xiàn)為強(qiáng)陽(yáng)性。相反而言，來(lái)源于尿路上皮癌化生的透明細(xì)胞癌則不具有以上特異性鞋釘狀或印戒樣細(xì)胞的形態(tài)學(xué)特征，同時(shí)免疫組化上PAX8及CA125多為陰性[14]。

本病的診斷主要依靠病理及免疫組化檢查才能確診，最主要需與膀胱腎源性腺瘤相鑒別：①透明細(xì)胞癌患者多為老年女性，年齡多大于35歲;腎源性腺瘤患者年齡常小于30歲。②透明細(xì)胞癌腫塊較大，常侵入肌層，伴有組織壞死，胞質(zhì)糖原豐富，細(xì)胞異型明顯，異常核分裂相多見(jiàn);腎源性腺瘤體積較小，腫瘤僅局限于黏膜固有層內(nèi)，常無(wú)壞死出血，浸潤(rùn)較淺，且胞質(zhì)內(nèi)糖原少，異常核分裂相罕見(jiàn)[15]。其他的鑒別診斷包括：腎臟轉(zhuǎn)移性透明細(xì)胞癌，女性生殖器官透明細(xì)胞癌膀胱侵犯等。

目前對(duì)于膀胱原發(fā)透明細(xì)胞癌尚沒(méi)有明確的治療指南，絕大部分病例報(bào)道時(shí)腫瘤已確診侵犯膀胱肌層而采用根治性膀胱切除術(shù)。近年來(lái)，隨著越來(lái)越多的病例報(bào)道，不同的治療方式得到了嘗試。MANUNTAL等[16]報(bào)道了應(yīng)用部分膀胱切除治療膀胱透明細(xì)胞癌病例，術(shù)后治療效果均提示預(yù)后不佳。而相對(duì)于開(kāi)放手術(shù)而言，腹腔鏡甚至機(jī)器人輔助腹腔鏡手術(shù)則體現(xiàn)出明顯的優(yōu)勢(shì)，尤其在減少術(shù)后并發(fā)癥及死亡率方面[17]。國(guó)外大部分病例報(bào)道來(lái)源于腺癌的透明細(xì)胞癌患者總生存期均低于2年，單一的根治術(shù)后化療及放療均不能明顯改善預(yù)后[18]。KUROSAKA等[19]首次報(bào)道了輔助化療聯(lián)合放射治療對(duì)于來(lái)源于腺癌的膀胱透明細(xì)胞腫瘤的治療作用，患者通過(guò)膀胱癌根治術(shù)后接受以順鉑、五氟尿嘧啶為主的輔助化療聯(lián)合45Gy局部放射治療，隨訪28個(gè)月未見(jiàn)明顯復(fù)發(fā)，提示放化療聯(lián)合治療或許可以成為一種治療方案。目前國(guó)外尚無(wú)應(yīng)用膀胱灌注治療本病的報(bào)道，國(guó)內(nèi)王德林等首次應(yīng)用大劑量表阿霉素灌注治療，隨訪15個(gè)月未見(jiàn)復(fù)發(fā)。龍家才等[20]首次應(yīng)用絲裂霉素灌注聯(lián)合干擾素免疫治療，隨訪16個(gè)月未見(jiàn)復(fù)發(fā)，本例報(bào)道中1例首次應(yīng)用法瑪新治療效果不佳。而對(duì)于來(lái)源于尿路上皮癌腫瘤干細(xì)胞分化而來(lái)的透明細(xì)胞癌來(lái)說(shuō)，目前國(guó)內(nèi)外僅有9例報(bào)道，均采取根治性膀胱切除手術(shù)，術(shù)后隨訪3～20月，1例14周因腫瘤進(jìn)展死亡，3例隨訪1年內(nèi)出現(xiàn)腫瘤復(fù)發(fā)，提示本類型較常規(guī)尿路上皮癌預(yù)后相對(duì)較差。

總之，膀胱原發(fā)透明細(xì)胞癌臨床罕見(jiàn)，無(wú)論是來(lái)源于腺癌還是尿路上皮癌，預(yù)后均較差，應(yīng)充分認(rèn)識(shí)該病，做好早期診斷，積極治療。

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(編輯何宏靈)

收稿日期：2015-08-14修回日期：2015-09-26

基金項(xiàng)目:國(guó)家自然科學(xué)基金(No.81272820，81272848)

通訊作者:郭宏騫，主任醫(yī)師.E-mail：dr.ghq@163.com

作者簡(jiǎn)介:張勝捷(1991-)，男(漢)，碩士，泌尿系腫瘤，E-mail：15250954937@163.com

中圖分類號(hào):R365

文獻(xiàn)標(biāo)志碼:A

DOI：10.3969/j.issn.1009-8291.2016.03.010

Primary clear cell carcinoma of the bladder：report of 2 cases and literature review

ZHANG Sheng-jie1,2, JIANG Wei2, ZHANG Li-jin2, ZHANG Shi-wei2, GUO Hong-qian2

(1.Drum Tower Clinical Medical College of Nanjing Medical University;2.Department of Urology,Drum Tower Clinical Hospital of Nanjing Medical University, Nanjing 210008, China)

ABSTRACT:ObjectiveTo investigate the clinical, pathological and histopathological features of primary bladder clear cell carcinoma and to explore its diagnosis and treatment. MethodsThe clinical and pathological features of 2 cases of primary bladder clear cell carcinoma were analyzed and relevant literatures were reviewed. ResultsBoth patients complained of gross hematuria. In 1 case the tumor was located in the right wall of the bladder close to cervix vesicae, while in the other case the tumor was located in the triangle area. Both cases were confirmed to be clear cell carcinoma by preoperative biopsy. One case underwent transurethral electroresection, but the tumor recurred after 15 months. Radical cystectomy was performed, and the patient died 1 year after operation. The other case underwent TURBT plus cutaneous ureterostomy and was progress-free 10 months after operation. ConclusionsPrimary clear cell carcinoma of the bladder is a rare adenocarcinoma with hematuria as the main manifestation diagnosed by pathological study.The outcome of the disease is worse than common urotheliar carcinoma.KEY WORDS:urinary bladder neoplasms; clear cell; adenocarcinoma; urotheliar carcinoma