王剛

(新汶礦業(yè)集團(tuán)有限責(zé)任公司華豐煤礦醫(yī)院，山東泰安271413)

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不同給藥方案治療急性冠脈綜合征患者氯吡格雷反應(yīng)低下情況觀察

王剛

(新汶礦業(yè)集團(tuán)有限責(zé)任公司華豐煤礦醫(yī)院，山東泰安271413)

目的觀察不同給藥方案治療的急性冠脈綜合征患者氯吡格雷反應(yīng)低下情況。方法112例急性冠脈綜合征患者隨機(jī)分為觀察組和對(duì)照組各56例，兩組均常規(guī)口服阿司匹林100 mg/d，觀察組300 mg頓服后當(dāng)天繼續(xù)口服75 mg/d，對(duì)照組氯吡格雷75 mg/d口服，連續(xù)5 d。觀察組在服藥第2天、對(duì)照組在連續(xù)用藥5天后抽取次肘靜脈血，繪制血栓彈力圖(TEG)，比較兩組凝血因子水平(R值)、纖維蛋白原時(shí)間(K值)、凝固角(α角)、最大血塊強(qiáng)度(MA)、凝血綜合指數(shù)(CI)等TEG指標(biāo)，觀察兩組氯吡格雷反應(yīng)低下(二磷酸腺苷誘導(dǎo)的血小板聚集率≥70%)情況，觀察氯吡格雷反應(yīng)正常和不正常者不良心血管事件發(fā)生情況。結(jié)果觀察組R值、K值高于對(duì)照組，α角、MA值、CI值均低于對(duì)照組，P均<0.05。觀察組和對(duì)照組氯吡格雷反應(yīng)低下發(fā)生率分別為10.7%(6/56)、51.8%(29/56)，觀察組氯吡格雷反應(yīng)低下發(fā)生率明顯低于對(duì)照組(P<0.05)。112例氯吡格雷反應(yīng)正常者77例，不良心血管事件發(fā)生率3.9%；氯吡格雷反應(yīng)低下者35例，不良心血管事件發(fā)生率為22.9%，兩組不良心血管事件發(fā)生率比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。結(jié)論與100 mg/d阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷75 mg/d 口服者比較，100 mg/d阿司匹林聯(lián)合375 mg氯吡格雷頓服治療的急性冠脈綜合征患者氯吡格雷反應(yīng)低下發(fā)生情況少、且不良心血管事件較少。

急性冠脈綜合征；阿司匹林；氯吡格雷；氯吡格雷抵抗；氯吡格雷反應(yīng)低下

急性冠脈綜合征是由于不穩(wěn)定冠脈粥樣斑塊破裂，形成血栓，導(dǎo)致血管的完全或不完全阻塞。血小板的聚集和活化在其的發(fā)生發(fā)展中起重要作用，阿司匹林及氯吡格雷雙聯(lián)抗血小板治療已經(jīng)成為急性冠脈綜合征的重要手段。氯吡格雷是一種抗血小板聚集藥物，在臨床急性冠脈綜合征主要應(yīng)用標(biāo)準(zhǔn)劑量75 mg/d連續(xù)5 d，但有部位的患者對(duì)氯吡格雷無(wú)反應(yīng)或未達(dá)到預(yù)期抗血小板效果。因此有學(xué)者[1]提出“氯吡格雷反應(yīng)低下”的概念，二磷酸腺苷(ADP)誘導(dǎo)的血小板聚集率≥70%即可判為出現(xiàn)氯吡格雷反應(yīng)低下。目前臨床對(duì)于氯吡格雷的用量仍未達(dá)成共識(shí)[2]。本研究觀察了100 mg/d阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷75 mg/d 口服與100 mg/d阿司匹林聯(lián)合375 mg氯吡格雷頓服治療急性冠脈綜合征患者氯吡格雷反應(yīng)低下的發(fā)生情況，旨在為氯匹格雷的臨床應(yīng)用劑量的選擇提供依據(jù)。

1　資料與方法

1.1臨床資料選擇2011年5月～2014年10月間在我院進(jìn)行治療的急性冠脈綜合征患者112例，其中男62例，女50例，年齡46～73(56.5±7.3)歲；其中不穩(wěn)定心絞痛52例，非ST段抬高型心肌梗死41例，ST段抬高型心肌梗死19例。均符合急性冠脈綜合征的診斷標(biāo)準(zhǔn)[3]，排除嚴(yán)重心力衰竭、肝腎功能障礙、凝血功能障礙者。112例患者隨機(jī)分為觀察組和對(duì)照組各56例，兩組年齡、性別比例、病情等指標(biāo)比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

1.2治療方法兩組均采用營(yíng)養(yǎng)心肌、降糖、降脂、降壓、硝酸酯類等治療，常規(guī)口服阿司匹林100 mg/d。觀察組300 mg頓服后當(dāng)天繼續(xù)口服75 mg/d，對(duì)照組氯吡格雷75 mg/d口服，連續(xù)5 d。

1.3血栓彈力圖TEG繪制方法觀察組在服藥第2天、對(duì)照組在連續(xù)用藥5天后空腹抽取肘靜脈血3 mL，采用TEG5000型凝血監(jiān)測(cè)系統(tǒng)(Haemoscope公司)，枸櫞酸化高嶺土激活全血測(cè)試，置于高嶺土管內(nèi)1 mL 枸櫞酸化凝血，靜置5 min，取上樣340 μL，加氯化鈣20 μL，激活劑為高嶺土促進(jìn)劑，復(fù)鈣劑為CaCl2；ADP通道檢測(cè)：肝素抗凝血360 μL+10 μL激活劑ADP，合成測(cè)試圖得出氯吡格雷相關(guān)血小板抑制率。

1.4觀察方法觀察兩組TEG 凝血因子水平(R值)、纖維蛋白原時(shí)間(K值)、凝固角(α角)、最大血塊強(qiáng)度(MA)、凝血綜合指數(shù)(CI)等指標(biāo)，觀察兩組氯吡格雷反應(yīng)低下(2 μmoL/L ADP誘導(dǎo)的血小板聚集率≥70%[3])情況。隨訪1年，觀察氯吡格雷反應(yīng)正常和不正常者不良心血管事件(死亡、心肌梗死、靶病變血管出現(xiàn)血運(yùn)重建)發(fā)生情況，計(jì)算不良心血管事件發(fā)生率。

2　結(jié)果

觀察組和對(duì)照組氯吡格雷反應(yīng)低下發(fā)生率分別為10.7%(6/56)、51.8%(29/56),觀察組氯吡格雷反應(yīng)低下發(fā)生率明顯低于對(duì)照組(P<0.05)。氯吡格雷反應(yīng)正?；颊?7例，不良心血管事件發(fā)生率3.9%；氯吡格雷反應(yīng)低下患者35例，不良心血管事件發(fā)生率為22.9%，兩組不良心血管事件發(fā)生率比較有明顯差異(P<0.01)。 兩組R值、K值、α角、MA值、CI值比較見表1。觀察組R值、K值高于對(duì)照組，α角、MA值、CI值均低于對(duì)照組(P均<0.05)。

表1　兩組R、K、MA、CI值及α角

3　討論

急性冠脈綜合征是以冠狀動(dòng)脈粥樣硬化斑塊破裂或侵襲，繼發(fā)完全或不完全閉塞性血栓形成為病理基礎(chǔ)的一組臨床綜合征，其發(fā)生發(fā)展是由于在冠脈斑塊內(nèi)皮損傷時(shí)，血小板發(fā)生激活黏附，在ADP、膠原組織、腎上腺素和凝血酶等作用下，血小板發(fā)生聚集，同時(shí)在ADP、腎上腺素、血栓素等作用下，血小板聚集越來(lái)越多，形成白色血栓[4]。不穩(wěn)定粥樣斑塊破裂，從而引發(fā)完全或不完全血栓形成，冠狀動(dòng)脈血栓事件發(fā)生的減少與血小板受抑制程度和持續(xù)時(shí)間有密切的關(guān)系[5]。急性冠脈綜合征患者明顯存在血小板過(guò)度激活的現(xiàn)象[6,7]。

氯吡格雷是不可逆ADP受體拮抗劑，可通過(guò)選擇性的抑制ADP與其血小板膜受體的結(jié)合，不可逆的抑制血小板聚集。研究證實(shí)[8]，氯吡格雷和阿司匹林聯(lián)用較單獨(dú)使用阿司匹林，可減少急性冠狀動(dòng)脈綜合征和PCI患者早期和長(zhǎng)期嚴(yán)重心血管事件的發(fā)生。目前氯吡格雷反應(yīng)低下的確切機(jī)制尚不明確，個(gè)體差異、血小板受體的基因多態(tài)性、患者的基礎(chǔ)疾病狀態(tài)、胰島素反應(yīng)低下狀態(tài)、與他汀類藥物的相互作用都可能導(dǎo)致患者出現(xiàn)氯吡格雷抵抗現(xiàn)象。本研究認(rèn)為給藥劑量不足可能是其中的一個(gè)重要原因,氯吡格雷抗血小板效果是劑量依賴性的，增加氯吡格雷的負(fù)荷劑量和維持劑量可能會(huì)獲得更快、更強(qiáng)的抗血小板作用，減少氯吡格雷抵抗的發(fā)生率。研究顯示[9]，氯吡格雷首次服藥劑量為300 mg時(shí)抗血栓形成作用較強(qiáng)，且可在90 min內(nèi)發(fā)揮療效，藥效的穩(wěn)定性在用藥后 6 h內(nèi)可以完成，可以快速抵抗血小板聚集，其有效率可以達(dá)到70%左右。但是，對(duì)于氯吡格雷實(shí)用后凝血變化的監(jiān)測(cè)是保證藥效的關(guān)鍵。常規(guī)凝血功能檢測(cè)不能反映整個(gè)凝血過(guò)程，是凝血過(guò)程中的一個(gè)階段。有學(xué)者研究顯示[10]，在冠心病患者中進(jìn)行常規(guī)凝血功能的的檢測(cè)，結(jié)果顯示其各項(xiàng)指標(biāo)的改變均不明顯，患者的早期凝血狀態(tài)的改變不能被很好的反映出來(lái)。

TEG可測(cè)定凝血到纖溶的全過(guò)程，血液凝固以高嶺土作為激活劑進(jìn)行，其凝血狀態(tài)從血凝塊強(qiáng)度大小及形成的快慢而反映出來(lái)。啟動(dòng)凝血后，儀器自動(dòng)監(jiān)測(cè)從纖維蛋白的起始形成、纖維蛋白織網(wǎng)并與血小板結(jié)合到血塊溶解的全過(guò)程，共可以產(chǎn)生近20個(gè)參數(shù)，最常用的包括R值、α角、MA值等[11]，R值主要反映凝血因子活性，K相當(dāng)于凝血酶生成時(shí)間，α角代表凝血酶形成的速度，MA值與血小板的質(zhì)、量和纖維蛋白原的量均有密切關(guān)系。當(dāng)血液凝固性增高時(shí)，MA值和α角增大，R、K值減小，反之血液凝固性降低[12]。TEG通過(guò)將各階段的凝血情況進(jìn)行測(cè)量，可以進(jìn)一步分析出凝血系統(tǒng)是否平衡[13]，較以往血小板聚集率檢測(cè)，TEG能夠?qū)⒀ㄐ纬珊脱ㄈ芙獾男畔⒏玫胤从吵鰜?lái)[14]。劉玲等[15]在顱內(nèi)外動(dòng)脈支架置入術(shù)后，指導(dǎo)患者術(shù)后抗血小板藥物的個(gè)體化調(diào)整，采用TEG評(píng)估患者服用阿司匹林和氯吡格雷后血小板抑制情況。本研究顯示，觀察組R、K值明顯高于對(duì)照組；觀察組α角、MA值、CI值均低于對(duì)照組，說(shuō)明觀察組抗凝血效果更理想。觀察組氯吡格雷反應(yīng)低下有6例，發(fā)生率為10.7%；對(duì)照組氯吡格雷反應(yīng)低下有29例，發(fā)生率為51.8%。觀察組發(fā)生率明顯低于對(duì)照組(P<0.01)，因此，采用負(fù)荷劑量的氯吡格雷可以減少抗血小板反應(yīng)低下的發(fā)生率[16]。

綜上所述，與100 mg/d阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷75 mg/d 口服者比較，100 mg/d阿司匹林聯(lián)合375 mg氯吡格雷頓服治療的急性冠脈綜合征患者氯吡格雷反應(yīng)低下發(fā)生情況少、且不良心血管事件較少。

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