李金平，寧志豐，劉復興Δ，張灝Δ

(1.汕頭大學 醫(yī)學院，廣東 汕頭 515041；2.湖北科技學院 基礎(chǔ)醫(yī)學院，湖北 咸寧 437100)

老藥新用，小分子藥物二甲雙胍的抗腫瘤研究進展

李金平1，寧志豐2，劉復興2Δ，張灝1Δ

(1.汕頭大學 醫(yī)學院，廣東 汕頭 515041；2.湖北科技學院 基礎(chǔ)醫(yī)學院，湖北 咸寧 437100)

小分子化學藥物對于腫瘤靶向治療和個體化治療具有重要意義。然而，小分子新藥的開發(fā)，從基礎(chǔ)實驗研究到臨床試驗、到最終應用到臨床實踐，無疑是一個漫長的過程，需要消耗大量的時間、精力和成本。大多數(shù)藥物從實驗室研發(fā)到證實其有效性和安全性至少需要5年時間。較之開發(fā)新藥，挖掘傳統(tǒng)非腫瘤藥物的抗腫瘤功能可能是一個捷徑。二甲雙胍是老藥新用的一個典范。近年來，二甲雙胍的抗腫瘤功效倍受關(guān)注。流行病學資料和體內(nèi)外實驗表明二甲雙胍能降低糖尿病患者的癌癥發(fā)生率，對代謝相關(guān)腫瘤也具有良好的拮抗作用。最近研究發(fā)現(xiàn)二甲雙胍可以誘導食管癌細胞發(fā)生自噬，主要是通過抑制炎癥信號通路。近年來研究表明二甲雙胍的抗腫瘤功能和機制具有多面性，本文旨在對二甲雙胍應用于腫瘤防治方面的研究進行綜述。

二甲雙胍；腫瘤防治；食管癌

在抗腫瘤領(lǐng)域，小分子藥物治療屬于靶向治療，具有針對性強、不良反應小等特點，被稱為“生物導彈”，正逐漸成為研究開發(fā)和臨床應用的熱點。在現(xiàn)有的眾多小分子藥物中，不乏“老藥新用”者。所謂“老藥新用”，是指臨床上應用已久的非抗腫瘤藥物，因研究發(fā)現(xiàn)其同時還具有抗腫瘤功效而被應用于新領(lǐng)域，既保證了藥物的安全性，也避免了漫長的新藥開發(fā)和篩選周期。二甲雙胍是“老藥新用”的典型，其作為治療2型糖尿病的一線降糖藥已廣泛應用于臨床，近來研究發(fā)現(xiàn)二甲雙胍具有減肥、抗衰老、抗心血管疾病等[1-3]功效，因其能抑制糖代謝相關(guān)的腫瘤細胞[4-6]，已成為一種抗腫瘤藥物。有研究報道，對于食管癌等非肥胖型腫瘤，二甲雙胍也具有一定功效[7-8]。本課題組研究發(fā)現(xiàn)，二甲雙胍主要是通過誘導食管癌細胞自噬來抑制腫瘤細胞生長，通過Stat3/Bcl-2/Atg通路而非經(jīng)典的AMPK/mTOR通路，實現(xiàn)抗腫瘤療效[9]。探索二甲雙胍類非抗腫瘤小分子藥物在抑制腫瘤方面的功效，可為抗腫瘤領(lǐng)域另辟蹊徑。本文將對近年來二甲雙胍在抗腫瘤方面的作用及其機制研究進行綜述，以期將小分子藥物用于腫瘤治療提供新的途徑。

1 小分子藥物的抗腫瘤優(yōu)勢

近年來，生物大分子藥物被認為是本世紀藥物研發(fā)中最具前景的領(lǐng)域之一。常見的生物大分子抗腫瘤藥物有單克隆抗體藥、基因重組蛋白質(zhì)藥以及疫苗等。這些大分子藥物在治療中存在一些缺陷[10-12]：①對靶向的病灶組織和正常組織缺乏選擇性，可能會給患者帶來嚴重的不良反應；②大多數(shù)生物大分子藥物無法進入細胞發(fā)揮抗腫瘤療效；③生物大分子藥物在組織器官、細胞和分子水平與機體作用的機理仍無法確定，因此難以對其療效進行評價。以上因素導致大分子藥物的臨床治療效果并不理想。

相對而言，小分子藥物因療效確切、不良作用較少以及分子量較小易吸收等諸多優(yōu)點，一直為臨床常用藥物，也是藥物研發(fā)領(lǐng)域的熱點之一。在抗腫瘤方面，小分子抗腫瘤藥物具有腫瘤靶向性，可通過血液循環(huán)定位到腫瘤部位從而發(fā)揮效應[13]。此類藥物通常是細胞信號傳導抑制劑，通過特異性地阻斷腫瘤生長、增殖過程中所必需的信號傳導通路來達到抑制腫瘤生長和轉(zhuǎn)移目的。然隨著這些藥物的廣泛應用，其不足之處也凸顯出來——易產(chǎn)生耐藥性和各種不良反應等，導致其臨床功效降低。如用于治療非小細胞肺癌的易瑞沙和特羅凱，治療慢性粒細胞白血病和腸胃基質(zhì)瘤的格列衛(wèi)[14-16]。雖然這些藥物療效確切，但隨著腫瘤耐藥性和腫瘤患者個體差異的出現(xiàn)，這些小分子抗腫瘤藥物的臨床效果已大大降低。因此，進一步發(fā)展和完善小分子藥物的靶向治療，提高抗腫瘤臨床療效已成為當前的研究重點。中國是世界癌癥大國，僅食管癌，中國就有全球60%的患者[17]。因此開展這方面的研究是重中之重。

在提高腫瘤治療的眾多策略中，研發(fā)新藥是一個值得考慮的解決途徑。但是新藥開發(fā)需要大量資金，經(jīng)歷周期較長，需要大規(guī)模及多中心的臨床試驗。無論從經(jīng)濟成本還是時間成本來看，新藥研發(fā)的成本都是巨大的，在短期內(nèi)難以解決目前腫瘤治療的現(xiàn)狀。因此，對現(xiàn)有的非抗腫瘤小分子藥物進行功能和適應癥的挖掘，探索這些藥物的抗腫瘤功效，從而實現(xiàn)“老藥新用”，是當前提高腫瘤臨床療效的一個重要途徑。

二甲雙胍是臨床用于2型糖尿病的一線用藥。近年來發(fā)現(xiàn)該藥具有抗腫瘤功效，是典型的“老藥新用”。除二甲雙胍外，還有很多小分子藥物在抗癌領(lǐng)域重獲得“新生”。如阿司匹林[18]、沙利度胺[19]、他汀類藥物[20]、維生素D[21]、綠茶提取物[22]等。

2 二甲雙胍的多種功能

二甲雙胍于1929年被化學合成[23]，見圖1。自1957年首次獲準作為臨床用藥[24]，便一直被用于治療糖尿病。1998年，英國科學家發(fā)現(xiàn)，二甲雙胍對心血管具有保護性作用[25]。此后，該藥的其他功能也不斷被挖掘出。如：二甲雙胍可用于肺結(jié)核的輔助治療[26]，臨床上二甲雙胍也用于常規(guī)治療多囊卵巢綜合癥[27]；此外，二甲雙胍能夠延緩衰老[2]，改善非酒精性脂肪肝癥狀[28]，可預防并治療致盲疾病葡萄膜炎[29]，降低帕金森病的患病率[30]及改善糖尿病患者腸道菌群失調(diào)[31]。2005年，蘇格蘭研究人員發(fā)現(xiàn)服用二甲雙胍的糖尿病患者患癌癥的比例低[32]，表明其可用于抗腫瘤治療。二甲雙胍的功能見圖2。

圖1 二甲雙胍化學結(jié)構(gòu)式Fig.1 Chemical structure of metformin

圖2 二甲雙胍的多種功能Fig.2 Multiple fuctions of metformin

3 二甲雙胍的抗腫瘤作用研究

3.1 二甲雙胍抗腫瘤的基礎(chǔ) 1910年梅納德(Maynard)提出糖尿病與腫瘤相關(guān)[33]，此后越來越多研究顯示，糖尿病可增加腫瘤發(fā)生風險[34]。糖尿病和腫瘤雖是2種不同的疾病，但2者有很多相似之處：比如，有共同致病危險因素(包括年齡、性別、飲食和吸煙，等)[35]；有共同的生物學聯(lián)系，2者發(fā)病都與胰島素/胰島素樣生長因子(IGF)通路有關(guān)[36]。糖尿病患者容易并發(fā)腫瘤，目前多數(shù)研究認為與胰島素抵抗、炎癥及免疫力低下等因素有關(guān)[37-38]。胰島素抵抗導致糖尿病治療效果不理想，而胰島素抵抗又是一種慢性非特異性炎癥過程，胰島素抵抗不僅會導致胰島素和胰島素樣生長因子增加，促進有絲分裂，進而激活PI3K/Akt細胞增殖信號通路，促進腫瘤細胞生長，而且加劇腫瘤炎癥反應而促進腫瘤侵襲和轉(zhuǎn)移[39-40]。因此，胰島素和胰島素樣生長因子是糖尿病與腫瘤的關(guān)鍵“橋梁”。

3.2 二甲雙胍抗腫瘤的流行病學調(diào)查 近年來，流行病學調(diào)查數(shù)據(jù)顯示，糖尿病增加了結(jié)直腸癌、肝癌、乳腺癌、胰腺癌、子宮內(nèi)膜癌及皮膚癌等惡性腫瘤的發(fā)病風險，糖尿病患者的癌癥死亡率是非糖尿病患者的1.41倍[2,28-31,35-36,41-43]。研究表明，服用二甲雙胍使癌癥發(fā)病率下降30%～50%，特別是胰腺癌、肝細胞癌和結(jié)腸癌[44]。Bowker等[45]對10 309例新確診的2型糖尿病患者進行5年隨訪，結(jié)果發(fā)現(xiàn)服用二甲雙胍降糖患者的腫瘤相關(guān)死亡率明顯低于使用璜脲類降糖藥物或胰島素的患者。另一項對13 008例2型糖尿病合并腫瘤患者生存率的薈萃分析顯示，使用二甲雙胍的腫瘤患者生存率明顯高于不使用者，而癌癥相關(guān)死亡率明顯低于不使用者[46]。由此可見，二甲雙胍對2型糖尿病患者的腫瘤進展很可能起抑制作用，能減低患者并發(fā)腫瘤的風險及腫瘤相關(guān)死亡率，從而提高患者生存率。

3.3 二甲雙胍抗腫瘤的實驗研究 研究表明，二甲雙胍能夠抑制體外前列腺癌、乳腺癌、胃癌、結(jié)腸癌及卵巢癌等腫瘤細胞的生長[4-6]。同時，其在小鼠荷瘤模型中的抗腫瘤作用也得到證實，Anisimov等[47]發(fā)現(xiàn)二甲雙胍能顯著抑制轉(zhuǎn)基因小鼠的腫瘤生長并提高小鼠平均壽命。Memmott等[48]利用煙草致癌物NNK誘導A/J小鼠肺癌模型，發(fā)現(xiàn)二甲雙胍能延緩小鼠腫瘤發(fā)生，減輕小鼠腫瘤負荷，他們認為二甲雙胍的抗腫瘤功效與其下調(diào)IGF-1受體/胰島素受體/Akt通路有關(guān)，二甲雙胍可通過該通路間接降低小鼠肺組織的雷帕霉素靶蛋白(mTOR，細胞內(nèi)蛋白質(zhì)合成的“主控因子”)導致腫瘤細胞生長受到抑制。

4 二甲雙胍抗腫瘤的作用機制

4.1 通過蛋白激酶(AMPK)/mTOR通路 乳腺癌、胰腺癌及前列腺癌等腫瘤都與肥胖有關(guān)，而肥胖又與AMPK/mTOR代謝通路相關(guān)[49]。AMPK/mTOR通路是細胞能量代謝的重要途徑。AMPK是細胞的“能量感受器”，在能量缺乏時被激活，在能量過度時被抑制。AMPK激活后可調(diào)節(jié)多條通路，包括mTOR通路，從而主導細胞內(nèi)蛋白合成[49]。多數(shù)研究表明，二甲雙胍通過AMPK/mTOR通路對肥胖性腫瘤起抑制作用[50-51]。在該通路中，二甲雙胍直接或間接激活AMPK,AMPK可阻擋腫瘤細胞生長和轉(zhuǎn)移的“信號兵”mTOR，腫瘤細胞因無法正常合成蛋白質(zhì)，會無法存活。見圖3。

圖3 二甲雙胍通過抑制AMPK/mTOR通路發(fā)揮抗腫瘤效應Fig.3 Anti-neoplastic activity of metformin via inhibition of AMPK/mTOR pathway

4.2 誘導細胞死亡及靶向炎癥通路 有報道表明，二甲雙胍對非肥胖性腫瘤也有抗腫瘤效應[7-8]，可使腫瘤細胞死亡。細胞死亡有程序性和非程序性之分，后者即壞死。按照Clarke形態(tài)學分類[52]，前者程序性細胞死亡又可分為I型細胞凋亡、II型自噬性細胞死亡、III型壞死樣程序性細胞死亡。本課題組研究發(fā)現(xiàn)二甲雙胍在治療食管癌時正是通過誘導腫瘤細胞凋亡和細胞自噬這2種細胞死亡方式來抑制腫瘤[9]。在二甲雙胍作用食管癌過程中，食管癌細胞凋亡并不明顯，細胞的主要死亡方式其實是自噬。

二甲雙胍可通過AMPK/mTOR通路治療肥胖性腫瘤，那么這條通路對于非肥胖性的食管癌是否同樣適用？本課題組進一步對AMPK是否參與二甲雙胍介導的食管癌細胞凋亡和自噬進行驗證，發(fā)現(xiàn)二甲雙胍并不完全依賴AMPK來發(fā)揮作用[9]。食管癌是一種炎性腫瘤，Stat3基因產(chǎn)物是許多癌癥基因和炎性信號通路的交匯點，因此推測二甲雙胍在食管癌的作用機制是否與Stat3有關(guān)，研究結(jié)果顯示，二甲雙胍對食管癌的治療使Stat3通路特別是Stat3/Bcl-2/Atg網(wǎng)絡信號通路失活，促進了細胞凋亡和細胞自噬，且在2者間的串擾中，自噬對二甲雙胍引起的細胞凋亡起到保護性作用，能抑制腫瘤生長[9]。見圖4。該結(jié)果明確了二甲雙胍治療食管癌的靶向，揭示了聯(lián)合自噬抑制劑用于增強二甲雙胍臨床療效的可能性，為食管癌治療方案的優(yōu)化設計奠定了基礎(chǔ)。

圖4 二甲雙胍通過Stat3/Bcl-2/Atg誘導食管癌細胞自噬Fig.4 Metformin induces esophageal cancer cell autophagy via Stat3/Bcl-2/Atg pathway

4.3 二甲雙胍抗腫瘤的其他方式

4.3.1 誘導腫瘤細胞周期阻滯：日本學者Kobayashi等[7]研究表明，二甲雙胍可導致食管鱗癌細胞KYSE30和KYSE70增殖受阻以及細胞周期發(fā)生G1期阻滯，這種阻滯與二甲雙胍誘導cydin D、CDK4、CDK6以及磷酸化Rb蛋白表達下調(diào)有關(guān)。另一項研究表明[53]，二甲雙胍通過下調(diào)轉(zhuǎn)錄因子FOXM1誘導白血病ML-2細胞周期阻于G0/G1和G2/M期，從而引起細胞增殖受阻和凋亡增加。這些研究結(jié)果提示誘導腫瘤細胞周期阻滯可能是二甲雙胍抗腫瘤機制之一。

4.3.2 增強放化療敏感性：研究表明，二甲雙胍可以劑量依賴方式增加食管腺癌患者放化療的反應率和敏感性[54]。另有研究表明，二甲雙胍與5-FU聯(lián)合用藥能夠增強化療藥5-FU的敏感性,提高5-FU對口腔鱗狀細胞癌生長的抑制作用[55]。提示二甲雙胍可增強放化療藥的療效，是提高癌癥放化療的有效手段。

4.3.3 抑制腫瘤干細胞的增殖和分化：腫瘤干細胞是指腫瘤組織中具有自我更新能力并且產(chǎn)生異質(zhì)性細胞的細胞群，被稱為癌細胞的“源泉”。治療癌癥時如果不能徹底清除癌癥干細胞，癌癥很容易復發(fā)和轉(zhuǎn)移。有體內(nèi)體外實驗表明，二甲雙胍可通過COX2/PGE2/Stat3信號軸抑制腫瘤干細胞分化和增殖，從而抑制膀胱癌發(fā)生發(fā)展[56]。另有研究表明，低劑量二甲雙胍雖不影響卵巢癌細胞生長，但能選擇性地抑制CD44(+)CD117(+)腫瘤干細胞比例，同時抑制腫瘤干細胞微球的形成[57]。

5 二甲雙胍治療腫瘤的臨床試驗

Hosono等[58]的短期隨機臨床試驗表明，與對照組比較，二甲雙胍可以減少40%的結(jié)直腸異常息肉灶。目前，觀察二甲雙胍治療癌癥的臨床試驗已經(jīng)啟動，大部分已經(jīng)開展的和即將開展的臨床試驗均以生物標志物的改變?yōu)橛^察終點，其中包括胰島素水平、Akt/mTOR信號和Ki67的染色[59]。此外，以反應率和生存率為指標的二甲雙胍臨床獲益也已經(jīng)展開研究，更有回顧性研究以肺癌和前列腺癌的化療反應及其生存時間為指標，證明了二甲雙胍有潛在的臨床效益[60]。

本課題組采取術(shù)前短程使用二甲雙胍新輔助治療食管鱗癌，分析給予二甲雙胍治療對比不予二甲雙胍治療的癌組織增殖指數(shù)和凋亡指數(shù)的變化。初步結(jié)果證實術(shù)前短程給藥二甲雙胍治療，患者癌組織增殖受到抑制，表明患者能從術(shù)前短期緩釋型二甲雙胍治療中獲益。二甲雙胍對患者的毒性主要是胃腸道不適。該結(jié)果為進一步將二甲雙胍應用于食管癌治療提供理論依據(jù)。

一項薈萃分析結(jié)果顯示：對于單用二甲雙胍效果不理想的2型糖尿病患者，采用二甲雙胍聯(lián)合磺脲類降糖藥可改善患者的血糖控制，降低2型糖尿病患者的心血管疾病死亡率[61]。最新研究表明,二甲雙胍聯(lián)合化療藥可以明顯改善糖尿病合并非小細胞肺癌患者的局部復發(fā)[62]。此外，二甲雙胍聯(lián)合血管內(nèi)皮細胞生長因子A(VEGF-A)抑制劑與單用VEGF-A抑制劑相比，聯(lián)合用藥對腫瘤生長的抑制更有效[63],表明二甲雙胍聯(lián)合用藥能在一定程度上增加抗腫瘤功效。

6 小結(jié)

二甲雙胍是一種具有多種藥理功能的小分子藥物。盡管二甲雙胍作為抗腫瘤藥物的研究還只是初步階段，但其展示的抗腫瘤功效讓人們滿懷期待?；谀壳暗难芯砍晒?，我們有理由相信二甲雙胍聯(lián)合放化療能夠增強腫瘤的臨床療效，從而使患者受益。對于二甲雙胍的進一步研究，可從以下2個方面進行：①改進二甲雙胍的分子結(jié)構(gòu)和劑型，包括修飾或包裝，如把片劑改裝成其他劑型形成靶向藥物，達到提高療效及降低不良反應的目的，或者在二甲雙胍的化學結(jié)構(gòu)式上偶聯(lián)某些活性基團，以增加其特異性及藥物有效濃度；②探索二甲雙胍的聯(lián)合用藥，以提高療效等。不論如何，充分發(fā)揮二甲雙胍在臨床上的抗腫瘤作用，讓患者受益是臨床科研工作者的最終目標。

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(編校：吳茜)

作 者 簡 介

張灝，教授，博士生導師，博士后指導教授。本科和碩士畢業(yè)于中國醫(yī)科大學，博士畢業(yè)于日本島根醫(yī)科大學?；貒霸诿绹鳥aylor Medical College和MD Anderson Cancer Center工作。目前為汕頭大學醫(yī)學院特聘教授，腫瘤研究中心主任。

張灝教授研究領(lǐng)域主要包括：1.炎癥信號和腫瘤干細胞；2.指導個體化治療的分子標志物；3.新型靶點的小分子藥物。以通訊作者或第一作者在Gene&Development,Oncogene,CancerResearch,ClinicalCancerResearch,Endocrinology，Celldeath&disease,InternationalJournalofCancer,CancerMetastasisRev等著名雜志發(fā)表論文40余篇，共發(fā)表論文70 余篇。作為相關(guān)領(lǐng)域?qū)＜覒麨镃ancerMetastasisReviews,CancerLetters,CurrentProteinandPeptideScience等國際雜志撰寫綜述。應邀參加編寫“Encyclopedia of Cancer”(癌癥百科全書，2th Edition.Springer,Heidelberg,Germany)。在轉(zhuǎn)化研究方面已經(jīng)開展多項臨床試驗研究，成果已獲得或正在申請專利。

張灝教授擔任國際學術(shù)雜志CancerLetters和ScientificReport編委(editor)。CancerResearch和Oncogen等雜志的評審專家(Invited reviewer)?！掇D(zhuǎn)化醫(yī)學雜志》的執(zhí)行編委(managing editor)。中華醫(yī)學生物免疫學會腫瘤學分會副主任委員、廣東省腫瘤藥理學會副主任委員、中國臨床腫瘤協(xié)會(CSCO)胰腺癌專家委員會委員、中國醫(yī)藥生物技術(shù)協(xié)會生物樣本庫分會委員、中國抗癌協(xié)會腫瘤標志專業(yè)委員會委員、中國抗癌協(xié)會腫瘤病因?qū)W專業(yè)委員會委員。

Repurposing old drugs for a new life: metformin shows promising in cancer care

LI Jin-ping1?, NING Zhi-feng2?, LIU Fu-xing2Δ, ZHANG Hao1Δ

(Shantou University Medical College, Shantou 515041, China; 2.Basic Medical College,Hubei University of Science and Technology, Xianning 437100, China)

Development of small molecule drugs is important for targeted and personalized therapy for cancers.However,it is staggering to take new compounds from the research bench to clinical trial pipelines and eventually to the clinical practice,due to the time,effort and costs.Most drugs need five years of development after discovery in the laboratory before they are ready to be tested for efficacy and safety.Compared to development of new drugs from scratch,increasing research efforts have been made to turn existing drugs to new uses to treat cancers,which may bypass years of costly work.Metformin used in cancer care is a good example of giving old drugs a new life.The activity of metformin on anti-cancer has recently drawn significant attention.Epidemiological and experimental studies have shown that metformin can cut down the incidence of cancer in diabetic patients and reduce metabolism-related cancers.Meanwhile,recent study has found metformin can induce autophagy of esophageal cancer cells by inhibiting inflammatory signaling pathway.In recent years,increasing studies have shown that metformin plays a major role in suppressing cancers via multiple mechanisms.In this mini-review,we summarize the updates of the research on metformin in cancer prevention and treatment.

metformin;cancer prevention and treatment;esophageal carcinoma

10.3969/j.issn.1005-1678.2016.08.003

國家自然科學基金(81572876)；廣東省高水平大學建設專項資金(2015072)；汕頭大學醫(yī)學院臨床提升計劃(201421)；汕頭大學醫(yī)學院與以色列理工大學合作項目(43209504)

李金平，男，博士，研究方向：腫瘤個體化診療，E-mail：xiaolijinping@163.com；寧志豐，共同第一作者，男，博士，研究方向：腫瘤干細胞，E-mail：ningzhifeng1976@163.com；張灝，通信作者，男，教授，博士生導師，研究方向：炎癌通路和腫瘤干細胞，腫瘤個體化診療，E-mail：haozhang@stu.edu.com；劉復興，共同通信作者，男，博士，教授，博士生導師，研究方向：病理學，E-mail：liufx6505@126.com。

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