李雪果， 呂仁榮， 薛 峰， 張 健， 徐廣琪， 孟 真， 孫中泱， 吳義良， 霍 然

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循證醫(yī)學(xué)

平陽霉素注射治療體表靜脈畸形的Meta分析

李雪果， 呂仁榮， 薛 峰， 張 健， 徐廣琪， 孟 真， 孫中泱， 吳義良， 霍 然

目的 通過薈萃分析系統(tǒng)評(píng)價(jià)平陽霉素注射治療體表靜脈畸形的療效及安全性。方法 在PubMed、Embase、CNKI、CBM、VIP檢索平陽霉素注射治療體表靜脈畸形的文獻(xiàn)，用改良后的Jadad量表評(píng)價(jià)文獻(xiàn)質(zhì)量，根據(jù)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)選擇合適研究進(jìn)行Meta分析。使用RevMan 5.2軟件分析，計(jì)數(shù)資料用比值比(OR)表示，通過改變統(tǒng)計(jì)模型及指標(biāo)進(jìn)行敏感性分析，發(fā)表偏倚采用倒漏斗圖顯示。結(jié)果 共11篇文獻(xiàn)納入研究。結(jié)果顯示，平陽霉素有效率高于魚肝油酸鈉；平陽霉素有效率低于無水乙醇，嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生率低于無水乙醇；平陽霉素聯(lián)合激素治療有效率高于魚肝油酸鈉，其中聯(lián)合潑尼松不良反應(yīng)發(fā)生率低于魚肝油酸鈉；平陽霉素聯(lián)合地塞米松有效率及不良反應(yīng)發(fā)生率與聚桂醇治療組比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。結(jié)論 Meta分析結(jié)果顯示，平陽霉素注射治療體表靜脈畸形可有效減少血管性包塊的體積，單藥或聯(lián)合用藥時(shí)療效確切。

靜脈畸形； 海綿狀血管瘤； 平陽霉素； 博來霉素； Meta分析

靜脈畸形是靜脈結(jié)構(gòu)異常所致的血管畸形，過去常稱為“海綿狀血管瘤”，根據(jù)新的分類標(biāo)準(zhǔn)，我們將其視為靜脈畸形。平陽霉素注射治療靜脈畸形應(yīng)用廣泛。但其療效及安全性目前尚缺乏循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。

1 材料與方法

1.1 檢索策略

在PubMed、Embase、CNKI、CBM、VIP數(shù)據(jù)庫中，檢索關(guān)于平陽霉素注射治療體表靜脈畸形的對(duì)照實(shí)驗(yàn)。以“vascular malformation”“hemangioma”為主題詞，以“bleomycin”為關(guān)鍵詞組合搜索；國內(nèi)數(shù)據(jù)庫以血管畸形、血管瘤為主題詞，以博來霉素、平陽霉素為關(guān)鍵詞檢索；檢索日期截止至2014年12月14日。

1.2 療效及不良反應(yīng)評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

治療效果采用Achauer分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)評(píng)價(jià)：Ⅰ級(jí)(差)瘤體縮小<25%，瘤體未見明顯縮小甚至長大；Ⅱ級(jí)(中)瘤體縮小26%～50%；Ⅲ級(jí)(好)瘤體縮小51%～75%；Ⅳ級(jí)(優(yōu)秀)瘤體縮小76%～100%。Ⅱ～Ⅳ級(jí)為有效，Ⅰ級(jí)為無效。注射后局部輕微疼痛、水腫，為注射治療后正常反應(yīng)。我們只將無法耐受、需特殊處理、7 d內(nèi)不能自行消退的水腫和疼痛納入不良反應(yīng)范圍。

1.3 文獻(xiàn)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：⑴對(duì)照試驗(yàn)；⑵受試人群患有靜脈畸形(以往診斷為海綿狀血管瘤，Mulliken分類法將其歸為靜脈畸形)；⑶干預(yù)措施包含平陽霉素瘤體內(nèi)注射治療。排除標(biāo)準(zhǔn)：⑴數(shù)據(jù)不完整的文獻(xiàn)；⑵療效標(biāo)準(zhǔn)不能合并的研究；⑶病變涉及臟器的靜脈畸形；⑷注射同時(shí)聯(lián)合其他治療；⑸組間注射前處理或注射方法不同；⑹患者未能完成完整療程治療(3次為1個(gè)療程)；⑺注射后不足14 d，即進(jìn)行療效評(píng)價(jià)；⑻隨訪時(shí)間少于6個(gè)月。

1.4 文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)

采用Jadad評(píng)分量表(AR Jadad, 1996年)與Schulz隱蔽分組評(píng)價(jià)法[1]相結(jié)合的方法，對(duì)入選文獻(xiàn)進(jìn)行質(zhì)量評(píng)估。

1.5 數(shù)據(jù)提取

由兩位評(píng)審員獨(dú)立評(píng)價(jià)文獻(xiàn)是否符合納入標(biāo)準(zhǔn)，并提取基線特征數(shù)據(jù)。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

使用國際循證醫(yī)學(xué)協(xié)作組提供的Meta分析軟件RevMan 5.2進(jìn)行分析。首先進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)。Ⅰ2<50%認(rèn)為異質(zhì)性可接受，使用固定效應(yīng)模型分析；Ⅰ2>50%即錄入數(shù)據(jù)有顯著異質(zhì)性，采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析。所有數(shù)據(jù)均采用比值比(odds ratio,OR)分析，并進(jìn)行95%可信區(qū)間(confidence interval, CI)估計(jì)。當(dāng)OR=1或其95%可信區(qū)間包含1，等價(jià)于P>0.05，即無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。若其上下限不包含1，等價(jià)于P<0.05，即有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

敏感性分析通過采用與原始模型相反的模型并更換另外一種研究指標(biāo)(RR值)進(jìn)行。若統(tǒng)計(jì)結(jié)果表征意義不隨統(tǒng)計(jì)模型及指標(biāo)改變而顯著改變，則文章的結(jié)論更加可信。

發(fā)表偏倚利用RevMan 5.2軟件的漏斗圖(funnel plots)來評(píng)價(jià)(康德英, 2003年)。樣本量較大的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)可信度高，散點(diǎn)分布于漏斗尖上；而樣本量小的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)可信度差，散點(diǎn)分布于漏斗底 (W Ganzevoort, 2005年)。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)基本情況

利用上述檢索策略，檢出1692篇文獻(xiàn)。根據(jù)納入及排除標(biāo)準(zhǔn)逐一篩選，最終 11篇[2-12]對(duì)照試驗(yàn)入選。納入研究對(duì)象共有977例，其中實(shí)驗(yàn)組488例，對(duì)照組489例。納入文獻(xiàn)的基本情況見表1，文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)見表2。

2.2 平陽霉素治療體表靜脈畸形療效及安全性評(píng)價(jià)的Meta分析結(jié)果

納入文獻(xiàn)各實(shí)驗(yàn)組及對(duì)照組間治療藥物存在差異，宜分組進(jìn)行分析。

表1 納入Meta分析的11項(xiàng)研究的基本資料

注：Bleomycin為博來霉素，平陽霉素；Ethanol為無水乙醇

表2 納入Meta分析的11項(xiàng)研究的質(zhì)量評(píng)價(jià)

2.2.1 平陽霉素與魚肝油酸鈉療效及安全性比較的Meta分析 平陽霉素有效率高于魚肝油酸鈉[OR=7.03,95%CI(1.49，33.23)]，P=0.01，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。平陽霉素與魚肝油酸鈉不良反應(yīng)發(fā)生率：兩者不良反應(yīng)發(fā)生率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[OR=0.08,95%CI(0.00，3.98)]，P=0.20。

2.2.2 平陽霉素與無水乙醇療效及安全性比較的Meta分析 平陽霉素有效性低于無水乙醇[OR=0.11,95%CI(0.04，0.32)]，P<0.0 001。平陽霉素不良反應(yīng)發(fā)生率低于無水乙醇[OR=0.22，95%CI(0.10，0.46)]，P<0.0 001。

2.2.3 平陽霉素聯(lián)合激素與魚肝油酸鈉療效及安全性比較的Meta分析 平陽霉素聯(lián)合激素有效率高于魚肝油酸鈉 [OR=8.20,95%CI(3.73，18.04)]，P<0.00 001。平陽霉素聯(lián)合激素與魚肝油酸鈉不良反應(yīng)發(fā)生率異質(zhì)性檢驗(yàn)顯示：P=0.003，Ⅰ2=78%，說明數(shù)據(jù)不是來源于一個(gè)整體，因聯(lián)合治療組激素涉及地塞米松及潑尼松可進(jìn)行亞組分析，結(jié)果顯示平陽霉素聯(lián)合地塞米松不良反應(yīng)發(fā)生率與魚肝油酸鈉差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[OR=0.02,95% CI(0，3.05)]，P=0.13。平陽霉素聯(lián)合潑尼松不良反應(yīng)發(fā)生率低于魚肝油酸鈉[OR=0.29,95% CI(0.12，0.73)]，P=0.008。

2.2.4 平陽霉素聯(lián)合激素與聚桂醇療效及安全性比較的Meta分析 平陽霉素聯(lián)合地塞米松有效率與聚桂醇差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 [OR=1.50,95%CI(0.52，4.33)]，P=0.45。平陽霉素聯(lián)合地塞米松與聚桂醇不良反應(yīng)發(fā)生率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[OR=3.99,95%CI(0.72，22.19)]，P=0.11。

2.3 敏感性分析

敏感性分析用以表征研究結(jié)果的穩(wěn)定性，通過采用不同的分析模型并觀察合并指標(biāo)(OR、RR)的變化來進(jìn)行。如表3所示，在平陽霉素與魚肝油酸鈉不良反應(yīng)率及平陽霉素聯(lián)合激素與聚桂醇不良反應(yīng)率的比較中，原始指標(biāo)在改變模型后結(jié)果及意義改變，敏感性較高，穩(wěn)定性一般。其余比較中，統(tǒng)計(jì)結(jié)果意義未改變，說明結(jié)果穩(wěn)健。

2.4 發(fā)表偏倚結(jié)果

我們通過漏斗圖(圖1-4)評(píng)價(jià)發(fā)表偏倚，各評(píng)價(jià)指標(biāo)的漏斗圖基本對(duì)稱呈倒漏斗狀。

3 討論

3.1 研究結(jié)果

對(duì)皮膚黏膜表淺的血管性病變，常用平陽霉素濃度為1.0 mg/ml，一次劑量不宜超過4.0 mg；若治療深部血管性病變，平陽霉素濃度為1.5～2.0 mg/ml，一次劑量不超過8.0 mg?？筛鶕?jù)情況間隔7～30 d重復(fù)治療，一療程3～5次(劉學(xué)健，2001年；鄭家偉，2003年) 。本研究納入文獻(xiàn)中的平陽霉素濃度為0.125～4.000 mg/ml[2-12]，均獲良好療效。

本研究納入文獻(xiàn)中4組[2-5]單用平陽霉素注射治療146例患者，有效120例(82.2%)；不良反應(yīng)19例(約13.0%)。本研究納入文獻(xiàn)中7組[6-12]平陽霉素聯(lián)合激素治療342例患者，有效327例(95.6%)，不良反應(yīng)40例(約11.7%)。最常見的不良反應(yīng)是發(fā)熱，系平陽霉素能激發(fā)體內(nèi)致熱原的釋放，而利多卡因在體外實(shí)驗(yàn)中證明能抑制內(nèi)源性致熱原的釋放(壽柏泉，2008年)?？捎美嗫ㄒ蛉芙?，以減少發(fā)熱。本研究納入文獻(xiàn)中4組[2-5]單用平陽霉素注射治療146例患者，發(fā)熱10例(約6.8%)；本研究納入文獻(xiàn)中7組[6-12]平陽霉素聯(lián)合激素治療342例患者，發(fā)熱25例(約7.3%)，一般在1 d內(nèi)恢復(fù)。單用平陽霉素治療146例，患者局部明顯腫脹、潰瘍、壞死9例(約6.2%)。聯(lián)合組出現(xiàn)破潰、壞死、嚴(yán)重腫脹13例(約3.8%)。破潰與病變位置過淺有關(guān)，對(duì)皮下表淺靜脈畸形，藥液注入不宜過多、過淺。若長期使用最大的問題是肺毒性，因其發(fā)生與劑量大小相關(guān)，一般治療血管畸形的總劑量不超過100 mg。本研究納入文獻(xiàn)用量均低于100 mg。納入文獻(xiàn)未見肺纖維化病例。另外偶可引起過敏反應(yīng)，本研究有注射后局部紅疹2例的報(bào)道，均未見嚴(yán)重過敏反應(yīng)。為預(yù)防過敏，建議與皮質(zhì)類固醇一起注射。

表3 敏感性分析結(jié)果

注：ER(efficacy rate)為有效率； ADR( adverse effect rate)為不良反應(yīng)發(fā)生率

圖1 平陽霉素與魚肝油酸鈉有效率比較 圖2 平陽霉素與魚肝油酸鈉不良反應(yīng)發(fā)生率比較 圖3 平陽霉素與無水乙醇有效率比較 圖4 平陽霉素與無水乙醇不良反應(yīng)發(fā)生率比較

Fig 1 Comparison of the rate of effectiveness between bleomycin and sodium morrhuate. Fig 2 Comparison of adverse reactions between bleomycin and sodium morrhuate. Fig 3 Comparison of the rate of effectiveness between bleomycin and ethanol. Fig 4 Comparison of adverse reactions between bleomycin and ethanol.

Meta分析結(jié)果顯示，平陽霉素單藥治療嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生率明顯低于乙醇，有效率高于魚肝油酸鈉；與激素聯(lián)合時(shí)，有效率較魚肝油酸鈉高，與聚桂醇療效及不良反應(yīng)差異不明顯。本研究納入7組[2-3,6-10]魚肝油酸鈉治療307例，濃度均為5.0%，有效249例(約81.1%)，不良反應(yīng)193例(約56.8%)。常見不良反應(yīng)為腫脹、潰爛、壞死163例(約53.1%)，大出血4例(約1.3%);另有報(bào)道[7]6例瘢痕黏連。目前臨床已較少使用。無水乙醇安全劑量在1 ml/kg以下。本研究納入中2組[4-5]無水乙醇治療靜脈畸形患者92例，有效88例(約95.7%)，不良反應(yīng)52例(約56.5%)。納入文獻(xiàn)常見的不良反應(yīng)為疼痛、水腫、局部壞死36例(約39.1%);另見神經(jīng)麻痹6例、肌纖維化3例、腦栓塞1例等嚴(yán)重不良反應(yīng)。較適用于其他藥物治療無效的高流量型靜脈畸形及動(dòng)靜脈畸形。

近年來常用的新型硬化劑聚多卡醇，與傳統(tǒng)硬化劑相比，皮膚壞死和神經(jīng)損傷發(fā)生率較低(S Nitecki, 2007年)。國產(chǎn)聚氧乙烯月桂醇醚成分與聚多卡醇相同[13]。本研究納入文獻(xiàn)報(bào)道聚桂醇與平陽霉素治療靜脈畸形有效率及不良反應(yīng)發(fā)生率均無顯著性差異。納入治療90例患者，有效80例(約88.9%)，不良反應(yīng)9例(約10.0%)，主要為腫脹、破潰及低熱。另有文獻(xiàn)報(bào)道，二者聯(lián)合使用較平陽霉素單獨(dú)使用療效增強(qiáng)，不良反應(yīng)率降低[14]。

3.2 研究局限

本研究共納入11篇文獻(xiàn)，4組對(duì)照研究。在有效率及不良反應(yīng)發(fā)生率8項(xiàng)對(duì)比研究中，5項(xiàng)存在異質(zhì)性，異質(zhì)性可能來源于病例特征、病程、醫(yī)師操作技術(shù)、藥物質(zhì)量及濃度的不同?；诩{入研究的資料有限，難以進(jìn)行更深入的亞組分析，進(jìn)而采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析，以提高合并結(jié)果的可信度。我們納入的外文文獻(xiàn)少，缺乏專題報(bào)告及未發(fā)表的資料和其他灰色文獻(xiàn)證據(jù)，可能存在發(fā)表偏倚。由于受納入研究對(duì)象的同質(zhì)性、文獻(xiàn)質(zhì)量、偏倚等的影響，所得結(jié)論的可靠性及真實(shí)性受限。為進(jìn)一步評(píng)價(jià)平陽霉素注射治療靜脈畸形的療效及安全性，仍需更多大樣本、多中心的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)。

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Meta analysis of treatment of superficial venous malformation with Bleomycin injection treatment

LIXue-guo,LYURen-rong,XUEFeng,ZHANGJian,XUGuang-qi,MENGZhen,SUNZhong-yang,WUYi-liang,HUORan.

(DepartmentofPlasticSurgery,ProvincialHospitalAffiliatedtoShandongUniversity,Jinan250021,China)

Objective To evaluate the efficacy and safety of Bleomycin injection in treatment of superficial venous malformation by meta-analysis. Methods A systematic search through PubMed, Embase, CBM, CNKI, and VIP databases was carried out to screen the literature regarding Bleomycin injection for superficial venous malformation treatment. RevMan 5.2 was used to review the studies. The outcome was indicated by OR and 95% CI. The sensitivity analysis was conducted by changing the analysis model and indicators. The publication bias was shown by funnel plot. Results Eleven articles from the literatures were included in the studies. The synthesis analysis showed the experimental group of Bleomycin was more effective than that of sodium morrhuate, but less than that of ethanol; The incidence of severe adverse effects of Bleomycin was significantly lower than that of ethanol. When combined with steroids, it was as effective as sodium morrhuate, while the incidence of severe adverse effects was less. Compared with the group of poly cinnamyl alcohol, there was no statistical significance in either effect or severe adverse effects. Conclusion Bleomycin can obviously decrease the volume of superficial venous malformation lesions. The efficacy is remarkable.

Venous malformation; Cavernous hemangioma; Bleomycin; Pingyangmycin; Meta-analysis

國家自然科學(xué)基金(81171828);山東省科技發(fā)展規(guī)劃項(xiàng)目(2010GSF10266) 作者單位：250021 山東 濟(jì)南，山東大學(xué)附屬省立醫(yī)院 燒傷整形美容外科

李雪果(1989-)，女，云南大理人，碩士研究生.

霍 然，250021，山東大學(xué)附屬省立醫(yī)院 燒傷整形美容外科, 電子信箱：552326856@qq.com

10.3969/j.issn.1673-7040.2016.08.020

R543

A

1673-7040(2016)08-0507-05

2016-03-18)