周思園，胡建安，黃 璨（中南大學公共衛(wèi)生學院.勞動衛(wèi)生與環(huán)境衛(wèi)生學系，.流行病學與衛(wèi)生統(tǒng)計學系，湖南長沙 40078）

氧化代謝酶DNA甲基化研究進展

周思園1，胡建安1，黃 璨2
（中南大學公共衛(wèi)生學院1.勞動衛(wèi)生與環(huán)境衛(wèi)生學系，2.流行病學與衛(wèi)生統(tǒng)計學系，湖南長沙 410078）

DNA甲基化是表觀遺傳修飾過程之一，能導致基因表達異常。細胞色素P450酶、環(huán)氧合酶、脂氧合酶和單胺氧化酶是人體內介導內外源化學物氧化代謝的酶類，這些酶基因在正常組織與病理組織中的甲基化模式存在差異，異常的甲基化模式會導致酶表達和功能發(fā)生改變，進而影響疾病的發(fā)生和發(fā)展。本文就上述4種氧化代謝酶基因甲基化狀態(tài)在一些疾病組織中的特征性變化、對化學物的代謝活性的影響以及對機體的作用變化進行綜述，為疾病的診斷以及化學物毒作用機制提供新的理論依據。

DNA甲基化；細胞色素P450酶系統(tǒng)；脂氧合酶；環(huán)氧合酶2；單胺氧化酶

DOl：10.3867/j.issn.1000-3002.2016.04.016

DNA甲基化是一種重要的表觀遺傳修飾調控過程，它是指復制后的DNA序列，在DNA甲基轉移酶的催化下，將底物S-腺苷甲硫胺酸的甲基基團轉移到胞嘧啶第5位碳原子上，修飾為5-甲基胞嘧啶的過程。DNA甲基化是哺乳動物表觀遺傳改變中研究最廣泛的機制，它能通過抑制基因轉錄導致基因表達異常，對調控基因的表達和維持染色質的結構起到重要的作用。DNA甲基化還能抑制基因一些關鍵功能，比如錯配修復、細胞周期調控、細胞凋亡和黏附等［1］。DNA甲基化長期被認為是一個簡單的與基因轉錄沉默相關的表觀遺傳標志，最近研究表明，DNA甲基化其實是一個動態(tài)的過程，受遺傳與環(huán)境因素的共同影響［2］。

細胞色素P450（cytochrome P450，CYP450）酶、環(huán)氧合酶（cyclooxygenase，COX）、脂氧合酶（lipoxygenase，LOX）以及單胺氧化酶（mono?amine oxidase，MAO）的表達與氧化代謝、自由基產生、炎癥、動脈粥樣硬化、衰老、致癌等生理和病理過程息息相關。研究表明，一些疾病的發(fā)生發(fā)展過程中常伴隨著一些氧化代謝酶基因甲基化模式的改變，這種改變能使氧化酶在病變組織中表達異常，在疾病進程當中起到重要的作用。研究氧化代謝酶基因甲基化狀態(tài)對化學物代謝過程的影響可為化學物毒作用機制提供新的線索與依據，并有助于找到相關疾病的表觀遺傳標志，為疾病的基因診斷提供新的科學依據。

本文就以上幾種氧化代謝酶基因甲基化及其在疾病中的作用研究進展做一綜述，以探討甲基化對氧化代謝酶生物學功能的作用和影響，以及與疾病發(fā)生發(fā)展的關聯(lián)。

1　細胞色素P450　酶基因甲基化

CYP450為一類亞鐵血紅素-硫醇鹽蛋白的超家族，主要存在于肝組織中，既能催化內源性物質代謝又能介導包括藥物和環(huán)境化學物在內的外源化學物的代謝。

CYP450酶系是具有基因多態(tài)性特征的一類酶系，基因型的差異往往是導致個體之間CYP450酶表達差異的原因。研究表明，CYP450酶基因啟動子區(qū)包含許多重復的GC序列，此區(qū)域稱CpG島，CpG島是基因發(fā)生異常甲基化的靶點，因此DNA甲基化在CYP450的表達和調控中可能起到重要作用［3］。

1.1細胞色素P450 1

CYP1家族酶系主要參與雌激素，藥物以及外源毒物的代謝，常見的有CYP1A1和CYP1B1。大多數(shù)CYP酶在肝表達較高，而CYP1A1和CYP1B1例外，這2種酶主要參與肝外組織化學物代謝。

CYP1A1能代謝活化香煙煙霧中多環(huán)芳烴（polycyclic aromatic hydrocarbons，PAH）形成前致癌物，在肺癌的發(fā)生過程中起到重要作用。有基于人群的研究表明，肺組織CYP1A1啟動子區(qū)完全甲基化在吸煙者中所占的比例是46%，而具有這一甲基化特征的非吸煙者所占比例是94%，在吸煙者戒煙1～7 d之后CYP1A1基因啟動子區(qū)甲基化的程度會慢慢上升，表明香煙煙霧可能促使CYP1A1基因甲基化程度降低［4］。也有證據顯示，香煙煙霧能促使孕婦胎盤CYP1A1基因低甲基化，使其在人胎盤中表達水平上升［5］。香煙煙霧影響甲基化的原因可能是對DNA甲基轉移酶的活性的抑制作用，表明吸煙能導致以上器官罹患疾病的概率增加。

CYP1B1在一些腫瘤組織中表達受DNA甲基化的調控有報道，如胃癌、膀胱癌、前列腺癌和結腸癌等［6-9，11］。Hiraki等［8］對比不同程度的胃癌腹腔轉移患者的CYP1B1等酶基因的甲基化特征，發(fā)現(xiàn)各組患者CYP1B1基因甲基化程度存在差異，他們推斷CYP1B1基因甲基化也許能作為胃癌腹膜轉移的生物標志，當然還要與細胞學檢查的結果相結合。

Putluri課題組［9］研究影響膀胱癌發(fā)展過程中的外源化學物代謝的Ⅰ/Ⅱ相代謝酶，包括CYP1A1以及CYP1B1，發(fā)現(xiàn)以上2種酶在癌組織含量均顯著低于周邊的良性組織，隨后檢測了2種酶的基因甲基化狀態(tài)，發(fā)現(xiàn)2基因均呈高甲基化狀態(tài)，他們推斷這2種酶基因的高甲基化或許能作為膀胱癌早期診斷的代謝標志。

1.2細胞色素P450 2

人類CYP2A13是近年來發(fā)現(xiàn)參與外源化學物代謝活化的CYP450酶，在代謝活化亞硝胺類物質時表現(xiàn)高活性。CYP2A13選擇性地表達于上呼吸道組織，在此部位介導化學物的活化致癌［12］。有研究證實，在人類肺癌細胞株中，CYP2A13的表達能被DNA甲基轉移酶抑制劑誘導升高10倍，而其在在肺癌組織中的表達受DNA甲基化的調控［13］。

CYP2E1在外源化學物代謝活化過程中十分關鍵，能代謝乙醇生成致癌物乙醛，同時也能代謝多種藥物如茶堿和異煙肼等。它還能參與活化香煙和食物中的亞硝胺類物質，以及其他致癌物和工業(yè)毒物，造成活性氧自由基的過量產生。CYP2E1的高活性可能在致癌的機制中起到重要作用［14］。CYP2E1基因的低甲基化與其蛋白在成人組織中的高表達有關，在新生兒晚期與成年期的組織中，CYP2E1基因內含子1區(qū)的CpG島甲基化程度降低，在這些組織中能檢測到CYP2E1活性升高［15］。CYP2E1基因的甲基化模式還存在組織特異性，它在肺、腎、胎盤、肝和皮膚中的表現(xiàn)都不同，提示其在這些組織致病過程中發(fā)揮的作用不同［16］。

CYP2W1酶能夠代謝花生四烯酸以及甲苯異丙胺，且它能激活多種前致癌物，如二氫化二醇、黃曲霉毒素B1以及雜色曲霉素等［17］。CYP2W1的表達也受異常甲基化的調控，Caco-2TC7細胞系的體外實驗表明，CYP2W1基因外顯子1-內含子1連接處的CpG島脫甲基化能提升組織中CYP2W1的水平［18］。另外一些實驗也表明，CYP2W1在不同種類細胞中表達水平存在差異，其甲基化的水平也各有不同［17］。

1.3細胞色素P450 3A

CYP3A酶類是人體肝中參與藥物代謝的主要酶類，能代謝大約50%的常見藥物，它的表達水平差異可被視為藥物個體反應差異的主要原因之一。在人體中，CYP3A在肝成熟過程中的表達由胎兒形式CYP3A7逐漸轉變?yōu)槌扇诵问紺YP3A4。有研究表明，在人肝癌HepG2細胞系中CYP3A基因受DNA甲基化的調控，CYP3A4、CYP3A5以及CYP3A7在HepG2中能上升2～4倍［19］。

CYP3A4是人肝中含量最多的CYP酶，這種酶在不同的個體之間表達水平差異很大，此現(xiàn)象無法單用基因多態(tài)性解釋［20］。孕烷X受體（pregnane X receptor，PXR）是調控CYP3A4的關鍵性轉錄因子，在腸道的初步新陳代謝過程中起到重要作用，PXR啟動子區(qū)甲基化程度在結腸癌組織相對于鄰近的正常腸黏膜要低，表明PXR/CYP3A4 mRNA的上調在致癌過程中起到一定作用，這可能是造成個體之間結腸癌藥物反應差異的原因之一［21］。

1.4細胞色素P450 24A1和細胞色素P450 27B1

維生素D作為潛在的抗癌因子，根據其作用開發(fā)出的化療藥物越來越受到科研人員的關注。骨化三醇是維生素D3的活化形態(tài)，它是維持體內鈣穩(wěn)態(tài)的一個重要的調控因子，同時它也兼具抗腫瘤的效應，通過調節(jié)多種細胞的增殖和分化來實現(xiàn)其抗癌效應［22］。

骨化三醇水平的變化主要受2種CYP酶的調控，一種是參與它的合成的CYP27B1，另一種是促使其降解的CYP24A1。前者是調節(jié)體內維生素D分解代謝以及維持體內鈣穩(wěn)態(tài)的關鍵酶。當組織中CYP24A1表達過高時，它能導致組織內的骨化三醇被降解過多，這一現(xiàn)象在許多腫瘤組織中都被發(fā)現(xiàn)［26-28］。

CYP24A1基因啟動子區(qū)包含許多調控元件，包括Sp1結合位點以及2個維生素D應答元件（Vitamin D response elements，VDRE）1+2，這2個應答元件既能控制轉錄因子介導的轉錄又能調控骨化三醇誘導的轉錄。實驗表明，CYP24A1基因啟動子高甲基化能降低基因對轉錄因子以及骨化三醇誘導轉錄的敏感性［23］。而當基因脫甲基化時，此結果則剛好相反［24］。另外有一些參與維生素D代謝的關鍵酶基因VDR以及CYP27B1高甲基化在乳腺癌中被發(fā)現(xiàn)［25］。以上表明維生素D代謝途徑受DNA甲基化的調控。

CYP24A1基因啟動子在癌組織及正常組織內皮細胞呈現(xiàn)不同的甲基化狀態(tài)。Luo等［23］發(fā)現(xiàn)，在人前列腺癌組織中CYP24A1基因表達受DNA高甲基化抑制。而Horvath等［26］研究表明，CYP24A1在結腸癌中表達過高，可作為結腸癌潛在的生物標志，CYP24A1在結腸癌以及其他一些癌癥中起到原癌基因的作用［27-28］。

最近，Hobaus等［29］研究表明，CYP24A1基因啟動子的低甲基化與其在結腸癌中的高表達相關性并無統(tǒng)計學意義，可能還存在其他調控其表達的因素?；騿幼蛹谆癄顟B(tài)的改變可能與小分子RNA共同影響CYP24A1在癌組織中異常表達［30］。

2　環(huán)氧合酶2　基因甲基化

COX又稱前列腺素合成酶，能催化由細胞膜磷脂釋放的花生四烯酸轉化成前列腺素和活性氧，是催化前列腺素合成的關鍵限速酶。COX有2種同工酶COX-1和COX-2。其中COX-2在許多組織表達甚微，它能受生長因子，細胞因子以及腫瘤促生因子的誘導，主要參與炎癥反應等一些病理過程。COX-2酶基因位于染色體1q31.1區(qū)域，其表達能受DNA甲基化調控，已有許多研究證實COX-2酶基因的高甲基化能導致其在組織中的低表達［31-32］。

COX-2的高表達通常被認為參與腫瘤的發(fā)生發(fā)展，其表達活化與腫瘤細胞增殖、代謝、活性氧的產生、腫瘤的侵襲性和癌細胞的轉移等方面有關［33-34］。COX-2也參與致癌和腫瘤組織血管生成等過程［35］。已發(fā)現(xiàn)許多種癌組織有COX-2表達，如胃癌、大腸癌和乳腺癌［36-37，39］。COX-2及其催化代謝產物前列腺素E2還能影響T細胞的功能，造成機體對腫瘤的免疫抑制功能下降，促使癌癥病情惡化［38］。

Wang等［39］研究結果表明，COX-2酶基因在大多數(shù)胃癌患者中是呈低甲基化的，在他們的胃組織中能檢測到過量COX-2蛋白，說明這些患者COX-2表達水平高；而在正常人胃組織中難以檢測到COX-2蛋白，說明COX-2酶基因在正常人中理論上是高度甲基化的。COX-2基因低甲基化是影響胃癌發(fā)生和發(fā)展的一個重要因素［40］。

COX-2酶基因甲基化狀態(tài)也與患者的病情及預后有關，COX-2酶基因高度甲基化的腫瘤組織，其瘤體相對于基因未甲基化的瘤體較?。?1］。Thiel課題組［42］提出，COX-2酶基因高表達的早期腫瘤患者相較于低表達的患者死亡率更高。COX-2酶基因甲基化與否在胃癌中與腫瘤的惡性腫塊TNM分期體（staging system，TNM）分期密切相關，TNM分期較低的腫瘤COX-2酶基因一般呈較高的甲基化狀態(tài)，這說明患者基因甲基化程度也許能決定其臨床治療結局。Shi等［40］評價了COX-2對于胃癌患者病程的影響，發(fā)現(xiàn)COX-2表達的患者5年生存率較無表達的患者低，表明COX-2酶基因組甲基化對患者病程存在影響。

相反地，有報道指出在一些腫瘤中COX-2存在表達減少的情況，如低分化型肝細胞癌。而在肝癌細胞分化程度較高以及非瘤性肝硬變結節(jié)組織內，COX-2水平明顯較高，提示COX-2在早期肝癌的發(fā)生中起到一定作用，其基因甲基化程度的變化與肝癌發(fā)展的過程密切相關［43-44］。

COX-2酶基因甲基化模式受到許多因素的影響，白細胞介素多態(tài)性和幽門螺桿菌感染被認為在DNA甲基化中起到重要作用，而這一過程通常與胃癌有關，幽門螺桿菌的感染與COX-2酶基因的甲基化機制有關［45］。有研究也指出，香煙煙霧提取物通過上調COX-2的表達能促進食管鱗癌的發(fā)生，這一過程的實現(xiàn)與促使COX-2酶基因啟動子低甲基化有關［46］。而在食管鱗癌發(fā)生之后，癌組織中的COX-2酶基因逐漸呈現(xiàn)高甲基化狀態(tài)［47］。在結腸癌中，抑癌基因RARβ2的高甲基化與COX-2酶基因的高表達相關。事實上，RARβ2也許能調控COX-2轉錄活性，通過直接與COX-2酶基因啟動子結合或通過抑制COX-2酶基因啟動子激活因子AP-1的活性間接影響其轉錄［48］。

近期研究表明，COX-2酶基因的高甲基化與口腔黏膜下纖維性變這一癌前病變相關［49］。還有研究指出，COX-2在肺組織中表達下降，是造成自發(fā)性肺組織纖維化的病理機制之一［50］。

3　脂氧合酶基因甲基化

LOX是一類非血紅素含鐵酶，根據LOX對花生四烯酸氧化時氧插入不同碳原子的位置分為5-，8-，12-和15-LOX4種LOX同工酶。LOX是人體內催化花生四烯酸生成炎性物質白三烯的關鍵酶。

除了對花生四烯酸的雙加氧活性之外，體外酶系統(tǒng)實驗還證實，LOX還能發(fā)揮協(xié)同氧化作用，作為一條替代途徑，LOX能介導包括生產和生活環(huán)境中常見的致癌和致畸物等外源化學物的氧化活化。在氧化代謝外源化學物過程中，可形成自由基中間體和具有致癌、致畸作用的活化產物等代謝物，進而造成機體氧化應激和氧化損傷以及致癌、致畸等毒作用［51］。

3.15-脂氧合酶

5-LOX是機體內代謝合成炎性物質白三烯和抗炎物質脂氧素的關鍵酶［52］。已有研究證實，DNA甲基化參與5-LOX基因ALOX5的表達調控，隨著ALOX5啟動子區(qū)甲基化程度升高，其鄰近區(qū)域能檢測到許多未結合的轉錄因子Sp1，這為甲基化之后轉錄活性下降提供了新的依據，其中GC4是一個重要的Sp1結合域，GC4的甲基化是影響ALOX5轉錄活性的一個重要因素［53］。

5-LOX在腦組織中的高表達與神經系統(tǒng)退行性變、老化、腦部惡性病變以及阿爾茨海默?。ˋlzheimer disease，AD）等疾病有關［54-57］。在AD病變過程中，5-LOX的高表達與AD樣癥狀聯(lián)系緊密。AD患者ALOX5低甲基化能提供早期診斷指標［57］。

ALOX5甲基化也與心血管疾病有關，在主動脈瓣膜間充質細胞中，5-LOX高表達被認為與主動脈狹窄有關，有研究者對比了正常的和鈣化的人主動脈瓣組織，發(fā)現(xiàn)鈣化的瓣膜組織表現(xiàn)出ALOX5甲基化水平呈降低的趨勢，隨著這一改變的發(fā)生，5-LOX mRNA的水平上升，主動脈瓣膜間充質細胞離體實驗也表明，DNA甲基化抑制劑5-氮雜胞苷（azaciti?dine）能有效降低ALOX5啟動子區(qū)甲基化的程度，導致5-LOX轉錄以及白三烯B的水平顯著上升［58］。

3.212/15-脂氧合酶

12-LOX與15-LOX被稱為12/15-LOX，因為這2種同工酶具有較高的同源性，并且它們能催化花生四烯酸分別生成炎性物質十二羥二十烷四烯酸（12 ［S］-HETE）和十五羥二十烷四烯酸（15［S］-HETE）。12/15-LOX在幼稚紅細胞、嗜酸性粒細胞、人支氣管上皮細胞以及肺泡巨噬細胞中表達水平較高。

ALOX12的低甲基化被證實與兒童期持續(xù)性哮喘有關。潛在條件下的基因變異或能決定ALOX12甲基化的模式，胎兒的產前暴露1，1-雙（對氨苯基）-2，2-二氯乙烯（dichlorodiphenyldichloroethyl?ene，DDE）等有機污染物也能導致ALOX12甲基化水平下降［59］。ALOX12的低甲基化能作為童年期哮喘的潛在早期表觀遺傳生物標志物。

ALOX12異常甲基化與急性髓細胞白血?。╝cute myelocytic leukemia，AML）有關，其高甲基化與AML的發(fā)生過程中的中間事件巨核細胞發(fā)育不良的關聯(lián)具有統(tǒng)計學意義，表明ALOX12在AML中起到抑癌基因的作用［60］。

15-LOX-1也在一些癌癥中呈現(xiàn)低表達的趨勢，包括大腸癌、食管癌、乳腺癌和胰腺癌等，提示其作為腫瘤抑制基因發(fā)揮相關作用，通過藥物因素以及其他一些因素，15-LOX-1在癌細胞中重新表達能誘導生長抑制以及恢復細胞分化和凋亡的功能［61］。

有研究檢查一些結腸癌患者腸黏膜組織中ALOX15甲基化情況，發(fā)現(xiàn)基因高甲基化在患者中所占的比例并不高，并且ALOX15啟動子甲基化水平與基因的表達水平關聯(lián)無統(tǒng)計學意義，提示AL?OX15的表達在此類患者中可能并不受DNA甲基化的影響，而是與組蛋白修飾以及DNA甲基轉移酶的作用有關［62-63］。

4　單胺氧化酶基因甲基化

MAO屬黃素蛋白類，能代謝吲哚胺類神經遞質，如5-羥色胺；和兒茶酚胺類神經遞質，如多巴胺、去甲腎上腺素和腎上腺素，促使其發(fā)生氧化脫氨基作用。根據其對不同底物和抑制劑的選擇性，該酶分為兩種同工酶，即MAO A和MAO B。有研究檢測過MAO A和MAO B兩基因啟動子區(qū)，發(fā)現(xiàn)它們有著不同的結構［64］。調控它們的機制可能是互相區(qū)別的也是比較復雜的，探索調控其基因表達的因素十分重要。

4.1單胺氧化酶B

Wong等［65］研究提出MAO B基因啟動子區(qū)域有一個204bp的CPG島和22個潛在的CpG甲基化位點，提示MAO B基因甲基化在基因轉錄活化中起重要作用。該研究發(fā)現(xiàn)，在結腸腺癌Caco-2細胞分化增殖期間，MAO B基因核心啟動子區(qū)甲基化水平呈下降的趨勢；Norhern蛋白質印跡實驗結果進一步提示，通過DNA甲基轉移酶抑制劑（5-氮雜胞苷）的作用，MAO B在未分化的Caco-2細胞和HeLa細胞中表達水平上調。這些結果表明MAO B基因表達的上調是通過核心啟動子區(qū)甲基化水平下降決定的。

4.2單胺氧化酶A

MAO A在腦組織中的水平與其基因型并無直接聯(lián)系，其基因的轉錄活性主要受DNA甲基化的調控［66］。MAO A酶的高表達，其代謝神經遞質（如多巴胺，5-羥色胺和去甲腎上腺素）的速率加快［67］。MAO A的異常活化與胰腺β細胞功能和葡萄糖代謝異常有關［68-69］。MAO A的DNA甲基化異常與多種精神疾病有關，包括精神分裂癥、重度抑郁癥、過激性行為和注意力缺陷性紊亂［70-71］。

抑郁癥在女性的發(fā)病率比男性更高［72］。有研究表明，MAO A基因甲基化的異常特異地發(fā)生在女性群體，造成這種疾病的性別差異可能是由于在X染色體上的等位基因特異性導致的［73］。另外，有研究人員提出，通過分析MAO A基因第一外顯子DNA甲基化的水平，認為抑郁癥組的女性相對于對照組女性基因呈低甲基化趨勢［71］。通過檢測MAO A啟動子甲基化水平能有效預測MAO A的活性，有助于識別對MAO抑制劑敏感人群。

一項基于同卵雙胞胎的病例對照研究發(fā)現(xiàn)，MAO A基因啟動子區(qū)的甲基化變異與頸動脈粥樣硬化的發(fā)病存在相關性，這種相關性也受遺傳易感性和共同的家庭生活環(huán)境的影響［74］。有研究者利用正電子放射斷層造影術，發(fā)現(xiàn)MAO A在正常男性腦組織中的水平差異非常大，通過分析MAO A基因核心啟動子區(qū)特異位點的CpG甲基化水平證實與腦組織中的MAO A活性存在相關［75］。而正常人中MAO A基因甲基化水平的不同是源自于不同的生活習慣和生活環(huán)境，如吸煙和年齡等因素的影響［76］。

由于MAO A基因在膽管癌中呈高甲基化，故MAO A在膽管癌組織中表達被抑制，造成5-羥色胺、多巴胺和組胺等生物胺在癌組織中過度產生，而不能被代謝，這些生物胺類物質具有促生長的作用，能促進腫瘤組織的生長，使腫瘤侵襲性增強，細胞分化程度降低，病情惡化［77］。

表1　氧化代謝酶基因甲基化與疾病

5　展望

綜上所述，氧化代謝酶基因甲基化狀態(tài)的改變在相關疾病的發(fā)生發(fā)展過程中起到重要作用，可作為這些疾病的表觀遺傳標志之一，為有關疾病的診斷指標提供了新線索（表1）。傳統(tǒng)觀念認為，基因和環(huán)境因素的交互作用影響著疾病的易感性，而現(xiàn)在這一交互過程也要考慮表觀遺傳這一關鍵性的因素?；蛲蛔兒捅碛^遺傳改變的一個共同點是最終都能使基因表達異常。有學者猜測表觀遺傳改變可能在人類疾病中占主導作用，因為表觀基因組相對于基因組其穩(wěn)定性差，發(fā)生變異的頻率較高，且常發(fā)生在特定區(qū)域（如啟動子區(qū)），對環(huán)境因素的改變也更加敏感，營養(yǎng)因素、環(huán)境內分泌干擾物、化學毒物都可能影響人類的表觀基因組，疾病的表觀遺傳機制值得進一步研究［78-79］。

有研究指出，表觀遺傳特征能通過藥物治療改變［80］。最近，美國食品藥品監(jiān)督局批準了兩種DNA甲基轉移酶抑制劑作為藥品上市，包括阿扎胞苷和其衍生物地西他濱（decitabine），并且有許多根據表觀遺傳機制開發(fā)的藥物正在接受臨床測試［81］。對于氧化代謝酶在一些疾病中DNA甲基化狀態(tài)的研究也能促進相關藥品的開發(fā)和試驗，為炎癥、動脈粥樣硬化、AD和癌癥等疾病的防療提供一條新的途徑。

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（本文編輯：賀云霞）

DNA methylation of oxidative metabolic enzymes：research progres

ZHOU Si-yuan1，HU Jian-an1，HUANG Can2
（1.Department of Occupational and Environmental Health，2.Department of Epidemiology and Health Statistics，School of Public Health，Central South University，Changsha 410078，China）

DNA methylation is part of the epigenetic modification process，which can lead to aberrant gene expression.Cytochrome P450 enzyme，cyclooxygenase，lipoxygenase and monoamine oxidase are a class of enzymes produced by human tissues，which are involved in the oxidization pro?cess of endogenous and exogenous chemicals.The methylation patterns of these enzyme genes are dif?ferent between normal tissues and pathological ones.Abnormal methylation patterns will change en?zymes′expression and function，and affect the occurrence and development of diseases.This paper re?viewed the characteristic changes of four oxidative metabolic enzyme genes in certain diseased tis?sues，the impact on methylation status of the metabolic activity of chemicals and on human health.It is hoped that this review can provide a new theoretical basis for the study on the toxic mechanism of chemicals and for diagnosis of diseases.

DNA methylation；cytochrome P-450 enzyme system；lipoxygenase；cyclooxygen?ase 2；monoamine oxidase

The project supported by National Natural Science Foundation of China（81072331）

HU Jian-an，E-mail：jiananhu@csu.edu.cn，Tel：（0731）84805460

R968

A

1000-3002-（2016）04-0405-10

國家自然科學基金（81072331）

周思園，男，碩士，主要從事職業(yè)衛(wèi)生與職業(yè)醫(yī)學研究；胡建安，男，博士，教授，博士生導師，主要從事氧化代謝酶與化學物毒性作用的研究。

胡建安，E-mail：jiananhu@csu.edu.cn，Tel：（0731）84805460

2015-06-19接受日期：2016-04-07）