冉寶石，王 偉，王 剛，孫玉蓓，王保龍，季楚舒

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自體DC-CIK細(xì)胞治療晚期實(shí)體瘤患者的療效分析

冉寶石，王 偉，王 剛，孫玉蓓，王保龍，季楚舒

目的 研究樹突狀細(xì)胞聯(lián)合細(xì)胞因子誘導(dǎo)的殺傷細(xì)胞（DC-CIK）治療對晚期腫瘤患者免疫系統(tǒng)影響及臨床療效。方法 選取60例患者，分為兩組，試驗(yàn)組行兩周期DCCIK治療，對照組未治療，對比試驗(yàn)前后外周血免疫細(xì)胞比例及生活質(zhì)量變化，觀察療效及不良反應(yīng)。結(jié)果 試驗(yàn)組總緩解率為0，疾病控制率約36.67%，外周血CD4+T細(xì)胞、自然殺傷細(xì)胞（NK）及CIK細(xì)胞比例較前升高（P＜0.05），CD8+T細(xì)胞比例下降（P＜0.05），患者生活質(zhì)量較前改善，不良反應(yīng)為低熱、過敏等；對照組CD4+T細(xì)胞、NK細(xì)胞及CIK細(xì)胞比例較前下降（P＜0.05），而CD8+T細(xì)胞比例升高（P＜0.05），患者生活質(zhì)量較前下降。兩組B細(xì)胞比例均無明顯變化。結(jié)論 DC-CIK可改善晚期實(shí)體瘤患者免疫功能和一般狀況，在臨床治療中有一定療效，且副作用小，可作為放化療失敗后的選擇之一。

樹突狀細(xì)胞；細(xì)胞因子誘導(dǎo)的殺傷細(xì)胞；晚期實(shí)體瘤；淋巴細(xì)胞亞群；生活質(zhì)量

網(wǎng)絡(luò)出版時(shí)間：2016-6-6 13：52：32 網(wǎng)絡(luò)出版地址：http：//www.cnki.net/kcms/detail/34.1065.R.20160606.1352.062.html

樹突狀細(xì)胞（dendritic cells，DC）聯(lián)合細(xì)胞因子誘導(dǎo)的殺傷細(xì)胞（cytokine-induced killer cells，CIK）免疫治療作為繼手術(shù)、化療、放療及靶向治療之外的另一腫瘤治療方法，不僅可以抑制或殺傷惡性腫瘤，還有助于恢復(fù)患者自身免疫系統(tǒng)，提升抗腫瘤能力，其良好的療效得到臨床廣泛認(rèn)可［1-2］。DC細(xì)胞通過識別抗原激活獲得性免疫系統(tǒng)，而CIK細(xì)胞則通過自身細(xì)胞毒性及分泌細(xì)胞因子殺傷腫瘤細(xì)胞，二者聯(lián)合培養(yǎng)的DC-CIK細(xì)胞有更強(qiáng)的增殖活性和抗腫瘤活性［3-4］。針對晚期腫瘤患者，常因病期較晚、患者身體狀況較差、歷經(jīng)多種常規(guī)治療后病情仍然進(jìn)展等難題缺乏行之有效的治療手段，DC-CIK免疫治療的出現(xiàn)為這類患者帶來了新的曙光。該試驗(yàn)擬研究DC-CIK治療晚期腫瘤患者的臨床療效、免疫作用、對生活質(zhì)量的影響以及治療的不良反應(yīng)。

1　材料與方法

1.1病例資料 入選標(biāo)準(zhǔn)：①經(jīng)病理學(xué)確診，并根據(jù)國際抗癌聯(lián)盟（UICC）制定的TNM分期標(biāo)準(zhǔn)劃分為Ⅳ期的惡性實(shí)體瘤患者；②既往行手術(shù)、放療、一二線化療或介入治療后效果不佳或無法耐受上述治療的患者；③KPS評分≥60分，預(yù)計(jì)生存期＞3個(gè)月；④除外合并嚴(yán)重心、肝、腎功能不全，造血系統(tǒng)和其它免疫系統(tǒng)疾病，哺乳或懷孕婦女，精神病患者。

隨機(jī)選取2014年1月～2015年3月就診于安徽醫(yī)科大學(xué)附屬省立醫(yī)院腫瘤化療科的60例晚期腫瘤患者，病種包括腎癌20例，惡性黑色素瘤20例，胃癌4例，食管癌4例，結(jié)直腸癌4例，卵巢癌4例，輸尿管癌2例，子宮內(nèi)膜癌2例，多伴有肺、肝、骨、腹腔或腹膜后淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。各病種患者平均分成試驗(yàn)組及對照組，每組各30例，其中試驗(yàn)組男20例，女10例，年齡（63.27±11.27）歲；對照組男22例，女8例，年齡（60.26±14.63）歲，組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。患者均符合入組標(biāo)準(zhǔn)，試驗(yàn)組的DC-CIK治療已獲得醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)，均被告知相關(guān)治療風(fēng)險(xiǎn)并簽署知情同意書。

1.2方法

1.2.1DC培養(yǎng) 采用血細(xì)胞分離機(jī)分離出患者外周血單個(gè)核細(xì)胞（peripheral blood mononuclear cell，PBMC），F(xiàn)icoll密度梯度離心法提取淋巴細(xì)胞，充分洗滌，BTN無血清培養(yǎng)液混懸于8張6孔培養(yǎng)板，置于37.5℃、5%CO2培養(yǎng)箱中貼壁培養(yǎng)2 h。將懸浮細(xì)胞與疏松貼壁細(xì)胞分離，貼壁細(xì)胞用粒細(xì)胞巨噬細(xì)胞刺激因子（granulocyte-macrophage colony-stimulating factor，GM-CSF）、白細(xì)胞介素4（interleukin-4，IL-4）、腫瘤壞死因子α（tumor nectosis factoralphagene，TNF-α）按一定比例及順序誘導(dǎo)分化，定期觀察細(xì)胞長勢并及時(shí)補(bǔ)充培養(yǎng)液和細(xì)胞因子，同時(shí)檢查有無細(xì)菌、真菌及支原體感染。

1.2.2CIK細(xì)胞培養(yǎng) 將上述采集的懸浮細(xì)胞使用含一定比例的CD3單克隆抗體、IFN-γ、IL-2、患者自體滅活血清、滅活小牛血清、慶大霉素的BTN無血清培養(yǎng)液，37.5℃、5%CO2培養(yǎng)箱培養(yǎng)，定期觀察細(xì)胞長勢并補(bǔ)充培養(yǎng)液及細(xì)胞因子，同時(shí)檢查有無細(xì)菌、真菌及支原體感染。

1.2.3DC與CIK細(xì)胞共培養(yǎng) 將培養(yǎng)4 d后的DC與CIK細(xì)胞共培養(yǎng)，按1∶10比例混合，采用CIK細(xì)胞的培養(yǎng)環(huán)境，4 d后檢查有無細(xì)菌、真菌及支原體感染。

1.3細(xì)胞回輸 細(xì)胞培養(yǎng)成熟后，經(jīng)細(xì)菌、真菌、支原體檢測為陰性，且臺盼藍(lán)染色活細(xì)胞＞95%時(shí)，采集DC-CIK細(xì)胞，生理鹽水洗滌3次，加入含患者自體滅活血清的生理鹽水中，以細(xì)胞數(shù)為（1～3）× 109/次靜脈回輸。

1.4臨床療效觀察內(nèi)容 試驗(yàn)組：患者兩個(gè)療程DC-CIK細(xì)胞回輸后行療效評估及不良反應(yīng)評價(jià)，治療前后用流式細(xì)胞術(shù)行外周血T、B、NK細(xì)胞亞群及CD3+CD56+細(xì)胞亞群測定等，EORTC-QLQ量表評估患者生活質(zhì)量變化。對照組：采取試驗(yàn)前后隨訪并抽取部分外周血行細(xì)胞亞群檢測，同時(shí)填寫EORTC-QLQ量表。

1.5療效評價(jià)指標(biāo) 對實(shí)體瘤患者采用RECIST療效評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，主要以CT、MRI、超聲等檢查對病灶行2周期評效。① 完全緩解（complete remission，CR）：所有目標(biāo)病灶消失；② 部分緩解（partial remission，PR）：病灶長徑總和縮小≥30%；③腫瘤穩(wěn)定（stable disease，SD）：病灶長徑總和有縮小但未達(dá)PR或有增加但未達(dá)（progression disease，PD）；④PD：病灶長徑總和增加≥20%或出現(xiàn)新病灶。CR與PR所占百分比為客觀緩解率（objective response rate，ORR），CR、PR、SD所占百分比為疾病控制率（disease control rate，DCR）。

1.6統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 16.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行分析，定量資料免疫細(xì)胞比例采用中位數(shù)M表示，檢驗(yàn)采用自身配對的Wilcoxon符號秩和檢驗(yàn)；生活質(zhì)量EORTC-QLQ量表以±s表示，檢驗(yàn)采用配對樣本均數(shù)的t檢驗(yàn)，兩種檢驗(yàn)均以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2　結(jié)果

2.1療效評價(jià)及不良反應(yīng) 根據(jù)RECIST評效標(biāo)準(zhǔn)，試驗(yàn)組患者中CR為0例，PR為0例，SD為11例（36.67%），PD為19例（63.33%），ORR為0.00%，DCR約36.67%。SD患者中部分腫瘤標(biāo)志物出現(xiàn)下降，PD患者的腫瘤標(biāo)志物均為上升。對照組未能配合完成影像學(xué)評估，根據(jù)隨訪和患者臨床表現(xiàn)推斷整體病情進(jìn)展。治療的不良反應(yīng)主要為回輸后1～6 h內(nèi)出現(xiàn)體溫升高，最高溫度為37.2℃，可自行降至正常，例數(shù)為10例，約占33.3%；有1～3例出現(xiàn)失眠、頭暈等現(xiàn)象，另有1例在回輸?shù)?療程中出現(xiàn)頸胸處過敏現(xiàn)象（既往無此類過敏史），對癥處理后好轉(zhuǎn)。

2.2細(xì)胞亞群變化 試驗(yàn)組患者均進(jìn)行兩療程的DC-CIK治療，患者治療后外周血中 CD3+CD4+T細(xì)胞比例增加，CD3+CD8+T細(xì)胞比例降低，CD4+/ CD8+T細(xì)胞之比增大，CD3-CD16+CD56+NK細(xì)胞、CD3+CD56+細(xì)胞比例增加，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）。CD3-CD19+B細(xì)胞比例、CD3+CD56-細(xì)胞比例較治療前略降低，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見圖1、表1。對照組患者外周血中 CD3+CD4+T細(xì)胞、CD3-CD16+CD56+NK細(xì)胞、CD3+CD56+細(xì)胞比例較前下降，而CD3+CD8+T細(xì)胞比例升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。CD3-CD19+B細(xì)胞比例無明顯變化。見圖2、3，表1。

圖1　DC及CIK細(xì)胞培養(yǎng)前后的形態(tài)學(xué)變化×400

2.3生活質(zhì)量變化 試驗(yàn)組患者生活質(zhì)量變化通過EORTC-QLQ評分量表評估，該評分量表主要用于惡性腫瘤患者生活質(zhì)量測定，除總健康情況得分與生活質(zhì)量成正比外，其余項(xiàng)目均與生活質(zhì)量成反比。將患者治療前后評分匯總后進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，可以看出患者治療后生活質(zhì)量在角色/認(rèn)知/社會功能、總健康狀況、惡心嘔吐、氣促、失眠、便秘、腹瀉方面有所改善（P＜0.05，P＜0.01）。對照組患者試驗(yàn)后角色/社會/認(rèn)知功能、總健康狀況、惡心嘔吐、氣促、失眠、腹瀉、便秘等方面較前惡化，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，其余各項(xiàng)差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見表2。

3　討論

惡性腫瘤是一種全身性疾病，人體對腫瘤細(xì)胞的防御以T淋巴細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞免疫為主，而腫瘤細(xì)胞可通過MHC-Ⅰ/Ⅱ表達(dá)缺失、削弱APC的抗原提呈功能等不同途徑進(jìn)行逃逸［5］。DC-CIK細(xì)胞可在一定程度上阻斷上述逃逸過程，增強(qiáng)機(jī)體特異性及非特異性殺瘤效應(yīng)，從而使患者病情得到控制，生活質(zhì)量改善［6］。

DC-ClK細(xì)胞治療已成為腫瘤治療的新興輔助手段之一。DC-ClK治療主要作用機(jī)理為：①DC作為體內(nèi)功能最強(qiáng)的APC，將腫瘤抗原呈遞給Th細(xì)胞（T helper cells，Ths），而腫瘤細(xì)胞可抑制DC功能，晚期腫瘤患者體內(nèi)DC數(shù)量減少更為顯著［6-9］，故增加患者體內(nèi)DC細(xì)胞數(shù)量可提升自身免疫；②CIK細(xì)胞即為CD3+CD56+細(xì)胞，回輸后患者體內(nèi)所占比例明顯增加。腫瘤細(xì)胞通過降低Fas表達(dá)逃避免疫細(xì)胞攻擊，而CIK細(xì)胞則通過分泌大量細(xì)胞因子、啟動caspase級聯(lián)反應(yīng)增加CIK細(xì)胞對腫瘤細(xì)胞的細(xì)胞毒作用［10］。本研究顯示，通過兩周期DCCIK治療后評效，患者臨床獲益率有36.67%，說明免疫治療可使病情穩(wěn)定，同時(shí)觀察到治療后患者疼痛、疲倦感減輕，總體健康狀況得到改善，故DC-CIK在晚期放化療失敗后患者的治療中有較好的應(yīng)用價(jià)值。

圖2　DC-CIK治療前后各細(xì)胞亞群表達(dá)

圖3　對照組試驗(yàn)前后各細(xì)胞亞群比例變化

T細(xì)胞包括CD3+CD4+T細(xì)胞和CD3+CD8+T細(xì)胞，其中CD3+CD4+T細(xì)胞又稱Th細(xì)胞，可被APC表面的MHC-Ⅱ遞呈的多肽抗原激活，從而促進(jìn)CD8+T細(xì)胞分化為細(xì)胞毒T細(xì)胞（cytotoxic T cell，CTL），同時(shí)促進(jìn)B細(xì)胞增殖分化，調(diào)節(jié)體液免疫，而腫瘤細(xì)胞可產(chǎn)生活性物質(zhì)抑制T細(xì)胞增殖。本試驗(yàn)顯示患者回輸后外周血中Th細(xì)胞中位數(shù)由38.00%增加為50.40%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；CIK細(xì)胞兼具T細(xì)胞和NK細(xì)胞活性，患者回輸后其細(xì)胞比例中位數(shù)由3.75%增加至4.50%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；NK細(xì)胞是機(jī)體重要的免疫監(jiān)視細(xì)胞，介導(dǎo)天然免疫應(yīng)答，能直接殺傷腫瘤細(xì)胞，也可發(fā)揮抗體依賴的細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒性作用，刺激后可分泌IFN-γ、THF-α等細(xì)胞因子，其數(shù)值高低可作為機(jī)體抗腫瘤能力強(qiáng)弱的指標(biāo)之一?；颊咝蠨C-CIK細(xì)胞治療后，外周血中 NK細(xì)胞比例較前增加，機(jī)體抗腫瘤能力提高。患者回輸后出現(xiàn)的不良反應(yīng)主要為體溫升高、過敏，可能因?yàn)槊庖呒?xì)胞在體內(nèi)釋放大量白介素、干擾素［11］，另外Th細(xì)胞突然增加，Ts細(xì)胞比例降低，使機(jī)體免疫反應(yīng)過強(qiáng)所致［12］，以上不良反應(yīng)經(jīng)對癥處理后好轉(zhuǎn)。

表1　患者治療前后外周血免疫細(xì)胞亞群比例變化（中位數(shù)M）

表2　患者治療前后EORTC-QLQ評分變化（±s）

表2　患者治療前后EORTC-QLQ評分變化（±s）

評價(jià)內(nèi)容　對照組（n=30）試驗(yàn)前　試驗(yàn)后　P值試驗(yàn)組（n=30）治療前　治療后　P值軀體功能　2.38±0.85　2.62±0.70　0.156　2.18±0.95　1.73±0.93　0.625角色功能　2.42±0.79　2.58±0.72　0.020　2.48±0.95　1.88±0.88　0.013情感功能　2.19±0.54　2.43±0.69　0.158　1.62±0.59　1.29±0.38　0.069認(rèn)知功能　2.43±0.76　2.67±0.75　0.055　2.03±0.86　1.73±0.89　0.000社會功能　2.72±0.60　3.02±0.61　0.004　2.55±0.80　2.28±0.84　0.000總體健康狀況　4.23±1.00　3.47±1.17　0.023　4.05±1.13　5.55±0.99　0.025疲乏　2.71±0.64　2.89±0.72　0.058　2.46±0.83　1.51±0.62　0.097惡心/嘔吐　1.65±0.66　1.88±0.67　0.004　1.63±0.61　1.12±0.28　0.011疼痛　2.18±0.86　2.48±0.85　0.095　2.02±1.01　1.28±0.50　0.119氣促　1.93±0.87　2.17±0.79　0.000　2.07±1.08　1.53±0.73　0.002失眠　2.67±0.88　3.03±0.81　0.000　2.47±0.97　1.60±0.67　0.010食欲喪失　2.70±0.84　3.00±0.83　0.000　2.57±1.07　1.43±0.63　0.106便秘　1.27±0.52　1.13±0.35　0.001　1.63±0.81　1.13±0.35　0.004腹瀉　1.57±0.68　1.57±0.73　0.000　1.57±0.68　1.13±0.35　0.000

本研究還表明DC-CIK治療后患者體內(nèi)的CD8+T細(xì)胞比例降低，平均由32.50%降至21.40%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。分析此現(xiàn)象機(jī)理如下：在T細(xì)胞活化過程中，需要有協(xié)同刺激分子B7家族的參與，后者若與T細(xì)胞表面的CD28識別可產(chǎn)生正性第二信號，使T細(xì)胞活化增殖，而與T細(xì)胞表面的CTLA-4結(jié)合則產(chǎn)生負(fù)性第二信號，抑制T細(xì)胞發(fā)揮免疫作用，因此CD8+T淋巴細(xì)胞既可成為CTL，也可成為抑制性T細(xì)胞（Ts）。腫瘤細(xì)胞中往往缺乏共刺激信號B7分子，當(dāng)其處于低水平時(shí)，與CTLA-4的結(jié)合占優(yōu)勢［13-14］，故腫瘤患者外周血中CD8+細(xì)胞可能以Ts為主，Ts抑制了細(xì)胞及體液免疫功能。惡性腫瘤患者外周血中Th細(xì)胞減少，而Ts細(xì)胞增多，這一趨勢隨病情惡化而加重，是腫瘤患者細(xì)胞免疫功能低下的原因之一［15-16］。通過DC-CIK細(xì)胞治療，患者機(jī)體免疫力提高，Th/Ts比例增高，抗腫瘤作用增強(qiáng)，可以用上述理論進(jìn)行解釋。但因納入樣本量較小，病種多元化，檢測的免疫指標(biāo)較少，故上述結(jié)論及相關(guān)的免疫學(xué)機(jī)制仍需要在后續(xù)研究中進(jìn)一步驗(yàn)證和探索。

綜上所述，本研究提示自體DC-CIK回輸治療可一定程度上改善患者免疫系統(tǒng)功能，抑制腫瘤細(xì)胞生長，提高疾病控制率及患者生活質(zhì)量，且治療不良反應(yīng)較小，對既往多種治療方法療效不佳或無法耐受的晚期實(shí)體瘤患者可以嘗試。

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Clinical efficacy of autologous DC-CIK cells therapy for patients with advanced solid tumors

Ran Baoshi，Wang Wei，Wang Gang，et al
（Dept of Medical Oncology，Affiliated Anhui Provincial Hospital of Anhui Medical University，Hefei 230001）

Objective To study the influence of immune system and clinical efficacy of DC-CIK cells therapy for patients with advanced solid tumors.Methods Sixty patients were divided into two groups.The treatment group was received two cycles'reinfusion of DC-CIK cells，while the control group was not.The changes of proportional of immune cells and quality of life were compared before and after the treatment，and the clinical efficacy and adverse reactions were also detected.Results In the treatment group，the overall response rate was 0.00%，and the disease control rate was 36.67%.The ratios of CD4+T lymphocytes，NK and CIK cells were higher than before，but the ratio of CD8+T lymphocytes was less.Patients'overall quality of life was improved and the adverse reactions were fever，allergies etc.In the control group，the ratios of CD4+T lymphocytes，NK and CIK cells are less than before，but the ratio of CD8+T lymphocytes was higher.Patients'overall quality of life was decline.and the ratio of B lymphocytes in both groups didn't change significantly.Conclusion DC-CIK cells therapy can improvethe patients'with advanced solid tumors immune function and general situations，which has a certain clinical effect and its adverse reactions are less，so it can be used as one option for the patients who suffer the failures of chemotherapy and radiotherapy.

dendritic cells；cytokine-induced killer cells；advanced solid tumor；lymphocyte subsets；quality of life

R 730.51

A

1000-1492（2016）07-1053-06

2016-03-23接收

國家自然科學(xué)基金（編號：81172172）

安徽醫(yī)科大學(xué)附屬省立醫(yī)院腫瘤化療科，合肥 230001

冉寶石，女，碩士研究生；季楚舒，女，教授，碩士生導(dǎo)師，主任醫(yī)生，責(zé)任作者，E-mail：jichushu@csco.org.cn