張　起張蕾穎

（1.國家知識產(chǎn)權(quán)局專利局醫(yī)藥生物發(fā)明審查部，北京　100088；2.中國科學(xué)院遺傳與發(fā)育生物學(xué)研究所，北京　100101）

中國基因治療專利分析

張起1張蕾穎2

（1.國家知識產(chǎn)權(quán)局專利局醫(yī)藥生物發(fā)明審查部，北京100088；
2.中國科學(xué)院遺傳與發(fā)育生物學(xué)研究所，北京100101）

基因治療是指基于修飾活細(xì)胞遺傳物質(zhì)而進(jìn)行的醫(yī)學(xué)干預(yù)，雖然在安全性問題上受到質(zhì)疑，但其高效、特異的優(yōu)點(diǎn)使其在腫瘤、遺傳病、心腦血管疾病等疾病的治療中有著良好的應(yīng)用前景。作者采用在分類號和

檢索的基礎(chǔ)上人工進(jìn)一步篩選和標(biāo)引檢索結(jié)果的方式，檢索了中國專利檢索系統(tǒng)文摘數(shù)據(jù)庫（CPRSABS）中基因治療專利申請，并分析了其申請年代、申請人、載體類型、疾病分類等方面信息，為我國基因治療研究和專利申請?zhí)峁┝藚⒖肌?/p>

基因治療；載體；專利

1　背景

按照美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）1993年的定義，基因治療是指“基于修飾活細(xì)胞遺傳物質(zhì)而進(jìn)行的醫(yī)學(xué)干預(yù)。細(xì)胞可以體外修飾，隨后注入患者體內(nèi)，或者將基因治療產(chǎn)品直接注入患者體內(nèi)，使細(xì)胞內(nèi)發(fā)生遺傳學(xué)改變，這種遺傳學(xué)操縱的可能會起預(yù)防、治療、治愈、診斷或緩解人類疾病的作用”。自1990年美國國立衛(wèi)生研究院（NIH）批準(zhǔn)進(jìn)行第一例重度聯(lián)合免疫缺陷綜合癥基因治療臨床試驗后，截止2012年已進(jìn)行的基因治療臨床實驗超過2000例，相關(guān)論文有近20000篇。目前已經(jīng)有兩種基因治療藥物——今又生?/Gendicine?和Glybera?被中國和德國批準(zhǔn)上市，其中今又生?/Gendicine?的使用者已經(jīng)超過15000名。

基因治療技術(shù)的發(fā)展與相關(guān)專利保護(hù)密不可分，研究基因治療相關(guān)專利的情況對于基因治療技術(shù)的研究和產(chǎn)業(yè)的發(fā)展均有重要參考價值。由于多數(shù)國家和地區(qū)將疾病治療方法列入不授予專利權(quán)的主題，基因治療類專利的主要保護(hù)對象為基因治療中使用的藥物、載體、核酸元件等產(chǎn)品及其某些用途。

雖然IPC分類體系中有基因治療專門的分類號A61K48，但由于基因治療專利涉及領(lǐng)域復(fù)雜、技術(shù)交叉較多，其分類號標(biāo)引經(jīng)常出現(xiàn)不準(zhǔn)確的情況，例如，大量涉及新發(fā)現(xiàn)或修飾蛋白的專利，只要提及過相應(yīng)核酸導(dǎo)入體內(nèi)、用于基因治療等關(guān)鍵詞，就被分入A61K48的分類號，實際上此類申請僅是初步提及了一個可能的用途而未提供具體技術(shù)方案，可以認(rèn)為其與基因治療基本無關(guān)。此外，由于申請文件中僅提及而未提供具體技術(shù)方案的載體和疾病種類往往較多，在載體種類、所治療疾病方面僅以關(guān)鍵詞和A61P分類號篩選也容易導(dǎo)致不準(zhǔn)確。因此，之前基于分類號和關(guān)鍵詞檢索所做的專利分析在專利數(shù)量、專利分布、申請人統(tǒng)計等方面均存在較大的誤差，有必要人工對檢索結(jié)果進(jìn)行進(jìn)一步篩選和標(biāo)引，以獲得更為準(zhǔn)確的專利分析結(jié)果。

2　中國基因治療專利概況

由于人工篩選、標(biāo)引能力所限，本文基因治療專利檢索的范圍限定為在中國申請的基因治療專利（含PCT申請進(jìn)入中國國家階段的專利），檢索的數(shù)據(jù)庫為中國專利檢索系統(tǒng)文摘數(shù)據(jù)庫（CPRSABS），使用分類號A61K48、A61P以及關(guān)鍵詞基因治療、基因修復(fù)、基因增強(qiáng)、基因干擾、基因?qū)?、病毒載體等進(jìn)行檢索，檢索截止日期為2016年2月26日。檢索結(jié)果為4633件，經(jīng)人工去除與基因治療無關(guān)的申請以及僅簡單提及基因治療而未提供具體技術(shù)方案的申請后，共得到基因治療相關(guān)專利申請2452件，對這些申請進(jìn)一步人工標(biāo)引載體種類、治療疾病以及腫瘤靶點(diǎn)等信息。

2.1中國基因治療專利趨勢分析

根據(jù)數(shù)據(jù)庫中國別地區(qū)代碼統(tǒng)計，2452件申請中國內(nèi)申請人申請1670件，國外申請人申請782件。最早的此類申請申請日在1992年，略微落后于國內(nèi)外基因治療方案最早出現(xiàn)的時間，這應(yīng)與當(dāng)時國內(nèi)的政策與社會環(huán)境相關(guān)。由于延遲公開的原因，2016年的此類申請沒有檢索到，2015年的此類申請僅檢索到41件，2014年的申請量，尤其是國外人申請量應(yīng)該也低于實際申請量。

分析1992-2015年國內(nèi)外申請人申請量隨年度的變化可見，國外申請人申請量首先從1992年的7件穩(wěn)步上升至2003年的峰值72件，隨后逐漸回落到30件左右的水平；而在這段時間內(nèi)國內(nèi)申請人申請量則一直保持快速增長，從1996年的2件增長至近200件的水平，在2005年首次超過國外申請人申請量后，至2013年已經(jīng)達(dá)到國外申請人申請量的6倍。

圖1： 中國基因治療專利申請年代、申請人趨勢

分析上述趨勢的原因，國外申請人申請量的增長與回落與90年代后期高科技泡沫的興起和破裂，特別是人類基因組研究熱潮的開始和消退相關(guān)，隨著科學(xué)家和公眾關(guān)注程度的下降以及各國對基因治療的持續(xù)保持謹(jǐn)慎態(tài)度，國外申請人對此類申請更趨于理性。國內(nèi)申請人申請量的增長則與我國經(jīng)濟(jì)的發(fā)展和科研投入的增加密不可分，2000年之后，我國基因組學(xué)和分子生物學(xué)研究水平快速提高，無論在設(shè)備數(shù)量和先進(jìn)程度，還是在研究者數(shù)量和素質(zhì)上，都逐漸趕上甚至超過了國際水平，這些進(jìn)步為國內(nèi)申請人申請量的增長提供了良好的基礎(chǔ)。

2.2中國基因治療專利疾病類型分析

圖2： 中國基因治療專利申請疾病類型分類

從中國基因治療專利申請涉及的疾病類型上來看（涉及多種疾病的取首要列出的種類或根據(jù)醫(yī)藥領(lǐng)域常識判斷的最相關(guān)種類），占總量28%的申請僅涉及基因治療載體或方法本身而不涉及具體疾病種類，占總量40%的申請涉及腫瘤治療，其次為占總量12%和10%的涉及心腦血管疾?。ㄖ饕ㄐ乃ァ用}粥樣硬化、血栓等）和人畜傳染?。ㄖ饕鞲?、艾滋病、非典型肺炎、結(jié)核病、口蹄疫等）的申請，此外還有占總量10%的涉及神經(jīng)系統(tǒng)疾病、糖尿病等其他疾病的申請，而涉及遺傳?。ㄖ饕ㄑ巡?、地中海貧血、舞蹈癥等）的申請僅占2%。對于腫瘤的基因治療，主要靶點(diǎn)包括p53基因、表皮生長因子受體（EGFR）、腫瘤壞死因子（TNF）、轉(zhuǎn)化生長因子（TGF）、端粒酶逆轉(zhuǎn)錄酶（TERT）。

無論在市場價值還是科學(xué)研究投入上，腫瘤、心血管、抗感染藥物均是占比最高的三個領(lǐng)域，與其他種類藥物申請一樣，基因治療的大多數(shù)申請均集中在這些領(lǐng)域，所占比例遠(yuǎn)超過基因治療最初所針對的疾病——遺傳病，我國唯一已經(jīng)批準(zhǔn)上市的基因治療藥物——今又生?/Gendicine?也是用于治療腫瘤的藥物。值得注意的是，在基因治療的安全性受到質(zhì)疑，各國對批準(zhǔn)此類藥物態(tài)度謹(jǐn)慎的情況下，許多國外大型藥企基因治療藥物的開發(fā)重點(diǎn)又有轉(zhuǎn)向傳統(tǒng)療法難治愈且費(fèi)用昂貴的遺傳病的趨勢，如已經(jīng)在德國上市的Glybera?治療疾病為脂蛋白酶缺乏遺傳病，其全療程價格超過100萬歐元，被醫(yī)療領(lǐng)域行業(yè)觀察者預(yù)測2016年有望批準(zhǔn)在美國上市的首種基因治療藥物（Bluebird Bio.），也是用于治療地中海貧血。2011年后國外申請人申請了近20件治療血友病和舞蹈癥的基因治療申請，占同期國外申請人申請量的近20%，遠(yuǎn)高于涉及此類疾病申請在總申請量中所占比例，此趨勢在國內(nèi)申請人申請中尚未體現(xiàn)出來（同期在國內(nèi)申請人申請量遠(yuǎn)超國外申請人申請量的情況下，針對此類疾病的申請僅有5件）。此外，神經(jīng)退行性疾病，如阿爾茨海默癥和糖尿病等患病群體大，治療時間長，費(fèi)用高的疾病的基因治療開發(fā)也值得國內(nèi)研究者關(guān)注。

2.3中國基因治療專利載體類型分析

圖3： 中國基因治療專利申請載體類型分析

分析中國基因治療專利載體類型可見，病毒載體在基因治療載體中占近80%，其中腺病毒載體又占了一半以上，腺相關(guān)病毒和逆轉(zhuǎn)錄病毒分別占總申請量的20% 和11%，剩下的病毒載體種類主要包括痘病毒、皰疹病毒、慢病毒。非病毒載體所占比例也較高，超過了逆轉(zhuǎn)錄病毒，與腺相關(guān)病毒接近，其主要種類有脂質(zhì)體、天然高分子、陽離子多聚物、納米顆粒等。傳統(tǒng)的裸DNA、基因槍、電穿孔物理導(dǎo)入方法僅在3%的申請中出現(xiàn)。

圖4： 中國基因治療專利申請主要申請人

腺病毒是最早用于基因治療的病毒載體，相關(guān)技術(shù)成熟，研究人員應(yīng)用熱情較高，已經(jīng)上市的今又生?/Gendicine?即采用了腺病毒載體。腺相關(guān)病毒和逆轉(zhuǎn)錄病毒的特點(diǎn)在于高轉(zhuǎn)錄效率和安全性，從已有報道來看其實際臨床試驗中的應(yīng)用數(shù)量超過腺病毒。雖然在臨床上的應(yīng)用還不多，但非病毒載體由于其在容量、安全性和制備成本上具有的優(yōu)勢，近年來受到廣泛關(guān)注，國內(nèi)許多單位對此類載體進(jìn)行了廣泛研究，如中山大學(xué)申請了19件脂質(zhì)體和天然高分子載體專利，復(fù)旦大學(xué)申請了18件納米顆粒載體專利，浙江大學(xué)申請了18件脂質(zhì)體和陽離子多聚物專利。

3　中國基因治療專利申請人分析

中國基因治療專利排名前10的主要申請人申請量差別不大，第1與第10位的差距也沒有超過兩倍，沒有列在圖4中的申請人里也有10余個申請量超過了20件。排名前10的主要申請人中僅有兩個國外申請人，即加利福尼亞大學(xué)董事會和株式會社載體研究所，國內(nèi)申請人以高校為主，另有一位個人申請人以及一家研究所。

中國基因治療專利申請人分布沒有出現(xiàn)特別集中的情況，各申請人均有自己擅長的研究領(lǐng)域，如株式會社載體研究所的病毒載體和腫瘤治療，復(fù)旦大學(xué)的非病毒載體，浙江大學(xué)、四川大學(xué)的腫瘤和傳染病治療等。國內(nèi)基因治療研究的主力為高校，這種情況一方面源于基因治療研究需要較高的生物醫(yī)藥領(lǐng)域綜合研究條件，高校在綜合技術(shù)能力和臨床實驗條件上具有明顯的優(yōu)勢；另一方面，由于國家對此類藥物和療法的審批態(tài)度謹(jǐn)慎，基因治療研發(fā)的高風(fēng)險和長回報時間使得其更適合有科研經(jīng)費(fèi)支持的高校和研究所來進(jìn)行。

除了列于圖4中的主要申請人之外，我國其他申請人也在基因治療領(lǐng)域做出了許多有特色的研究成績，如中國疾病預(yù)防控制中心在病毒載體改造方面申請了19項專利，中山大學(xué)附屬第一醫(yī)院在陽離子多聚物、納米顆粒載體方面申請了10項專利，中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤研究所在腫瘤基因治療方面申請了11項專利，中國藥科大學(xué)在陽離子多聚物和天然高分子載體載體方面申請了9項專利，中國疾病預(yù)防控制中心寄生蟲病研究所和病毒病預(yù)防控制所在人畜傳染病方面分別申請了6項和9項專利。這些從事基因治療中某些專項研究的申請人同樣值得在相關(guān)統(tǒng)計、研究以及應(yīng)用中關(guān)注。

4　總結(jié)

雖然近10余年來基因治療發(fā)展過程中遇到一些阻礙，但隨著技術(shù)手段的進(jìn)步和臨床證據(jù)的不斷積累，其仍然在向積極的方向穩(wěn)步發(fā)展。由于良好的預(yù)期療效和回報，國內(nèi)外科研機(jī)構(gòu)和藥企仍然對這種方法相當(dāng)重視，從深圳賽百諾、美國pope資產(chǎn)管理公司、發(fā)明人彭朝暉三方之間圍繞今又生?/Gendicine?專利長達(dá)十年的訴訟糾紛也可以看出國內(nèi)企業(yè)、研究者對基因治療研究和商業(yè)開發(fā)的熱情。

國內(nèi)申請人基因治療相關(guān)專利產(chǎn)出量較大，在中國專利申請數(shù)量上已經(jīng)占據(jù)絕對優(yōu)勢，根據(jù)一些研究統(tǒng)計，在德溫特世界專利索引數(shù)據(jù)庫（WPI）收錄的基因治療專利中，國內(nèi)申請人申請數(shù)量也僅略低于美國，居第二位。在基因治療的某些方面，如非病毒載體上，國內(nèi)許多申請人也作出了有特色的研究成果。我國醫(yī)藥企業(yè)和研究機(jī)構(gòu)一方面應(yīng)立足現(xiàn)有優(yōu)勢進(jìn)一步發(fā)展自己的特色技術(shù)，另一方面應(yīng)及時跟蹤國外大型藥企研究方向，優(yōu)選疾病研究方向，制定更適合的研發(fā)計劃，在適應(yīng)市場的同時為未來我國基因治療領(lǐng)域的全面發(fā)展奠定良好的基礎(chǔ)。

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Analysis of Chinese Patent Application in Gene Therapy

Zhang Qi1Zhang Leiying2
（1.The Patent office SIPO，Beijing 100088；2.Institute of Genetics and Developmental Biology Chinese Academy of Science，Beijing 100101）

Gene therapy is medical intervention based on modified genetic material of living cells.Gene therapy is queried for its safety，however，its advantages in efficiency and specificity have made good prospect in the treatment of tumor，genetic disease and cardiovascular diseases.Authors searched patent applications in gene therapy in CPRSABS through further artificial screen and index based on a search by IPC class number and keywords，and analysed information on years，applicants，typies of vehicle，disease etc.，which provides reference for research and patent application in gene therapy in China.

gene therapy；vehicle；patent

張起（1982-），男，主任科員，研究方向：醫(yī)藥專利審查；張蕾穎（1984-），女，高級工程師，研究方向：生物信息學(xué)。

R450；F416.72

A

1003-5168（2016）03-0066-04

2016-2-20