李朋梅，陳文倩，王曉雪，張相林

(中日友好醫(yī)院藥學(xué)部，北京　100029)

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·本期特稿·

替考拉寧的藥動學(xué)影響因素及治療藥物監(jiān)測研究進(jìn)展Δ

李朋梅*，陳文倩，王曉雪，張相林#

(中日友好醫(yī)院藥學(xué)部，北京100029)

圖1　替考拉寧的分子結(jié)構(gòu)

1　替考拉寧的藥理作用機(jī)制

替考拉寧的作用機(jī)制與萬古霉素和其他糖肽類抗菌藥物相似，與細(xì)菌接觸后很快進(jìn)入細(xì)胞膜內(nèi)與胞壁黏肽合成的前體UDP-N-乙酰壁氨酸所接5肽的最后2個氨基酸形成的二肽相連接，在末端以D-丙氨酸-D-丙氨酸的順序形成復(fù)合物，使胞壁黏肽所必需的基本結(jié)構(gòu)雙糖十肽不能按要求運(yùn)送至胞壁合成部位，阻礙轉(zhuǎn)糖基反應(yīng)，抑制黏肽形成，從而抑制細(xì)胞壁的合成。同時，這種復(fù)合物堆積在細(xì)胞膜內(nèi)，對細(xì)胞膜的正常合成也起著阻礙作用，間斷影響細(xì)胞膜的形成，使細(xì)胞壁和細(xì)胞膜的完整性遭到破壞，致使細(xì)菌死亡。由于替考拉寧獨(dú)特的作用機(jī)制，很少出現(xiàn)耐藥菌株，對青霉素類及頭孢菌素類、大環(huán)內(nèi)酯類、四環(huán)素、氯霉素、氨基糖苷類和利福平耐藥的革蘭陽性菌仍對替考拉寧敏感。

2　替考拉寧的藥動學(xué)特點(diǎn)

替考拉寧口服不吸收，可以肌內(nèi)注射和靜脈給藥。其在人體血漿中呈雙相分布，在人體內(nèi)的蛋白結(jié)合率為90%～95%，組織穿透力強(qiáng)，尤其在肺泡上皮細(xì)胞襯液中含量高達(dá)48%～332%，靜脈給藥僅2%～3%代謝，大部分以原形藥經(jīng)腎臟排出。由于替考拉寧的蛋白結(jié)合率高、半衰期(t1/2)較長(30～180 h)，腎功能不全不影響其在血液中的分布，但嚴(yán)重影響其清除率，導(dǎo)致t1/2延長。1項(xiàng)在中國持續(xù)性不臥床腹膜透析患者中的試驗(yàn)結(jié)果顯示，替考拉寧的藥-時曲線下面積(AUC0～72 h)為(921.51±147.22) mg·h/L，t1/2為(76.89±21.06) h，清除率(CLT)為(0.45±0.02) L/h。

3　影響替考拉寧藥動學(xué)的因素

3.1人口學(xué)特征

3.1.1新生兒及兒童：新生兒和兒童對藥物的體內(nèi)處置過程與成人有顯著差異。在新生兒和兒童中，為了達(dá)到有效治療濃度，提高替考拉寧基于體質(zhì)量的給藥劑量是非常必要的。在早產(chǎn)兒中，給予15 mg/kg的負(fù)荷劑量和8 mg/kg的維持劑量可有效提高達(dá)到谷濃度(Cmin)為15 mg/L的比例。對于兒童，清除率高于成人35 ml/(h·kg)，給予8 mg/kg的負(fù)荷劑量和6 mg/kg的維持劑量可以達(dá)到10 mg/L的有效Cmin[1]。

3.1.2腎功能正常的成年和老年患者：腎功能正常的成年和老年患者，替考拉寧的藥動學(xué)參數(shù)符合三室模型，初始相、第二相和終末相的t1/2分別為35 min、10 h和87 h。重度感染時可先給予替考拉寧首劑負(fù)荷量400 mg靜脈注射，然后給予靜脈或肌內(nèi)注射200 mg，按每24 h給藥1次的維持劑量，可使大多數(shù)患者達(dá)到最低有效血清濃度。Uhart等[2]考察了老年患者替考拉寧藥動學(xué)的個體間和個體內(nèi)差異，老年人由于腎功能的個體化差異很大，藥動學(xué)參數(shù)的變異系數(shù)達(dá)125%～694%，故需要進(jìn)行替考拉寧的血藥濃度監(jiān)測。

3.2病生理狀態(tài)

3.2.1腎功能不全：腎損害患者、正常對照組患者分別于0、12、24 h靜脈注射替考拉寧6 mg/kg，給藥24 h后平均血藥濃度分別為17.5、13.5 mg/L，給藥48 h后平均血藥濃度分別為8.8、4.1 mg/L。另一項(xiàng)研究結(jié)果顯示，對于肌酐清除率為13～25 ml/min的患者，給予替考拉寧3 mg/kg，其t1/2延長至280～667 h。Federico等的研究結(jié)果顯示，對202例重癥感染患者進(jìn)行治療藥物監(jiān)測(therapeutic drug monitoring，TDM)協(xié)助調(diào)整給藥方案，其中106例腎功能正常(肌酐清除率>60 ml/min)、41例存在輕度腎功能不全(肌酐清除率為40～60 ml/min)、55例存在重度腎功能不全(肌酐清除率為40 ml/min)，替考拉寧每日給藥量分別為(7.23±3.08)、(4.53±3.09)、(3.61±1.93)mg/kg。在治療的第2、3、4日，患者平均Cmin分別為4.98、7.64、9.40 mg/L，僅3.2%的患者在第2日的Cmin>10 mg/L，而第7、11、15日，達(dá)標(biāo)率分別升至70%、90%、95%，由此可見，當(dāng)頭2 d的負(fù)荷給藥結(jié)束后，需要根據(jù)患者TDM結(jié)果和肌酐清除率調(diào)整維持量。對于大多數(shù)患者來說，至少在治療開始4 d后Cmin才能>10 mg/L，且起始的負(fù)荷給藥方式對于早期達(dá)到有效治療濃度亦有幫助(P=0.001)，因此，當(dāng)腎功能不全患者在使用替考拉寧時，應(yīng)常規(guī)給予負(fù)荷量6 mg/kg、每12 h給藥1次，再24 h給予1劑達(dá)到穩(wěn)態(tài)，此后根據(jù)患者肌酐清除率和TDM結(jié)果調(diào)整維持量。治療期間，4例患者出現(xiàn)腎功能損傷，其中3例聯(lián)合應(yīng)用阿米卡星等腎毒性藥物，因此難以將這3例定為替考拉寧的不良反應(yīng)；而另外1例患者的腎功能損傷是在使用替考拉寧3周后出現(xiàn)的，考慮和藥物不良反應(yīng)密切相關(guān)。

3.2.2血液凈化：替考拉寧很難透過腹膜。Guay等研究結(jié)果顯示，對于5例未發(fā)生感染的持續(xù)不臥床腹膜透析患者，靜脈注射替考拉寧6 mg/kg時，平均血藥峰濃度(Cmax)為(56.50±7.5) mg/L，腹透液平均藥物濃度為(1.10±0.16) mg/L，t1/2為(266.4±51.9) h，全身清除率為(0.040±0.004)m/(kg·min)，平均腹膜清除率為(0.007±0.001) ml/(kg·min)；而腹腔注射替考拉寧6 mg/kg時，平均Cmax為(8.0±0.6) mg/L，腹透液平均藥物濃度(196.9±29.7) mg/L。Stamatiadis等進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，僅3.16%的藥物經(jīng)腹膜排泄。血液透析患者替考拉寧的清除率與超濾率密切相關(guān)，當(dāng)超濾率為15.6 L/24 h時，治療24 h后，400 mg替考拉寧有32%被清除；而超濾率降至6.2 L/24 h時，僅9.5%被清除。連續(xù)血液濾過透析患者可以通過高通量半透膜清除部分替考拉寧。Yagasaki等進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，接受連續(xù)血液濾過透析的患者給予替考拉寧400 mg/d，t1/2為(78.6± 12.6) h，CLT為(11.3 ± 9.1) ml/min。因此，建議對于連續(xù)血液透析患者可以適當(dāng)減少替考拉寧給藥劑量，并延長給藥間隔。Hillaire-Buys等發(fā)現(xiàn)，對于使用聚砜膜濾器的連續(xù)性動靜脈血液濾過患者，當(dāng)替考拉寧給藥方案與Choufane相同時，經(jīng)動脈端采集血樣，替考拉寧平均血藥濃度在第0.5 h(即靜脈滴注結(jié)束時)和第24 h分別為(45.6±15.1)和(2.6±1.0) mg/L，治療24 h后，11例患者中，有7例廢液中的替考拉寧量不足總給藥量的1%，3例為1.8%～3.8%，1例為7%。提示血液濾過僅能清除少量替考拉寧，對于此類患者，建議根據(jù)其肌酐清除率調(diào)整給藥劑量，對于輕度和重度腎功能不全的患者，可以在治療頭3 d按照常規(guī)劑量給予替考拉寧，此后每日可分別給予常規(guī)劑量的1/2或1/3，或者每隔2～3 d按常規(guī)劑量給藥1次[3]。

3.3低蛋白血癥患者

重癥感染患者獨(dú)特的病生理狀態(tài)改變了抗菌藥物在其體內(nèi)的處置。低蛋白血癥對替考拉寧藥動、藥效學(xué)的影響較大，替考拉寧的蛋白結(jié)合率達(dá)90%以上，蛋白結(jié)合率下降5.0%可使游離型藥物濃度增加2～5倍，游離藥物濃度的增加又會引起藥物清除率的改變。Roberts等[4]報(bào)道替考拉寧在重癥監(jiān)護(hù)病房患者體內(nèi)的清除率增加了36%。非重癥感染患者合并低蛋白血癥時是否也存在同樣的現(xiàn)象？Brink等[5]考察了慢性骨髓炎合并低蛋白血癥的患者(血清白蛋白<35 g/L)，結(jié)果顯示，游離替考拉寧的清除率顯著高于總的替考拉寧的清除率[38.6(IQR=29.9～47.8)L/h vs.7.0(IQR=6.8～9.8)L/h]；多元線性回歸分析結(jié)果顯示，低蛋白血癥是游離藥物濃度的顯著影響因素，因此建議應(yīng)監(jiān)測低蛋白血癥患者的游離藥物濃度。

4　TDM

監(jiān)測替考拉寧血藥濃度的必要性已被越來越多的研究所證實(shí)，尤其是高齡老年患者、重癥患者等特殊人群，其病理生理的改變等因素導(dǎo)致藥物分布與清除發(fā)生變化，進(jìn)而影響血藥濃度及治療效果，需對此類患者進(jìn)行TDM。替考拉寧的藥動學(xué)監(jiān)測指標(biāo)有體內(nèi)藥物暴露量(AUC0～24 h)、游離谷濃度(fCmin)、Cmin。但到目前為止，研究比較充分的仍然是Cmin。Hagihara等[6]報(bào)道替考拉寧AUC0～24 h達(dá)800 mg·h/L，抗菌治療有效率超過60%。Zhao等提出在兒童中AUC0～24 h的有效值需要達(dá)到750 mg·h/L。Roberts等[7]研究結(jié)果顯示，替考拉寧fCmin在重癥感染患者中的差異達(dá)到了45倍，雖然fCmin的有效范圍目前尚沒有確定，但這是非常有價值的藥動學(xué)監(jiān)測指標(biāo)。目前國外比較公認(rèn)的替考拉寧治療窗為：血藥濃度<10 mg/L未達(dá)到有效治療Cmin，非復(fù)雜感染的有效Cmin為≥10 mg/L，嚴(yán)重感染、深部復(fù)雜感染包括菌血癥、心內(nèi)膜炎、骨髓炎的有效Cmin為20～60 mg/L，中毒Cmin上限為≥60 mg/L[8]。2013年中國醫(yī)師協(xié)會呼吸醫(yī)師分會發(fā)布的《替考拉寧臨床應(yīng)用劑量中國專家共識》中提到Cmin>10 mg/L適用于絕大多數(shù)嚴(yán)重感染，對于感染性心內(nèi)膜炎和骨或假體感染則Cmin應(yīng)達(dá)到15～20 mg/L。國內(nèi)外對于替考拉寧Cmin的有效范圍尚沒有一致結(jié)論，國內(nèi)普遍采用較低的治療窗。近年來，國外對替考拉寧Cmin水平與不良反應(yīng)發(fā)生的相關(guān)性進(jìn)行了進(jìn)一步研究。Matthews等[8]回顧分析了替考拉寧不同維持劑量方案對嚴(yán)重感染患者血液Cmin水平的影響，共納入549例門診抗菌治療患者，結(jié)果顯示，替考拉寧600 mg、1日1次(前2劑負(fù)荷劑量每12 h給藥1次)給藥方案的患者更容易達(dá)到20～60 mg/L的Cmin水平，且未增加藥品不良反應(yīng)發(fā)生率。

4.1常用監(jiān)測方法

替考拉寧常規(guī)監(jiān)測方法主要是熒光偏振免疫分析法(fluorescence polarization immunoassay，F(xiàn)PIA)、均相免疫比濁定量微球系統(tǒng)(quantitative microsphere system technology，QMS)、高效液相色譜-紫外檢測法(high performance liquid chromatography-ultraviolet，HPLC-UV)、液相色譜-串聯(lián)質(zhì)譜聯(lián)用法(liquid chromatography tandem mass spectrometry，LC/MS/MS)[9-10]。這些測定方法在靈敏度和專屬性方面會有一些差異。FPIA方便快捷，普及程度較高，但試劑成本高，專屬性差。HPLC-UV的前處理復(fù)雜，分析時間長，在某些情況下不能滿足分析的專屬性和靈敏度要求。LC/MS/MS目前是體內(nèi)藥物分析的主要技術(shù)手段，是大多數(shù)體內(nèi)藥物濃度檢測的金標(biāo)準(zhǔn)。Mueller等[11]報(bào)道LC/MS/MS與QMS法測定替考拉寧濃度的轉(zhuǎn)換關(guān)系為LC/MS/MS=0.856×QMS-1.16 mg/L(r2=0.73)。同時，分析了LC/MS/MS法測定結(jié)果較FPIA和QMS法低的可能原因有：(1)免疫方法存在結(jié)構(gòu)類似物的交叉反應(yīng)；(2)在低濃度區(qū)域，免疫方法的測定精密度較差。Fung等[12]報(bào)道LC/MS/MS與FPIA法測定替考拉寧濃度的轉(zhuǎn)換關(guān)系為LC/MS/MS=0.531×FPIA+4.7866 mg/L(r2=0.86)。Dailly等[13]報(bào)道FPIA與QMS法一致性較好，轉(zhuǎn)換關(guān)系為QMS=1.031 9×FPIA-2.851 8 mg/L(r2=0.924 6)。部分TDM相關(guān)研究的報(bào)道匯總見表1。

表1　替考拉寧TDM相關(guān)研究

注：“—”表示無相關(guān)數(shù)據(jù)

4.2血樣采集保存

替考拉寧的t1/2長，達(dá)穩(wěn)態(tài)時間久。目前的報(bào)道采血時間一般在第4日給藥前，標(biāo)準(zhǔn)尚不統(tǒng)一(見表1)，主要與初始負(fù)荷給藥劑量相關(guān)。研究結(jié)果顯示，血清或血漿樣品在室溫(25 ℃)保存12 h，-20 ℃保存15 d，反復(fù)凍融3次，替考拉寧可保持穩(wěn)定[21]。

4.3群體藥動學(xué)

替考拉寧的群體藥動學(xué)研究報(bào)道較少。Zhao等[18]首次報(bào)道了替考拉寧在兒童血液腫瘤患者中的群體藥動學(xué)研究，結(jié)果顯示，體質(zhì)量和肌酐清除率是顯著影響替考拉寧在體內(nèi)清除率的因素，并通過模擬得到了公式(1)：CL=0.491×(體質(zhì)量/27.1)0.75×(CLCr/179)0.606，公式(2)：優(yōu)化日劑量i(mg/d)=目標(biāo)AUC0～24 h×CLi。其中CLCr為肌酐清除率，單位為ml/min，體質(zhì)量單位為kg。通過公式(1)、(2)可以估算出為達(dá)到目標(biāo)AUC0～24 h所需的初始日劑量。Ramos-Martín等[22]報(bào)道了替考拉寧的兒童群體藥動學(xué)參數(shù)：CL為0.023 L/(h·kg)，表觀分布容積為4.183 L。

綜上所述，替考拉寧是繼萬古霉素后研制的治療革蘭陽性球菌的糖肽類抗菌藥物，目前仍與萬古霉素共同作為確診或疑似的院內(nèi)威脅患者生命的耐多藥革蘭陽性球菌感染的有力武器。提高療效、降低耐藥率要求必須對替考拉寧實(shí)行個體化給藥。目前，國外對替考拉寧藥動學(xué)及TDM的研究較多，但其TDM在國內(nèi)尚未全面普及。本文通過查閱大量國內(nèi)外文獻(xiàn)，將替考拉寧的藥動學(xué)影響因素及TDM相關(guān)研究進(jìn)行了匯總，對于替考拉寧個體化給藥方案的制訂有一定的指導(dǎo)作用。替考拉寧的相關(guān)監(jiān)測指南尚未出臺，統(tǒng)一監(jiān)測方法和治療窗也是未來需要努力的方向。

[1]胡薩薩，董亞琳.替考拉寧在不同人群中的藥動學(xué)及給藥方案分析[J].西北藥學(xué)雜志，2009，24(3)：232-234.

[2]Uhart M，Leroy B，Michaud A，et al.Inter-individual and intra-individual pharmacokinetic variability during teicoplanin therapy in geriatric patients[J].Med Mal Infect，2013，43(7)：295-298.

[3]李昊，田剛，王雪.腎功能不全患者替考拉寧藥物濃度監(jiān)測的研究進(jìn)展[J].中國抗生素雜志，2010，35(11)：815-819.

[4]Roberts JA，Pea F，Lipman J.The clinical relevance of plasma protein binding changes[J].Clin Pharmacokinet，2013，52(1)：1-8.

[5]Brink AJ，Richards GA，Lautenbach EE，et al.Albumin concentration significantly impacts on free teicoplanin plasma concentrations in non-critically ill patients with chronic bone sepsis[J].Int J Antimicrob Agents，2015，45(6)：647-651.

[6]Hagihara M，Umemura T，Kimura M，et al.Exploration of optimal teicoplanin dosage based on pharmacokinetic parameters for the treatment of intensive care unit patients infected withwith methic-illin-resistant Staphylococcus aureus[J].J Infect Chemother，2012，18(1)：10-16.

[7]Roberts JA，Stove V，De Waele JJ，et al.Variability in protein binding of teicoplanin and achievement of therapeutic drug monitoring targets in critically ill patients: lessons from the DALI Study[J].Int J Antimicrob Agents，2014，43(5)：423-430.

[8]Matthews PC，Chue AL，Wyllie D，et al.Increased teicoplanin doses are associated with improved serum levels but not drug toxicity[J].J Infect，2014，68(1)：43-49.

[9]Begou O，Kontou A，Raikos N，et al.An ultra-high pressure liquid chromatography-tandem mass spectrometry method for the quantifi-cation of teicoplanin in plasma of neonates[J].J Chromatogr B Analyt Technol Biomed Life Sci，2016，pii：S1570-0232(16)30049-6.

[10]Tsai IL，Sun HY，Chen GY，et al.Simultaneous quantification of anti-microbial agents for multidrug-resistant bacterial infections in human plasma by ultra-high-pressure liquid chromatography-tandem mass spectrometry[J].Talanta，2013，116：593-603.

[11]Mueller DM，von Eckardstein A，Saleh L.Quantification of teicoplanin in plasma by LC-MS with online sample clean-up and comparison with QMS assay[J].Clin Chem Lab Med，2014，52(6)：879-887.

[12]Fung FH，Tang JC，Hopkins JP，et al.Measurement of teicoplanin by liquid chromatography-tandem mass spectro-metry: development of a novel method[J].Ann Clin Biochem，2012，49(Pt 5)：475-481.

[13]Dailly E，F(xiàn)raissinet F，Deslandes G，et al.Evaluation of the QMS?Teicoplanin Immunoassay(Thermo Fisher Scientific) on Cobas?8000 System(Roche Diagnostics) and comparison to fluorescence polarization immunoassay for the determination of teicoplanin concentrations in human plasma[J].J Clin Lab Anal，2013，27(2)：96-98.

[14]李昊，王雪，董海燕，等.ICU患者替考拉寧給藥方式及藥物濃度監(jiān)測的臨床意義探討[J].中國臨床藥理學(xué)與治療學(xué)，2011，16(5)：538-544.

[15]Kanazawa N，Matsumoto K，Ikawa K，et al.An initial dosing method for teicoplanin based on the area under the serum concentration time curve required for MRSA eradication[J].J Infect Chemother，2011，17(2)：297-300.

[16]Seki M，Yabuno K，Miyawaki K，et al.Loading regimen required to rapidly achieve therapeutic trough plasma concentration of teicoplanin and evaluation of clinical features[J].Clin Pharmacol，2012，4：71-75.

[17]Wang T，Li N，Hu S，et al.Factors on trough teicoplanin levels, associations between levels, efficacy and safety in patients with gram-positive infections[J].Int J Clin Pharmacol Ther，2015，53(5)：356-362.

[18]Zhao W，Zhang D，Storme T，et al.Population pharmacokinetics and dosing optimization of teicoplanin in children with malignant haema-tological disease[J].Br J Clin Pharmacol，2015，80(5)：1197-1207.

[19]Ogawa R，Kobayashi S，Sasaki Y，et al.Population pharmacokinetic and pharmacodynamic analyses of teicoplanin in Japanese patients with systemic MRSA infection[J].Int J Clin Pharmacol Ther，2013，51(5)：357-366.

[20]Yamada T，Nonaka T，Yano T，et al.Simplified dosing regimens of teicoplanin for patient groups stratified by renal function and weight using Monte Carlo simulation[J].Int J Antimicrob Agents，2012，40(4)：344-348.

[21]胡薩薩，龐成森，董海燕，等.危重癥感染患者血清中替考拉寧濃度測定[J].中國醫(yī)院藥學(xué)雜志，2011，31(9)：753-755.

[22]Ramos-Martín V，Paulus S，Siner S，et al.Population pharmacokinetics of teicoplanin in children[J].Antimicrob Agents Chemother，2014，58(11)：6920-6927.

2016-06-09)

國家自然科學(xué)基金青年項(xiàng)目(No.81302843)；中日友好醫(yī)院院級課題(No.2014-4-QN-31)

主任藥師，副教授，碩士生導(dǎo)師。研究方向：個體化給藥與臨床藥理學(xué)。E-mail：zryhyyzxl@126.com

R969.1

A

1672-2124(2016)07-0865-04

10.14009/j.issn.1672-2124.2016.07.001

*副主任藥師，碩士。研究方向：藥動學(xué)與治療藥物監(jiān)測。E-mail：lipengmei@yeah.net