胡椒酸己二胺的合成

吐爾孫拜克·葉爾達(dá), 趙　靜, 納森巴特

(伊犁師范學(xué)院 化學(xué)與環(huán)境科學(xué)學(xué)院，新疆 伊寧　835000)

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·研究簡報(bào)·

胡椒酸己二胺的合成

吐爾孫拜克·葉爾達(dá)*, 趙靜, 納森巴特

(伊犁師范學(xué)院 化學(xué)與環(huán)境科學(xué)學(xué)院，新疆 伊寧835000)

摘要：以胡椒堿為起始原料，與KOH反應(yīng)生成胡椒酸鉀鹽，經(jīng)酸化后制得胡椒酸(2)； 2與乙醇經(jīng)酯化反應(yīng)制得胡椒酸乙酯(3)； 3與己二胺在金屬鈉催化下經(jīng)氨解反應(yīng)合成了胡椒酸己二胺(4)，其結(jié)構(gòu)經(jīng)1H NMR,13C NMR和IR確證。合成4的最佳反應(yīng)條件為：催化劑用量2 wt%， n(3)∶n(己二胺)=0.6， m(乙醇)∶m(3)=2.5，于65～75 ℃反應(yīng)48 h，收率83.5%。該工藝在微型實(shí)驗(yàn)基礎(chǔ)上放大十倍，收率大于79%。

關(guān)鍵詞：胡椒堿; 胡椒酸己二胺; 合成; 工藝改進(jìn)

胡椒為胡椒科胡椒屬多年生攀援狀藤本植物，是一種重要的熱帶香辛作物， 素有“香料之王”的美譽(yù)[1]。胡椒堿是胡椒中含量及活性最高的化學(xué)成分，具有抗氧化、降血脂、抑制膽結(jié)石形成及抗腫瘤等作用[2]。近年來，胡椒堿類降血脂藥物的開發(fā)是化學(xué)及藥學(xué)領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)[3]。胡椒中有效成分的提取以及胡椒堿衍生物的合成研究已有較多報(bào)道[4-8]，其藥理實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明胡椒堿類衍生物具有很高的藥用價(jià)值和獨(dú)特的療效[9]。關(guān)于胡椒酸己二胺的合成少有文獻(xiàn)報(bào)道。

本文以胡椒堿(1)為起始原料，與KOH生成胡椒酸鉀鹽，經(jīng)酸化后制得胡椒酸(2)； 2與乙醇經(jīng)酯化反應(yīng)制得胡椒酸乙酯(3)； 3與己二胺在金屬鈉催化下經(jīng)氨解反應(yīng)合成了胡椒酸己二胺(4,Scheme1)，其結(jié)構(gòu)經(jīng)1HNMR,13CNMR和IR確證。對氨解反應(yīng)條件進(jìn)行了優(yōu)化，并在小試基礎(chǔ)上，對合成工藝進(jìn)行了放大研究，以期為實(shí)現(xiàn)大規(guī)模生產(chǎn)奠定基礎(chǔ)。

Scheme 1

1實(shí)驗(yàn)部分

1.1儀器與試劑

WRS-1B型數(shù)字熔點(diǎn)儀；BrukerAV-600型核磁共振儀(DMSO-d6為溶劑，TMS為內(nèi)標(biāo))；Prestige-21型傅立葉變換紅外光譜儀(KBr壓片)。

1，含量99%，西安瑞林生物科技有限公司；己二胺，天津科密歐化學(xué)試劑有限公司；其余所用試劑均為分析純或色譜純。

1.2合成

(1) 2的合成[6]

在反應(yīng)瓶中依次加入95%乙醇3L和KOH681g，攪拌使其溶解；加入1 375g，于78 ℃反應(yīng)8h(析出大量棕黃色固體)。冷卻至室溫，抽濾，濾餅為胡椒酸鉀鹽，用無水乙醇洗至pH7，用蒸餾水溶解，濾液加入400mL稀鹽酸[V(鹽酸)∶V(水)=1 ∶1]進(jìn)行酸化，調(diào)至pH1～2(析出黃色沉淀)，抽濾，濾餅用蒸餾水洗至pH7，于90 ℃真空干燥得淡黃色固體2 151g，收率83.66%，m.p.206～208 ℃。

(2) 3的合成

在反應(yīng)瓶中依次加入無水乙醇2.034L和濃硫酸66mL，攪拌使其均勻；加入2 150g，攪拌使其溶解，于78～80 ℃反應(yīng)8h。滴加10 wt%Na2CO3溶液調(diào)至pH7，加入蒸餾水2.5L，置冰水中冷卻15h(產(chǎn)生黃色沉淀)，抽濾，濾餅用蒸餾水洗至濾液透明，于60 ℃真空干燥得淡黃色固體3 110g，收率86.54%，m.p.75～76 ℃。

(3) 4的合成

將金屬鈉1.05g溶于250mL無水乙醇中，攪拌下依次加入3 24.6g和己二胺22mL，氮?dú)獗Ｗo(hù)下，回流反應(yīng)48h(出現(xiàn)白色沉淀)。充分冷卻，過濾，濾液減壓濃縮得白色粗產(chǎn)物，用混合溶劑[V(乙酸乙酯) ∶V(正己烷)=2 ∶1]重結(jié)晶得白色固體4 26.37g，收率83.5%，m.p. 139.3～141.0 ℃;1HNMRδ： 7.184(dd, J=7.6Hz, 5.8Hz, 1H), 7.146(s, 1H,NH), 7.141(s, 2H), 6.976(s, 1H), 6.846(d, J=5.6Hz, 1H), 6.703(d, J=1.6Hz, 1H), 6.703(d, J=7.6Hz, 1H), 6.684(dd, J=6.4Hz, 5.4Hz, 1H), 5.986(s, 2H), 5.864(d, J=15.2Hz, 1H), 3.218(t, J=1.6Hz, 2H), 2.641(m, J=1.6Hz, 2H), 1.790(t, J=6.8Hz, 2H), 1.485(m, J=7.2Hz, 2H), 1.311(m, J=3.6Hz, 2H), 1.275(m, J=3.6Hz, 2H)；13CNMRδ： 171.50, 152.31, 152.31, 144.63, 142.73, 134.95, 128.48, 126.73, 122.28, 112, 109.25, 105.25, 44.39, 34.52, 30.21, 29.95, 32.93, 42.87；IRν: 3 354, 3 282, 2 930, 2 859, 2 677, 1 598, 1 095cm-1。

(4) 放大實(shí)驗(yàn)

本實(shí)驗(yàn)主要針對4的合成進(jìn)行放大研究。將2.5L無水乙醇倒入反應(yīng)器中，攪拌下緩慢加入金屬鈉10.5g，完全溶解后加入3 246g和220mL己二胺，按1.2(3)方法合成4。

2結(jié)果與討論

2.1合成與表征

在4的合成中，金屬鈉與乙醇反應(yīng)生成乙醇鈉，乙醇鈉與己二胺反應(yīng)得到氨基鈉，其對3進(jìn)行氨解反應(yīng)合成4。

4的IR分析表明，3 282cm-1處出現(xiàn)N—H伸縮振動吸收峰，3 354cm-1出現(xiàn)NH2伸縮振動吸收峰，1 598cm-1出現(xiàn)OH伸縮振動吸收峰，1 095cm-1出現(xiàn)C—O—C不對稱伸縮振動吸收峰，1 465～1 359cm-1出現(xiàn)苯環(huán)上的骨架C伸縮動，2 930cm-1出現(xiàn)苯環(huán)上氫的伸縮振動吸收峰，2 859cm-1出現(xiàn)共軛烯烴上C—H的伸縮振動吸收峰，2 741～2 677cm-1出現(xiàn)烷基上C—H的對稱，不對稱伸縮振動吸收峰。

2.2正交實(shí)驗(yàn)

在單因素試驗(yàn)基礎(chǔ)上，設(shè)計(jì)正交試驗(yàn)考察反應(yīng)物配比[n(3)∶n(己二胺)](A)、溶劑用量[m(乙醇)∶m(3)](B)、攪拌轉(zhuǎn)速(C)、反應(yīng)時間(D)、催化劑用量[n(催化劑)∶n(3)](E)和反應(yīng)溫度(F)對4收率的影響，因素與水平見表1，結(jié)果見表2，方差分析見表3。由表2和表3可知，4的收率隨溫度、原料配比、催化劑、反應(yīng)時間的提高而增大，影響4收率因素的顯著性次序?yàn)椋篎>A>E>D>B≈C，最佳反應(yīng)條件為A1B3C5D1E3F2，即催化劑用量2 wt%， 反應(yīng)物配比為0.6，溶劑用量和3比例為2.5，于65～75 ℃反應(yīng)48h，收率79%。

2.3放大實(shí)驗(yàn)

在最佳反應(yīng)條件進(jìn)行放大實(shí)驗(yàn)，在微型實(shí)驗(yàn)基礎(chǔ)上放大十倍，重復(fù)進(jìn)行三次，所得收率均在79%以上。三次反應(yīng)所得產(chǎn)物理化參數(shù)基本不變，相對小試試驗(yàn)，放大實(shí)驗(yàn)反應(yīng)時間有所延長，同時由于試驗(yàn)藥品用量變大，后續(xù)處理相對較為復(fù)雜，產(chǎn)品純度有所下降，但是實(shí)驗(yàn)過程反應(yīng)現(xiàn)象基本一致，所得產(chǎn)物的理化參數(shù)基本不變，表明該實(shí)驗(yàn)方法重現(xiàn)性較好。

表1　正交水平因素

表2　合成4的正交實(shí)驗(yàn)結(jié)果*

續(xù)表2

No.ABCDEF收率/%823451281.7924512377.41025123478.91131352490.41232413585.51333524182.11434135279.61535241369.51641425363.71742531480.21843142579.31944253179.62045314292.52151543286.32252154380.12353215481.02454321567.52555432165.7K184.276.979.182.875.373.7K273.780.97877.181.386.7K381.481.979.975.583.273.1K479.177.475.976.480.982.7K576.177.681.582.773.976.1R10.55.65.67.39.313.6

*n(3) ∶n(己二胺)(A)， m(乙醇) ∶m(3)(B)，攪拌轉(zhuǎn)速(C)，反應(yīng)時間(D)， n(催化劑)∶n(3)(E)和反應(yīng)溫度(F)，其余反應(yīng)條件同1.2(3)

表3　方差分析表

以胡椒堿為原料制得胡椒酸乙酯(3)； 3與己二胺經(jīng)氨解反應(yīng)合成了胡椒酸己二胺，并對氨解反應(yīng)條件進(jìn)行了優(yōu)化。最佳反應(yīng)條件為：催化劑用量2 wt%， n(3)∶n(己二胺)=0.6， m(乙醇)∶m(3)=2.5，于65～75 ℃反應(yīng)48h，收率79%。在此基礎(chǔ)上進(jìn)行了放大研究，在微型實(shí)驗(yàn)基礎(chǔ)上放大十倍，收率大于79%。

該合成路線具有較好的穩(wěn)定性，可為實(shí)現(xiàn)大規(guī)模生產(chǎn)胡椒酸己二胺提供研究依據(jù)。

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收稿日期：2016-03-20

基金項(xiàng)目：新疆維吾爾自治區(qū)科技廳高科技發(fā)展計(jì)劃項(xiàng)目(201217152)

作者簡介：吐爾孫拜克·葉爾達(dá)(1962-)，男，蒙古族，新疆伊寧人，副教授，主要從事天然產(chǎn)物化學(xué)的研究。 E-mail: cerendorj@aliyun.com

中圖分類號：O621.3

文獻(xiàn)標(biāo)志碼：A

DOI：10.15952/j.cnki.cjsc.1005-1511.2016.07.16080

SynthesisofPepperAcidHexamethyleneDiamine

TuersunbaikeYEERDA*,ZHAOJing,Nasenbate

(CollegeofChemistryandEnvironmentScience,YiliNormalCollege,Yining835000,China)

Abstract：Piperic acid(2) was prepared by reaction of piperine with KOH, and then acidification. Ethyl piperic acid(3) was prepared by reaction of 2 with ethanol. Pepper acid hexanediamine(4) was obtained by ammonolysis of 3 with hexamethylene diamine catalyzed by sodium. The structure was confirmed by1H NMR,13C NMR and IR. The optimum reaction conditions for synthesizing 4 were as followed: The catalyst dosage was 2 wt%, n(3)∶n(hexamethylenediamine)=0.6, reaction at 65～75 ℃ for 48 h, the yield was 83.5%. The process was magnified by ten times on the micro experiment, the yield was above 79%.

Keywords：piperine; pepper acid hexanediamine; synthesis; process improvment