陳浩 賈璞 包利 馮飛 楊鶴 唐海

首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京友誼醫(yī)院 100050

隨著人口老齡化的趨勢(shì)在全球日益明顯，骨科患者中老年人的比例逐年增加。同時(shí)，骨質(zhì)疏松癥的患病率也處在逐年升高之中，根據(jù)國(guó)際骨質(zhì)疏松基金會(huì)的相關(guān)數(shù)據(jù)，全世界約有2億多人患骨質(zhì)疏松癥[1]。骨質(zhì)疏松癥對(duì)健康最主要的威脅是骨折。容易發(fā)生骨質(zhì)疏松性骨折的部位有脊柱、股骨近端及橈骨遠(yuǎn)端等?；颊咭坏┕钦?，生活質(zhì)量將明顯下降，可能會(huì)因臥床并發(fā)癥導(dǎo)致死亡。而維生素D缺乏是骨質(zhì)疏松癥的重要危險(xiǎn)因素之一，但是維生素D與骨密度的相關(guān)性一直存在爭(zhēng)議，且維生素D缺乏與骨科老年患者骨折發(fā)生的關(guān)系目前沒有一致的結(jié)論。本研究的目的就是了解骨科老年患者中血清25-羥基維生素D(25(OH)D)、甲狀旁腺激素(PTH)水平及其與骨折發(fā)生之間是否存在相關(guān)關(guān)系。

1 材料與方法

1.1 研究對(duì)象

本課題為回顧性研究，選取2011年8月～2014年12月于我院骨科治療的老年患者(年齡>60歲)，記錄其基本信息及骨折部位，檢測(cè)血清25(OH)D、PTH及腰椎(L1-4)、全髖、股骨頸骨密度。

排除標(biāo)準(zhǔn)：1、腰椎1-4多節(jié)段骨折或手術(shù)史；雙髖骨折或手術(shù)、外傷史；2、甲狀旁腺功能減退或亢進(jìn)，庫(kù)欣綜合征；3、慢性肝病，慢性腎??；4、風(fēng)濕或類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎；5、惡性腫瘤；6、影響骨密度的神經(jīng)或肌肉疾病等；7、心腦疾病后遺癥影響四肢活動(dòng)；8、過早絕經(jīng)(<40歲)；9、皮膚疾病無法接受陽光照射者。

1.2 研究方法

1.2.1血清25(OH)D測(cè)定：所有受試者均采集晨起空腹血3 mL，血清經(jīng)低溫離心分離后置于-80℃保存，避免樣品反復(fù)凍融。采用酶聯(lián)免疫(IDS，英國(guó))試劑盒定量測(cè)定血清25(OH)D水平。

1.2.2血清PTH測(cè)定：所有受試者均采集晨起空腹血3 mL，血清經(jīng)低溫離心分離后置于-80℃保存，避免樣品反復(fù)凍融。采用酶聯(lián)免疫(IDS，英國(guó))試劑盒定量測(cè)定血清PTH水平。

1.2.3骨密度測(cè)定：所有患者均采用雙能X線骨密度儀(HOLOGIC Discovery，美國(guó))測(cè)定腰椎(L1-4)、及全髖、股骨頸骨密度。對(duì)于腰椎有單節(jié)段骨折或手術(shù)史者，在骨密度測(cè)量時(shí)排除該節(jié)段，取其余節(jié)段骨密度。我院骨密度測(cè)定具備嚴(yán)格的質(zhì)量控制，腰椎(L1-4)、全髖、股骨頸骨密度測(cè)量的變異系數(shù)分別為0.90%、0.80%、1.93%。

1.2.4分組標(biāo)準(zhǔn)：按照骨折與否分為骨折組和非骨折組。以血清25(OH)D水平評(píng)定維生素D狀態(tài)，<10 ng/mL為維生素D嚴(yán)重缺乏，≥10且<20 ng/mL為維生素D缺乏，≥20且<30 ng/mL為維生素D不足，≥30 ng/mL為維生素D充足，按上述標(biāo)準(zhǔn)，將受試者分為嚴(yán)重缺乏組、缺乏組、不足組和充足組。以測(cè)得血清PTH水平評(píng)定甲狀旁腺激素的狀態(tài)，血清PTH<8.3 pg/ml為不足，≥8.3且≤68 pg/ml為正常，>68 pg/ml為增高，將受試者分為PTH不足組、正常組、增高組。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

應(yīng)用SPSS 17.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件，對(duì)骨折與非骨折組間以及不同性別間的年齡， 25(OH)D，PTH以及骨密度的差異進(jìn)行獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；對(duì)25(OH)D、PTH不同水平組間骨折發(fā)生的情況進(jìn)行單向有序資料的列聯(lián)表分析，骨密度的差異進(jìn)行完全隨機(jī)設(shè)計(jì)資料的單因素方差分析，總體差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的進(jìn)一步用LSD作兩兩比較；25(OH)D和PTH、骨密度的相關(guān)性采用簡(jiǎn)單線性回歸分析。25(OH)D對(duì)于骨折的預(yù)防是否具有診斷價(jià)值則采用相對(duì)工作特征曲線(relative operating characteristic，ROC curve) 進(jìn)行分析。所有數(shù)據(jù)均采取雙側(cè)檢驗(yàn)，α=0.05為檢驗(yàn)水準(zhǔn)，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般情況

本研究共計(jì)入組骨科老年患者428名，年齡60-92歲，平均72.52±6.57歲。其中男性125名(29.2%)，年齡60-92歲，平均72.47±6.19歲；女性303名(70.8%)，年齡60-90歲，平均72.55±6.73歲。所有病例中，共有骨折患者192名(44.9%)，其中脊柱骨折69人(36.0%)，髖部骨折64人(33.3%)，腕部骨折，踝關(guān)節(jié)骨折等其他部位骨折59人(30.7%)，所有骨折均為低能量暴力造成的脆性骨折。

2.2 骨折與非骨折組的25(OH)D、PTH、骨密度情況

骨折組與非骨折組的年齡差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，骨折組25(OH)D水平偏低，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，PTH的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。骨密度方面，腰椎(L1-4)BMD的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，骨折組全髖和股骨頸BMD偏低，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(表1)。

表1 骨折與非骨折組年齡、25(OH)D、PTH、骨密度比較Table 1 Comparison of age, 25 (OH) D, PTH, and BMD between fracture and non-fracture group.

2.3 不同性別間一般情況、25(OH)D、PTH、骨密度

表2 不同性別間年齡、25(OH)D、PTH、骨密度比較Table 2 Comparison of age, 25 (OH) D, PTH and BMD between different genders

不同性別患者間年齡、25(OH)D、PTH、腰椎(L1-4)BMD、全髖BMD以及股骨頸BMD的差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2.4 不同25(OH)D水平組骨折情況分析

不同25(OH)D水平組骨折的發(fā)生總的看差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=16.784，P=0.001)，進(jìn)一步作兩兩比較，采用校正α=0.008。

表3 不同25(OH)D水平組間骨折情況Table 3 Analysis of fractures between groups with different 25 (OH) D levels

注：維生素D嚴(yán)重缺乏與維生素D缺乏比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.249，P=0.618)；維生素D嚴(yán)重缺乏與維生素D不足比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=50417，P=0.020)；維生素D嚴(yán)重缺乏與維生素D充足比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=12.044，P=0.001)；維生素D缺乏與維生素D不足比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.249，P=0.618)；維生素D缺乏與維生素D充足比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=11.345，P=0.001)；維生素D不足與維生素D充足比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=3.808，P=0.051)

可見維生素D嚴(yán)重缺乏組(骨折發(fā)生率51.4%)、缺乏組(骨折發(fā)生率48.5%)與充足組(骨折發(fā)生率12.5%)比較，骨折發(fā)生率明顯較高，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；應(yīng)該注意維生素D不足組(骨折發(fā)生率33.3%)與充足組(骨折發(fā)生率12.5%)比較，P=0.051，提示我們維生素D不足群體骨折風(fēng)險(xiǎn)也處于較高水平，應(yīng)該引起我們的重視。

2.5 不同PTH水平組骨折情況分析

表4 不同PTH水平組間骨折情況Table 4 Analysis of fractures between groups with different PTH D levels

PTH水平正常組骨折發(fā)生率43.0%，PTH水平增高組骨折發(fā)生率49.6%。數(shù)值上有些差異，但是差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=1.485，P=0.223)。

2.6 不同25(OH)D水平組骨密度情況分析

維生素D嚴(yán)重缺乏組，缺乏組，不足組，充足組各組間的腰椎(L1-4)、全髖部、股骨頸BMD差異總的比較差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，進(jìn)一步用LSD作兩兩比較。

表5 不同25(OH)D組骨密度情況Table 5 Analysis of BMD between groups with different 25 (OH) D levels

注：維生素D充足組和不足組的腰椎(L1-4)BMD值的差異沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.860)，其余差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；生素D充足組與其余三組的全髖BMD值差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義； 生素D充足組和不足組的股骨頸BMD值的差異沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.599)，其余差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié)果說明除了維生素D充足組和不足組的腰椎(L1-4)、股骨頸BMD的差異沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義外；和維生素D充足組相比，維生素D嚴(yán)重缺乏組、缺乏組、不足組的腰椎(L1-4)、全髖、股骨頸BMD都顯著下降，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2.7 不同PTH水平組骨密度情況分析

表6 不同PTH組骨密度情況Table 6 Analysis of BMD between groups with different PTH levels

注：25(OH)D與PTH呈負(fù)相關(guān)關(guān)系(r=-0.257，P=7.207E-8)；25(OH)D與腰椎(L1-4)BMD呈正相關(guān)關(guān)系(r=0.355，P=3.626E-14)；25(OH)D與全髖BMD呈正相關(guān)關(guān)系(r=0.395，P=1.776E-17)；25(OH)D與股骨頸BMD呈正相關(guān)關(guān)系(r=0.412，P=6.186E-19)。

PTH增高組和正常組相比腰椎(L1-4)、全髖部BMD都顯著下降，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；股骨頸BMD差異沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2.8 25(OH)D與 PTH、腰椎(L1-4)、全髖、股骨頸BMD相關(guān)性分析

圖1 25(OH)D與PTH的相關(guān)性Fig.1 Correlation between 25 (OH) D and PTH.

圖2 25(OH)D與腰椎BMD的相關(guān)性Fig.2 Correlation between 25 (OH) D and BMD of the lumbar spine (L1-4)

圖3 25(OH)D與全髖BMD的相關(guān)性Fig.3 Correlation between 25 (OH) D and BMD of the total hip

圖4 25(OH)D與股骨頸BMD的相關(guān)性Fig.4 Correlation between 25 (OH) D and BMD of the femoral neck

2.9 25(OH)D的診斷檢驗(yàn)

通過25(OH)D的數(shù)據(jù)推測(cè)患者是否具有骨折風(fēng)險(xiǎn)的ROC曲線下面積為0.529(95%CI:0.473-0.584,P=0.308)。因此，以25(OH)D的水平推斷患者是否有骨折風(fēng)險(xiǎn)是不可行的(圖5)。

圖5 25(OH)D預(yù)測(cè)骨折的ROC曲線Fig.5 The ROC curve of 25 (OH) D.

3 討論

維生素D缺乏是骨質(zhì)疏松癥的重要危險(xiǎn)因素之一，日照時(shí)間的減少及紫外線防護(hù)用品使用的增加，導(dǎo)致維生素D缺乏成為日益嚴(yán)重的全球性問題。人類維生素D的來源主要是皮膚中的7-脫氫膽固醇經(jīng)過陽光中波長(zhǎng)290-315 nm的紫外線照射后轉(zhuǎn)化為維生素D3。很多研究都發(fā)現(xiàn)，維生素D不僅參與骨骼的代謝，而且能夠增加肌力，預(yù)防跌倒，提高機(jī)體免疫力；維生素D缺乏會(huì)負(fù)反饋致PTH增高，使骨轉(zhuǎn)換加快、導(dǎo)致骨質(zhì)疏松[2-5]。

骨折是骨質(zhì)疏松癥最為嚴(yán)重的并發(fā)癥，其中以骨質(zhì)疏松性脊椎骨折最常見，而髓部骨折的病死率與病殘率最高。據(jù)相關(guān)研究預(yù)計(jì)，2025年髖部骨折發(fā)病人數(shù)將增加到400萬人[6]。目前的研究?jī)H針對(duì)維生素D缺乏時(shí)髖部的骨折風(fēng)險(xiǎn)，Saadi HF等發(fā)現(xiàn)，女性25(OH)D<19 ng/ml時(shí)髖部發(fā)生骨折風(fēng)險(xiǎn)增加[7]。而Gutiérrez OM等也發(fā)現(xiàn)老年患者當(dāng)25(OH)D<25 ng/ml時(shí)髖部骨折風(fēng)險(xiǎn)增加[8]。維生素D缺乏同時(shí)會(huì)引起肌力減退，跌倒風(fēng)險(xiǎn)增加。Shahar D等研究發(fā)現(xiàn)， 25(OH)D <10 ng/ml的患者在跌倒高風(fēng)險(xiǎn)組占10%，在跌倒低風(fēng)險(xiǎn)組卻為0%[9]；Stein MS等的研究中同樣也發(fā)現(xiàn)發(fā)生跌倒的老年人血清25(OH)D水平較低[10]。

本組骨科老年患者中維生素D嚴(yán)重缺乏組、缺乏組與充足組相比骨折發(fā)生率明顯較高，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。這可能與維生素D缺乏導(dǎo)致骨質(zhì)疏松，肌力下降有關(guān)。因此，對(duì)于維生素D缺乏的骨科老年患者應(yīng)該更加重視骨折的預(yù)防，從補(bǔ)充維生素D、預(yù)防跌倒、提高骨質(zhì)量等多發(fā)面進(jìn)行綜合干預(yù)。不過，根據(jù)ROC檢驗(yàn)的結(jié)果，以25(OH)D的水平推斷患者是否有骨折風(fēng)險(xiǎn)是不可行的，維生素D缺乏只能作為骨折的一個(gè)高風(fēng)險(xiǎn)因素。

維生素D與骨密度的相關(guān)性一直存在一定爭(zhēng)議，Lim SK等研究發(fā)現(xiàn)25(OH)D與骨密度無關(guān)[11]；而Bischoff-Ferrari H A等研究證實(shí)白人、黑人和墨西哥裔美國(guó)人中25(OH)D水平與骨密度直接相關(guān)[12]。Nakamura K等研究發(fā)現(xiàn)日本絕經(jīng)后婦女25(OH)D與股骨頸 BMD呈線性相關(guān)，但與腰椎 BMD 無相關(guān)性[13]。本研究顯示維生素D水平與腰椎(L1-4)、全髖、股骨頸BMD均有明顯的相關(guān)性。此結(jié)論與本研究中的維生素D各組間骨密度分析的結(jié)果一致：除了維生素D充足組和不足組的腰椎(L1-4)、股骨頸BMD的差異沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義外；和維生素D充足組相比，維生素D嚴(yán)重缺乏組、缺乏組、不足組的腰椎(L1-4)、全髖、股骨頸BMD都顯著下降。

PTH和25(OH)D是比較重要且有相互聯(lián)系的骨代謝指標(biāo)，PTH是由甲狀旁腺分泌的單鏈多肽蛋白(84個(gè)氨基酸)，是調(diào)節(jié)鈣、磷代謝的重要肽類激素之一。PTH 可促進(jìn)骨鈣動(dòng)員和腎對(duì)鈣的重吸收，具有雙向調(diào)節(jié)作用，不同的作用與PTH的濃度有關(guān)。 PTH的持續(xù)性刺激可使骨的轉(zhuǎn)換率增加，對(duì)骨的分解和吸收作用增強(qiáng)，可能導(dǎo)致患者骨量下降，骨質(zhì)疏松的發(fā)生；而小劑量、間歇性應(yīng)用PTH表現(xiàn)為促進(jìn)骨形成[4]。本研究也證實(shí)這一作用， PTH增高比例已達(dá)27.8%，PTH增高組和正常組相比，腰椎(L1-4)、全髖部BMD明顯減少，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P值分別為0.006、和0.017)；PTH增高組和正常組的股骨頸BMD差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.065)，但是已經(jīng)非常接近0.05。因此，對(duì)于PTH增高的骨科老年患者應(yīng)注意防治骨質(zhì)疏松，建議早期進(jìn)行25(OH)D和骨密度檢查。此外，本文也進(jìn)一步證實(shí)了PTH與25(OH)D呈負(fù)相關(guān)關(guān)系，PTH增高的原因可能與維生素D缺乏有關(guān)。

骨科老年患者存在嚴(yán)重的維生素D缺乏，維生素D缺乏的患者其骨折發(fā)生率要明顯高于維生素D充足者。而且，維生素D與骨密度之間有明顯的相關(guān)性。因此，對(duì)于維生素D缺乏的骨科老年患者應(yīng)該重視骨折的預(yù)防，從補(bǔ)充維生素D、預(yù)防跌倒、提高骨質(zhì)量等多方面進(jìn)行綜合干預(yù)。本次研究患者例數(shù)相對(duì)較少，為了增強(qiáng)研究的準(zhǔn)確性需要進(jìn)行更多中心、更大樣本量的研究以進(jìn)一步探討維生素D與骨折間的關(guān)系。