齊福權(quán),楊華

(浙江省榮軍醫(yī)院 呼吸內(nèi)科，浙江 嘉興 314000)

利奈唑胺對甲氧西林耐藥金黃色葡萄球菌肺部感染患者的臨床療效

齊福權(quán)Δ,楊華

(浙江省榮軍醫(yī)院 呼吸內(nèi)科，浙江 嘉興 314000)

目的 探討利奈唑胺對甲氧西林耐藥金黃色葡萄球菌(methicillin resistantStaphylococcusaureus，MRSA)肺部感染的臨床療效及安全性。方法 選取浙江省榮軍醫(yī)院呼吸內(nèi)科診斷及治療的甲氧西林耐藥金黃色葡萄球菌肺部感染患者74例，采用隨機(jī)數(shù)字表法分對照組與研究組,每組37例，對照組予以去甲萬古霉素(1.0 g/次，2次/天)治療；研究組予以利奈唑胺(600 mg/次，2次/天)治療，共治療2 w。治療前后測定炎癥因子及相關(guān)實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)，同時(shí)記錄臨床療效、細(xì)菌清除率及不良反應(yīng)狀況。結(jié)果 與治療前比較，2組治療后血清C反應(yīng)蛋白(CRP)、白介素1β(IL-1β)、白介素6(IL-6)及腫瘤壞死因子α(TNF-α)水平降低，降鈣素原(PCT)、內(nèi)皮素(ET)、一氧化氮(NO)及血乳酸(Lac)水平降低(P<0.05)；與對照組比較，研究組治療后血清CRP、IL-1β、IL-6及TNF-α水平較低，PCT、ET、NO及Lac水平較低(P<0.05)；在臨床療效上，對照組治療總有效率81.08%與研究組治療有效率91.89%對比，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；在細(xì)菌清除率上，對照組總細(xì)菌清除率70.27%低于研究組的89.19%(P<0.05)。結(jié)論 利奈唑胺治療MRSA肺部感染療效確切，降低炎癥指標(biāo)。

利奈唑胺；甲氧西林耐藥金黃色葡萄球菌；肺部感染；臨床療效

金黃色葡萄球菌在院內(nèi)獲得性感染較為常見。自從甲氧西林耐藥金黃色葡萄球菌被首次發(fā)現(xiàn)以來，成為醫(yī)院感染的重要病原菌之一[1]。其分離率較高，多藥耐藥性與交叉耐藥性嚴(yán)重，帶來了極大的社會負(fù)擔(dān)及經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)[2]。隨著對甲氧西林耐藥金黃色葡萄球菌(methicillin resistantStaphylococcusaureus，MRSA)感染治療的重視，抗MRSA感染藥物研究不斷深入。既往萬古霉素作為三環(huán)糖肽類抗生素，成為嚴(yán)重MRSA的首選藥物，具有與其他種類的抗生素?zé)o交叉耐藥的特點(diǎn)，然而萬古霉素具有明顯的不良反應(yīng)，耐藥性也不斷增加，限制了其臨床應(yīng)用[3]。因此減緩MRSA對萬古霉素等糖肽類藥物耐藥性,尋求新的抗MRSA藥物對預(yù)后十分關(guān)鍵。研究發(fā)現(xiàn)利奈唑胺具有抗菌及抑菌的藥理特點(diǎn)，能夠在病變早期阻斷病原菌蛋白質(zhì)合成[4],在MRSA感染中具有極大的治療潛力。近年來本院采用利奈唑胺治療MRSA肺部感染，取得了一定的療效，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 研究對象為浙江省榮軍醫(yī)院呼吸內(nèi)科2013年1月～2015年3月診斷及治療的MRSA肺部感染患者74例，采用隨機(jī)數(shù)字表法分對照組與研究組,每組有37例，對照組男性20例，女性17例，年齡27～56歲，平均年齡為(41.22±8.68)歲；研究組男性19例，女性18例，年齡26～55歲，平均年齡為(40.86±8.75)歲，2組間性別、年齡等基本資料對比，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

納入標(biāo)準(zhǔn)：①參照中華醫(yī)學(xué)會呼吸病學(xué)分會感染學(xué)組制定的《甲氧西林耐藥的金黃色葡萄球菌肺炎診治與預(yù)防專家共識》[5]診斷標(biāo)準(zhǔn)，經(jīng)痰培養(yǎng)或采集下呼吸道分泌物確診；②年齡26～56歲；③患者和家屬對本研究內(nèi)容均知情，積極配合研究；④臨床資料完整，遵醫(yī)囑按時(shí)服藥，治療過程中配合檢查者；⑤符合醫(yī)學(xué)倫理學(xué)標(biāo)準(zhǔn)，經(jīng)本院醫(yī)學(xué)倫理委員會審核通過。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①年齡>56歲或<26歲；②合并嚴(yán)重原發(fā)性或器質(zhì)性疾患，包括心肝、內(nèi)分泌和代謝障礙、造血系統(tǒng)或惡性腫瘤；③接受其他醫(yī)學(xué)治療、利奈唑胺或萬古霉素等藥物有禁忌證或過敏者；④半年來接受過免疫抑制劑或手術(shù)治療者；⑤妊娠或哺乳期婦女，精神障礙難以配合檢查者；⑥服藥依從性低、未遵醫(yī)囑服藥者。

剔除標(biāo)準(zhǔn)：①進(jìn)入臨床試驗(yàn)沒有完成臨床試驗(yàn)全程觀察者；②因良事件、患者失訪、缺乏療效等原因難以統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)者；③治療期間出現(xiàn)惡性臨床毒副反應(yīng)，不適合繼續(xù)服用藥物治療者；④治療期間難以堅(jiān)持服藥或不能遵醫(yī)囑進(jìn)行治療方案者。

1.2 方法

1.2.1 治療方法：治療期間停用對研究產(chǎn)生影響的藥物，行常規(guī)生化、肝腎功能測定，參照耐甲氧西林金黃色葡萄球菌感染防治專家委員會編纂的《耐甲氧西林金黃色葡萄球菌感染防治專家共識2011年更新版》[6]和《耐甲氧西林金黃色葡萄球菌感染防治專家共識》[7]，2組均予以基礎(chǔ)治療，包括補(bǔ)液、止咳化痰、營養(yǎng)支持、提高免疫力、調(diào)節(jié)水電解質(zhì)平衡，對照組在基礎(chǔ)治療上予以去甲萬古霉素治療，注射用鹽酸去甲萬古霉素(華北制藥股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H13020286)1.0 g+5%葡萄糖注射液250 mL靜脈滴注，2次/天；研究組在基礎(chǔ)治療上予以利奈唑胺治療，利奈唑胺(Pfizer Pharmaceuticals LLC美國，進(jìn)口藥品注冊證號H20130609)600 mg靜脈滴注，2次/天，2周為1個(gè)療程，2組患者共治療1個(gè)療程，監(jiān)測治療期間所有患者血壓、呼吸、心率、尿量等改變情況。

1.2.2 血清學(xué)指標(biāo)測定：收集所有患者空腹12 h后靜脈血5 mL，置于干燥管中，然后離心機(jī)下4 ℃ 3 000 r/min離心15 min，收集上層血清或血漿，分裝后置于-80 ℃冰箱中保存待測，或抽取股動(dòng)脈或撓動(dòng)脈動(dòng)脈血，檢測指標(biāo)如下：①炎癥指標(biāo)檢測：包括C反應(yīng)蛋白(CRP)、白介素1β(IL-1β)、白介素6(IL-6)及腫瘤壞死因子α(TNF-α)水平，其中CRP水平采用免疫比濁法測定，IL-1β、IL-6及TNF-α水平采用酶聯(lián)免疫吸附實(shí)驗(yàn)(ELISA)測定，試劑盒由上海哈靈生物科技有限公司提供；②實(shí)驗(yàn)室檢測指標(biāo)：包括降鈣素原(PCT)、內(nèi)皮素(ET)、一氧化氮(NO)及血乳酸(Lac)水平，采用免疫發(fā)光法進(jìn)行檢測血清PCT水平，取血漿按ET試劑盒檢測，取血清按NO試劑盒檢測，試劑盒均由美國BD公司提供。

1.2.3 臨床療效：參照《抗菌藥物臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則》[8]，觀察治療期間臨床癥狀、體征變化情況，結(jié)合實(shí)驗(yàn)室和細(xì)菌學(xué)檢查結(jié)果綜合評定，分為4級，標(biāo)準(zhǔn)如下：①痊愈為經(jīng)治療后臨床癥狀、體征完全改善，實(shí)驗(yàn)室、細(xì)菌學(xué)檢查恢復(fù)正常；②顯效為經(jīng)治療后臨床癥狀、體征及實(shí)驗(yàn)室、細(xì)菌學(xué)檢查等有1項(xiàng)未完全恢復(fù)正常；③有效為經(jīng)治療后臨床癥狀、體征及實(shí)驗(yàn)室、細(xì)菌學(xué)檢查有所改善；④無效為經(jīng)治療后癥狀體征無改善，甚至加重?？傆行?(痊愈+顯效+有效)/總例數(shù)×100%。

1.2.4 細(xì)菌清除療效：參照《全國臨床檢驗(yàn)操作規(guī)程》[9]中的操作標(biāo)準(zhǔn)行痰液病原學(xué)檢測，采用Phoenix-100全自動(dòng)微生物鑒定/藥敏系統(tǒng)對病原菌及藥敏進(jìn)行檢測，接種培養(yǎng)，培養(yǎng)后挑取可疑菌落進(jìn)行革蘭染色。根據(jù)細(xì)菌學(xué)檢測標(biāo)準(zhǔn)將療效分3級，分別為清除、部分清除、未清除3種情況，清除指通過治療患者體內(nèi)病原菌消失；部分清除指通過治療患者體內(nèi)病原菌部分消失；未清除指通過治療原致病菌仍陽性?？偳宄?(清除+部分清除)/總例數(shù)×100%。

1.2.5 安全性分析：治療期間行血、尿、便常規(guī)；肝、腎功能，記錄研究期間可能出現(xiàn)的各種不良反應(yīng)。

2 結(jié)果

2.1 2組間炎癥指標(biāo)檢測結(jié)果 相對于治療前，2組治療后血清CRP、IL-1β、IL-6及TNF-α水平降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；相對于對照組，研究組治療后血清CRP、IL-1β、IL-6及TNF-α水平較低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表1。

表1 2組間治療前后炎癥指標(biāo)狀況分析Tab.1 Comparison of inflammatory factors pre-and post-treatment between two groups (±s)

*P<0.05，與同組治療前比較，compared with the same group pre-treatment；#P<0.05，與對照組治療后比較，compared with control group post-treatment

2.2 2組間實(shí)驗(yàn)室檢測指標(biāo)結(jié)果 相對于治療前，2組治療后PCT、ET、NO及Lac水平降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；相對于對照組，研究組治療后PCT、ET、NO及Lac水平較低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表2。

表2 2組間治療前后實(shí)驗(yàn)室檢測指標(biāo)分析Tab.2 Comparison of laboratory indicators pre-and post-treatment between two groups( x±s)

*P<0.05，與同組治療前比較，compared with the same group pre-treatment；#P<0.05，與對照組治療后比較，compared with control group post-treatment

2.3 2組間臨床療效結(jié)果 在臨床療效上，對照組治療有效率與研究組治療總有效率對比，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(81.08%vs.91.89%，χ2=1.850，P>0.05)。見表3。

表3 2組間臨床療效分析[n(%)]Tab.3 Comparison of efficacy between two groups[n(%)]

2.4 2組間細(xì)菌清除率結(jié)果 在細(xì)菌清除率上，對照組細(xì)菌清除率70.27%低于研究組細(xì)菌清除率89.19%，2組間比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=4.097，P<0.05)。見表4。

表4 2組間細(xì)菌清除率結(jié)果分析[n(%)]Tab.4 Comparison of bacterial clearance rates between two groups[n(%)]

#P<0.05，與對照組比較，compared with control group

2.5 安全性分析 所有患者均獲得隨訪，無病例脫落現(xiàn)象，未出現(xiàn)嚴(yán)重毒副作用，對研究進(jìn)程無影響。2組間不良反應(yīng)均較為輕微，對照組僅為輕度胃腸道反應(yīng)，研究組為輕度胃腸道反應(yīng)和轉(zhuǎn)氨酶升高，經(jīng)處理和停藥后不良反應(yīng)消失，2組間不良反應(yīng)比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

3 討論

現(xiàn)階段耐甲氧西林金黃色葡萄球菌(MRSA)是醫(yī)院感染常見的致病菌[10]，可加重危重感染患者病情惡化，其中以肺部感染較為常見。近年隨著抗菌藥物的普遍濫用，臨床上這些抗菌藥物的大量應(yīng)用也必將導(dǎo)致MRSA對它們呈耐藥性。MRSA肺部感染的檢出率呈明顯上升趨勢[11-12]。體外藥敏試驗(yàn)對糖肽類藥物敏感，然而已有報(bào)道MRSA對萬古霉素的敏感性下降，直接影響到萬古霉素對MRSA的治療效果。利奈唑胺是第1個(gè)上市的惡唑烷酮類合成抗生素，可用于治療MRSA引起的感染。MRSA對利奈唑胺的敏感性較好,平均耐藥率較低。近年來循證醫(yī)學(xué)證實(shí)采用利奈唑胺藥物可提高M(jìn)RSA的微生物清除率，更優(yōu)于萬古霉素[13]。然而關(guān)于利奈唑胺對MRSA肺部感染的臨床療效研究較少。

相關(guān)研究表明血清CRP、TNF-α含量升高是機(jī)體炎癥反應(yīng)的重要標(biāo)志，能反應(yīng)機(jī)體炎癥程度，且成正相關(guān)性[14]。因此通過檢測血清CRP及TNF-α水平變化能夠靈敏地判斷出藥物療效[15]。IL-1β、IL-6為機(jī)體重要的炎性細(xì)胞因子，具有強(qiáng)烈的致炎活性。作為全身炎癥反應(yīng)綜合征(systemic inflammatory reaction syndrome，SIRS)的始動(dòng)因子，IL-1β、IL-6、TNF-α可以直接作用于血管內(nèi)皮細(xì)胞，增加血管通透性，進(jìn)而引發(fā)組織炎性反應(yīng)的出現(xiàn)以及多種臨床表現(xiàn)[16]。本次通過檢測所有患者治療前后的血白細(xì)胞計(jì)數(shù)及炎性因子水平變化情況發(fā)現(xiàn)，與對照組比較，經(jīng)利奈唑胺治療后血清CRP、IL-1β、IL-6及TNF-α水平較低(P<0.05)，說明利奈唑胺可以使炎性因子水平均顯著下降。

早期對MRSA病原學(xué)確診，可以合理選擇敏感性抗菌藥，對提高感染性疾病治愈率、減少細(xì)菌耐藥意義重大[17]，近年來越來越多的預(yù)測因子被應(yīng)用到MRSA預(yù)后評價(jià)中。據(jù)報(bào)道降鈣素原(PCT)可以作為肺部感染的預(yù)測指標(biāo)，有助于臨床早期甄別預(yù)后[18]。耐甲氧西林金黃色葡萄球菌感染過程中常伴有不同程度的炎癥反應(yīng)的變化，尤其炎性因子的影響，會增加患者感染的幾率。資料顯示利奈唑胺具有更好的臨床效果，糾正炎癥作用，極大減輕炎癥的影響[19]。對本次研究結(jié)果進(jìn)行分析，經(jīng)利奈唑胺治療后血清Lac、PCT、ET、NO水平均顯著降低(P<0.05)，說明經(jīng)過利奈唑胺抗菌治療后，PCT釋放水平受到抑制，糾正MRSA肺部感染患者炎癥反應(yīng)，促進(jìn)預(yù)后及恢復(fù)。

利奈唑胺與萬古霉素作用位點(diǎn)不同，而且在肺組織濃度高于血清的治療濃度，對耐甲氧西林金黃色葡萄球菌感染具有良好的殺菌作用[20]。雖然在臨床療效上，對照組治療總有效率81.08%與研究組治療有效率91.89%對比無差異；在細(xì)菌總清除率上，對照組細(xì)菌清除率70.27%低于研究組細(xì)菌清除率89.19%(P<0.05)。充分說明利奈唑胺在耐甲氧西林金黃色葡萄球菌感染的治療上具有一定的優(yōu)勢，能在一定程度上殺滅細(xì)菌，在治療耐甲氧西林金黃色葡萄球菌感染臨床常用抗菌藥物效果不佳時(shí)，可以考慮選擇利奈唑胺，效果確切。

本次研究發(fā)現(xiàn)采用利奈唑胺治療MRSA肺部感染療效確切，降低炎癥指標(biāo)，安全性高。然而本次研究時(shí)間、樣本數(shù)有限，關(guān)于利奈唑胺治療甲氧西林耐藥金黃色葡萄球菌肺部感染的有效性需要循證醫(yī)學(xué)來證實(shí)。

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(編校：王儼儼)

Clinical effect of linezolid in pulmonary infection with methicillin resistantStaphylococcusaureus

QI Fu-quanΔ，YANG Hua

(Department of Respiratory Medicine, Zhejiang Rongjun Hospital, Jiaxing 314000, China)

ObjectiveTo investigate the clinical effect of linezolid in the treatment of pulmonary infection with methicillin resistantStaphylococcusaureus(MRSA). Methods74 cases of pulmonary infection with MRSA were selected and randomly divided into control group and study group, 37 cases in each group. The control group

norvancomycin(1.0 g per time，twice daily) and the study group received linezolid (600 mg per time, twice daily), with a consecutive treatment of 2 weeks. The inflammatory factors and related laboratory indicators were detected, the clinical efficacy, bacterial clearance rate and adverse reaction conditions were compared after the treatment. ResultsCompared with before treatment, serum levels of CRP, IL-1, IL-6 and TNF-α decreased(P<0.05), levels of serum PCT, ET, NO and Lac decreased(P<0.05), compared with the control group, serum levels of CRP, IL-1, IL-6 and TNF-α in the study group were lower(P<0.05), levels of serum PCT, ET, NO and Lac were lower(P<0.05). There was no statistical difference in clinical efficacy rate between study group and control group (91.89% vs. 81.08%), bacterial clearance rate of control group (70.27%) was lower than that the study group(89.19%), and the difference was statistically significant(P<0.05). ConclusionLinezolid in the treatment of MRSA was effective with high safety, and it could reduce serum inflammation index.

linezolid; MRSA; pulmonary infection; clinical effect

10.3969/j.issn.1005-1678.2016.08.015

齊福權(quán)，通信作者，男，本科，主治醫(yī)師，研究方向：呼吸內(nèi)科，E-mail：838789873@qq.com。

R978.1

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