呂和平, 張丹丹, 樊　振, 毛龍飛, 姜玉欽*

(1. 天方藥業(yè)有限公司，河南 駐馬店　463000; 2. 河南師范大學 化學化工學院河南省手性醇類藥物工程技術研究中心，河南 新鄉(xiāng)　453007)

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·制藥技術·

富馬酸奈拉西坦的合成工藝改進

呂和平1, 張丹丹2, 樊振1, 毛龍飛2, 姜玉欽2*

(1. 天方藥業(yè)有限公司，河南 駐馬店463000; 2. 河南師范大學 化學化工學院河南省手性醇類藥物工程技術研究中心，河南 新鄉(xiāng)453007)

報道了一種合成富馬酸奈拉西坦(7)的新工藝。以衣康酸二甲酯和芐胺為起始原料，經(jīng)Michael加成和分子內(nèi)環(huán)合反應制得1-芐基-5-氧代吡咯烷-3-羧酸甲酯(3); 3經(jīng)NaBH4還原得1-芐基-4-羥甲基-吡咯烷-2-酮(4); 4經(jīng)甲磺?；磻?-芐基-5-氧代吡咯烷-3-羧酸甲磺酸酯(5); 5經(jīng)氨解得奈拉西坦(6)； 6與富馬酸經(jīng)成鹽反應合成7，總收率78.4%，其結(jié)構經(jīng)1H NMR確證。

衣康酸二甲酯; 芐胺; 富馬酸奈拉西坦; 藥物合成; 工藝改進

隨著全球老齡化日益嚴重，患有老年性癡呆等認知功能障礙的患者數(shù)量急劇增加，認知功能障礙成為繼心腦血管疾病、癌癥之后的又一高發(fā)病率病癥。現(xiàn)代醫(yī)學對老年癡呆發(fā)病原因的認識主要有：β-淀粉樣蛋白沉積、經(jīng)纖維纏結(jié)、氧化應激損傷等[1]。

20世紀60年代，科學家們證實γ-氨基丁酸(GABA)是一種重要的抑制性腦神經(jīng)遞質(zhì)。西坦

Scheme 1

類化合物從結(jié)構上可以看作是GABA的環(huán)狀衍生物。其良好的促智功效、中風后的神經(jīng)保護作用以及抗癲癇作用引起人們極大的研究興趣。1971年，吡拉西坦成為首個上市的促智藥[2]。吡拉西坦、奧拉西坦和奈拉西坦等吡咯烷酮類藥物能夠增加中樞神經(jīng)系統(tǒng)中多巴胺能、類膽堿能、谷氨酸能和氨基丁酸能的神經(jīng)傳遞[3]。

富馬酸奈拉西坦(7)，化學名為(±)-1-芐基-4-氨甲基吡咯烷-2-酮富馬酸鹽，是Ⅲ期臨床試驗的西坦類促智藥[4]。7具有擬膽堿作用，能夠增強擬膽堿神經(jīng)傳遞，并與毒蕈堿受體結(jié)合充當突觸前的局部興奮劑的角色[5]，對其他神經(jīng)傳導系統(tǒng)(如腎上腺素系統(tǒng))也有一定影響。7還能減少多巴胺能和5-羥色胺的吸收[6-7]，降低由于谷氨酰胺刺激誘發(fā)的細胞內(nèi)鈣離子流出[8]，改善老年性癡呆及腦血管出血或栓塞后遺癥。

目前，合成7的方法主要有：(1)以芐胺(2)和衣康酸為原料，依次經(jīng)縮合、酯化、還原、SOCl2氯代、Gabriel反應、肼解和富馬酸成鹽反應合成7[9]。該方法操作繁瑣，單步收率較低。(2)以衣康酸二甲酯(1)和2為原料，DMF為溶劑，依次經(jīng)NaBH4還原、SOCl2氯代、Gabriel反應、肼解和富馬酸成鹽反應合成7[10]。該方法在肼解后分離鄰苯二甲酰肼十分困難。(3)以衣康酸和2為原料，氮氣保護下于130 ℃反應，先合成1-芐基4-羧基-2吡咯烷酮，再經(jīng)SOCl2氯代、氨水氨化、POCl3脫水、Raney Ni/H2還原和富馬酸成鹽反應合成7[11]。該方法后處理比較復雜，對設備要求較高(反應釜需耐8 MPa高壓)，存在安全隱患。(4)以(1)和2為原料，DMF為溶劑，氮氣保護下于130 ℃反應1 h制得1-芐基-5-氧代吡咯烷-3-羧酸甲酯，再依次經(jīng)NaBH4還原、SOCl2氯代、NaN3取代、Pd/C催化還原和富馬酸成鹽反應合成7[12]。該方法后處理較繁雜，需使用劇毒、易爆的NaN3，安全性欠佳。(5)以N-芐基-(4S)-4-[(S)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊環(huán)]-吡咯烷-2-酮為原料，經(jīng)脫保護基、甲基磺酰氯酰化合成N-芐基-(4S)-4-甲基磺?；?吡咯烷-2-酮，再經(jīng)NaN3取代和Na2S還原合成(R)-奈拉西坦[13]。盡管通過該方法首次合成了(R)-奈拉西坦，但NaN3的危險性和Na2S產(chǎn)生的大量廢料限制了其應用。

本文在文獻[9-15]方法基礎上，以1和2為起始原料，經(jīng)Michael加成和分子內(nèi)環(huán)合反應制得1-芐基-5-氧代吡咯烷-3-羧酸甲酯(3); 3經(jīng)NaBH4還原得1-芐基-4-羥甲基-吡咯烷-2-酮(4); 4經(jīng)甲磺?；磻?-芐基-5-氧代吡咯烷-3-羧酸甲磺酸酯(5); 5經(jīng)氨解得6； 6與富馬酸經(jīng)成鹽反應合成7(Scheme 1)，總收率78.4%，其結(jié)構經(jīng)1H NMR確證。該路線在合成3的過程中采用了無溶劑反應，避免使用高沸點溶劑(如DMF)，還原和氨解過程中不使用劇毒、易爆的NaN3和Na2S，提高了安全性，符合綠色環(huán)保的“綠色化學”宗旨。

1　實驗部分

1.1儀器與試劑

Bruker Avance 400 MHz型核磁共振儀(CDCl3為溶劑，TMS為內(nèi)標)；ULtiMate 3000型高效液相色譜儀；CJF-1L型高壓反應釜。

1，富馬酸，甲基磺酰氯，鄭州希派克化工有限公司；2，硼氫化鈉，阿拉丁試劑;其余所用試劑均為分析純。

1.2合成

(1) 3的合成

攪拌下，在單口瓶中加入1 7.91 g(50 mmo1)和2 5.36 g(50 mmo1)，回流(90 ℃)反應至終點(TLC檢測)。冷卻至室溫，依次加入二氯甲烷50 mL和稀鹽酸50 mL，用飽和氯化銨溶液(100 mL)洗滌，分液，有機相依次用飽和NaHCO3溶液和飽和NaCl溶液洗滌，無水Na2SO4干燥，蒸除二氯甲烷，殘余物用石油醚-乙酸乙酯重結(jié)晶得白色固體3 10.87 g，收率93.2%;1H NMRδ: 2.67～2.82(m, 2H), 3.16～3.25(m, 1H), 3.47(t,J=4.0 Hz, 2H), 3.70(s, 3H), 4.46(t,J=4.0 Hz, 2H), 7.22～7.25(m, 2H), 7.27～7.36(m, 3H)。

(2) 4的合成

在三口瓶中加入3 4.47 g(20 mmol)和甲醇50 mL，于0～5 ℃緩慢滴加NaBH4溶液2.27 g(3 eq.)，滴畢，反應至終點(TLC檢測)。用1 mol·L-1鹽酸調(diào)節(jié)至pH 5～6，減壓蒸除甲醇，加水(15 mL)，用二氯甲烷(3×20 mL)萃取，合并萃取液，用飽和NaCl溶液洗滌，無水NaSO4干燥，過濾，濾液旋干后冷卻得黃色固體4 3.98 g，收率96.9%，純度97%;1H NMRδ: 2.25(t,J=8.0 Hz, 1H), 2.47～2.79(m, 2H), 3.20(s, 1H), 3.31～3.57(m, 2H), 3.75(m, 2H), 4.28～4.49(m, 2H), 7.18(d,J=4.0 Hz, 2H), 7.22～7.31(m, 3H)。

(3) 5的合成

攪拌下，在三口瓶中加入4 2.05 g(10 mmol)，三乙胺1.22 g(12 mmol)和二氯甲烷30 mL，于0 ℃緩慢滴加甲磺酰氯1.38 g(12 mmol)，滴畢，于室溫反應至終點(TLC檢測)。依次用飽和NaHCO3溶液(15 mL)和飽和NaCl溶液洗滌，無水Na2SO4干燥，過濾，濾液旋干得棕黃色油狀液體5 2.74 g，收率96.5%，純度96.0%;1H NMRδ: 2.26(dd,J=8.0 Hz, 8.0 Hz, 1H), 2.62(dd,J=8.0 Hz, 8.0 Hz, 1H), 2.72～2.80(m, 1H), 2.94(s, 3H), 3.09(dd,J=4.0 Hz, 4.0 Hz, 1H), 3.41(dd,J=8.0 Hz, 8.0 Hz, 1H), 4.04～4.07(m, 1H), 4.16(dd,J=4.0 Hz, 4.0 Hz, 1H), 4.42(s, 2H), 7.21～7.33(m, 5H)。

(4) 6的合成

在高壓反應釜中加入5 1.42 g(5 mmol)和甲醇10 mL，通入液氨控制反應壓力為0.5 MPa，于50 ℃胺化8 h。加入水(10 mL)和NaOH 1.60 g(40 mmol)，回流反應至終點(TLC檢測)。冷卻至室溫，用二氯甲烷(3×15 mL)萃取，合并萃取液，用飽和NaCl溶液洗滌，無水Na2SO4干燥，過濾，濾液旋干后用乙醇-乙醚重結(jié)晶得淡黃色晶體6 0.97 g，收率94.7%，純度99.5%;1H NMRδ: 1.36(s, 9H), 3.15～3.19(m, 2H), 4.70(s, 2H), 4.92～4.95(m, 1H), 6.74～6.77(m, 1H), 7.00～7.03(m, 1H), 7.24～7.26(m, 1H)。

(5) 7的合成

在單口瓶中加入6 2.04 g(10 mmol)和無水甲醇25 mL，加熱至回流，分批加入富馬酸1.28 g(11 mmol)，回流反應0.5 h。冷卻至室溫，于-5 ℃析晶10 h。抽濾，濾餅干燥得白色顆粒狀固體7 2.49 g，收率95.0%, m.p.191～193 ℃(192～194 ℃[14])。

2　結(jié)果與討論

2.13的合成

采用“無溶劑”反應合成3，可避免使用DMF等有機溶劑。反應結(jié)束后，需對3進行重結(jié)晶。最初，我們按文獻[10]方法，選擇石油醚和乙酸乙酯為重結(jié)晶溶劑，3收率較低(35%)，外觀為淡黃色。經(jīng)TLC檢測發(fā)現(xiàn)，大部分3仍在母液中，若直接除去母液中的溶劑，3的純度難以保證，柱色譜純化又太過繁瑣。因此，我們研究了重結(jié)晶溶劑對3收率的影響，結(jié)果見表1。

表1　重結(jié)晶溶劑對3收率的影響

*體積比，總計30 mL。

由表1可見，隨著PE ∶EA增大，3收率逐漸升高，外觀由淡黃色逐漸變?yōu)榘咨．擯E ∶EA≥5 ∶1時，收率基本不變。因此，合成3所用重結(jié)晶溶劑為：PE ∶EA=5 ∶1。

2.24的合成

合成4時，我們研究了NaBH4用量對4收率的影響，結(jié)果見表2。

表2　NaBH4用量對4收率的影響

由表2可見，增加NaBH4用量可以提高4收率，當NaBH4用量≥3 eq.時，收率基本不變。因此，NaBH4的最佳用量為3 eq.。

2.35的合成

5的合成是一個可逆的放熱反應，保持4和三乙胺的用量一定的前提下，增加甲磺酰氯用量可促進反應平衡向右移動，同時加快反應速率，縮短反應時間。我們研究了甲磺酰氯用量對5收率和純度的影響，結(jié)果見表3。

表3　甲磺酰氯用量對5收率和純度的影響

由表3可見，增加甲磺酰氯用量可加快反應速率，縮短反應時間。當甲磺酰氯用量為1.20 eq.時，反應時間縮短至11 h(No.5);繼續(xù)增加甲磺酰氯用量至1.25 eq.， 5的純度有小幅提高，但反應時間僅縮短1 h(No.6)。因此，甲磺酰氯的最佳用量為1.20 eq.。

2.46的合成

為優(yōu)化6的合成工藝，我們考察了NaOH用量對6收率的影響，結(jié)果見表4。

表4　NaOH用量對6收率的影響

由表4可見，NaOH用量≤4 eq.， 6收率很低(21.1%); NaOH用量≥6 eq.，收率顯著提高，NaOH用量≥8 eq.，收率最大(94.7%)。因此，NaOH的用量為8 eq.。

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Process Improvement on Synthesis of Nebraceta Fumarate

Lü He-ping1,ZHANG Dan-dan2,FAN Zhen1,MAO Long-fei2,JIANG Yu-qin2*

(1. Topfond Pharmaceutical Co., Ltd., Zhumadian 463000, China;2. School of Chemistry and Chemical Engineering, Henan Normal University, Xinxiang 453007, China)

A novel method for synthesizing Nebraceta fumarate(7) was reported. 1-Benzyl-5-oxo-pyrrolidine-3-carboxylic acid methyl ester(3) was obtained by the reaction of Michael addition and intramolecular cyclization, using dimethyl itaconate and benzylamine as the starting materials. 1-Benzyl-4-hydroxymethyl-pyrrolidin-2-one(4) was prepared via reduction of 3 by NaBH4. Methanesulfonic acid 1-benzyl-5-oxo-pyrrolidin-3-ylmethyl ester(5) was obtained by the reaction of 4 with mesyl chloride. Nebracetam(6) was obtained by aminolysis reaction of 5. 7 with total yield of 78.4% was synthesized by the salt forming reaction of 6 with fumarate. The structures were confirmed by1H NMR.

dimethyl itaconate; benzylamine; Nebracetam fumarate; drug synthesis; process improvement

2016-06-06

2015年度河南省重點科技攻關項目(152102210285)； 河南省產(chǎn)學研項目(142107000081)

呂和平(1967-)，男，漢族，河南駐馬店人，高級工程師，主要從事藥物化學的研究。

通信聯(lián)系人： 姜玉欽，副教授， E-mail: jiangyuqin@htu.cn

O626.2; R914.5

A

10.15952/j.cnki.cjsc.1005-1511.2016.08.16142