黎宗保（海南省農(nóng)墾三亞醫(yī)院，海南三亞572000）

激素替代療法聯(lián)合阿侖膦酸鈉治療對絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥患者子宮內(nèi)膜及骨代謝的影響

黎宗保
（海南省農(nóng)墾三亞醫(yī)院，海南三亞572000）

目的 探討激素替代療法聯(lián)合阿侖膦酸鈉治療對絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥（PMOP）患者骨密度值、子宮內(nèi)膜厚度及骨代謝標志物的影響。方法 將110例POMP患者經(jīng)隨機數(shù)字表法分為聯(lián)合組和對照組各55例，聯(lián)合組采用激素替代療法聯(lián)合阿侖膦酸鈉治療，對照組單純采用阿侖膦酸鈉治療，療程均6個月。檢測治療前后患者血清激素、子宮內(nèi)膜厚度、骨密度及骨代謝標志物水平化。結果 治療后兩組L2～4、股骨頸、Wards三角區(qū)的骨密度值、子宮內(nèi)膜厚度均較治療前升高（P均＜0.05），聯(lián)合組以上指標升高更明顯（P均＜0.05）；治療后聯(lián)合組血清雌激素水平高于對照組，血清卵泡刺激素、骨特異性堿性磷酸酶、抗酒石酸酸性磷酸酶水平低于對照組（P均＜0.05）。結論 激素替代療法聯(lián)合阿侖膦酸鈉治療PMOP能明顯改善患者激素及骨代謝水平，增加子宮內(nèi)膜厚度。

骨質(zhì)疏松癥；絕經(jīng)；激素替代療法；阿侖膦酸鈉；骨代謝標志物

絕經(jīng)后的女性體內(nèi)雌激素水平下降，骨鹽代謝增加，沉積相對減少，導致骨質(zhì)流失、骨質(zhì)疏松以及骨折的發(fā)生率明顯升高［1，2］。目前，對于絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松（POMP）的治療仍然以調(diào)節(jié)鈣鹽代謝為主，通過口服阿侖膦酸鈉進而促進成骨過程、抑制破骨細胞的活性。但單純阿侖膦酸鈉對于絕經(jīng)后女性體內(nèi)鈣鹽代謝以及骨代謝標志物的改善作用明顯不足［3］。為此，我們對激素替代治療聯(lián)合阿侖膦酸鈉治療PMOP婦女的臨床效果及對骨代謝標志物的影響進行了研究。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取本院內(nèi)分泌科2013年1月～2015年12月收治的POMP患者110例，年齡53～69 （57.3±3.9）歲，絕經(jīng)時間（1.8±0.7）年，體質(zhì)量指數(shù)（24.08±2.24）kg/m2，子宮內(nèi)膜厚度（2.42±0.47）mm，股骨頸骨密度（0.659±0.022）g/cm2。納入標準：①符合《中國人骨質(zhì)疏松癥建議診斷標準（第2稿）》，T-score≤-2.5；②絕經(jīng)時間至少12個月；③臨床表現(xiàn)為全身性疼痛、尤其以腰背部最重，輕微外傷可致骨折；④符合醫(yī)學倫理委員會的要求，研究對象知情同意。排除標準：①合并嚴重的心、肝、腎疾病的患者；②由于其他疾病引起的繼發(fā)性骨質(zhì)疏松癥患者；③未絕經(jīng)婦女；④合并精神及認知功能障礙的患者；⑤合并骨科腫瘤的患者。110例患者經(jīng)隨機數(shù)字表法分為聯(lián)合組和對照組各55例，兩組臨床資料比較差異均無統(tǒng)計學意義（P均＞0.05）。

1.2 治療方法 對照組口服阿侖膦酸鈉片10 mg/ d，連續(xù)服用6個月。聯(lián)合組在口服阿侖膦酸鈉片10 mg/d的基礎上同時進行激素替代治療；雌激素膠囊0.7 mg/d連續(xù)服用21 d，黃體酮膠囊5 mg/d連續(xù)服用10 d。阿侖膦酸鈉片以及雌激素膠囊均為江蘇中天生物科技有限公司生產(chǎn)，黃體酮膠囊為南京凱基生物有限公司生產(chǎn)。

1.3 檢測方法 ①血清激素及骨代謝標志物水平檢測：患者于入院當時采肘靜脈血2 mL，室溫下靜置30 min后，4 000 r/min離心10 min分離血清。將血清置于Eppendorf管中，-80℃超低溫冰箱保存，避免反復凍融，全部標本采集完成后采用放射免疫法一次性成批檢測雌激素（E2）、卵泡刺激素（FSH）、骨特異性堿性磷酸酶（BAP）、抗酒石酸酸性磷酸酶（TRAP-5b）水平。放射免疫試劑盒購自北京佳科生物技術公司。②骨密度檢測：采用日本Panasonic公司生產(chǎn)的EX A-300 0型前臂雙能X線骨密度測定器，每天測量前，對設備進行事先預熱，然后用設備自帶體模校準，精確度1%，準確度＞98%，檢測者均檢測腰椎、股骨頸頸、Wards三角區(qū)的骨密度值。③子宮內(nèi)膜厚度值檢測：采用美國GE公司生產(chǎn)的ULSTRO-90超聲檢查儀器進行檢測，頻率設置為4.5 MHz，超聲探討常規(guī)涂抹耦合劑，檢查者取仰臥位，在恥骨聯(lián)合上方探查子宮位置及大小，采用橫切面以及縱切面觀察子宮內(nèi)膜線，測量子宮內(nèi)膜厚度值。

1.4 統(tǒng)計學方法 采用SAS9.3統(tǒng)計軟件。計量資料以±s表示，組間比較采用t檢驗。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 兩組治療前后骨密度及子宮內(nèi)膜厚度比較治療后聯(lián)合組L2～4、股骨頸、Wards三角區(qū)的骨密度值及子宮內(nèi)膜厚度值均高于對照組（P均＜0.05）。見表1。

表1 兩組治療前后骨密度及子宮內(nèi)膜厚度比較（±s）

表1 兩組治療前后骨密度及子宮內(nèi)膜厚度比較（±s）

組別nL2～4（g/cm2）股骨頸（g/cm2）Wards三角區(qū)（g/cm2）子宮內(nèi)膜厚度（mm）治療前治療后聯(lián)合組550.861±0.019 0.943±0.0250.659±0.022 0.730±0.0240.573±0.014 0.649±0.0162.42±0.472治療前治療后治療前治療后治療前治療后.60±0.42對照組550.858±0.021 0.907±0.0310.662±0.024 0.701±0.0210.575±0.012 0.619±0.0152.39±0.322.31±0.39 t 0.7865.0280.6924.7310.4826.2910.6693.618 P ＞0.05＜0.01＞0.05＜0.05＞0.05＜0.01＞0.05＜0.05

2.2 兩組治療前后血清激素及骨代謝標志物水平比較 治療后聯(lián)合組血清E2值均高于對照組（P＜0.05），血清FSH、BAP、TRAP-5b值顯著低于對照組（P均＜0.05）。見表2。

表2 兩組治療前后血清激素及骨代謝標志物水平比較（±s）

表2 兩組治療前后血清激素及骨代謝標志物水平比較（±s）

組別nE2（pmol/L）FSH（mIU/mL）BAP（ug/L）TRAP-5b（U/L）治療前治療后聯(lián)合組5561.08±18.57 137.28±31.59*70.42±21.65 36.14±9.47*治療前治療后治療前治療后治療前治療后19.84±5.739.82±3.754.41±1.362.65±0.67對照組5563.27±21.0665.75±22.8068.51±22.30 66.81±19.3618.40±6.1114.08±4.124.31±1.283.29±0.75 t 0.5788.2960.59417.2051.2755.6710.3987.294 P ＞0.05＜0.01＞0.05＜0.01＞0.05＜0.01＞0.05＜0.01

2.3 兩組不良反應比較 經(jīng)過6個月的治療，兩組在用藥過程中均未出現(xiàn)嚴重的不良反應，聯(lián)合組有1例患者出現(xiàn)輕度的胃腸道不適癥狀，1例出現(xiàn)乳腺包塊（病理檢查證實為乳腺纖維瘤）；對照組未出現(xiàn)任何不良反應，兩組不良反應比較差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。

3 討論

髖關節(jié)以及股骨頸等部位由于解剖構造的特殊性，臨床上骨質(zhì)流失的同時容易并發(fā)骨折，可引起盆腔內(nèi)大出血或者周邊旋股動脈或者大隱靜脈的損傷。而骶骨或者尾骨骨折可能壓迫脊髓、馬尾神經(jīng)還影響膀胱、直腸功能，嚴重影響患者的生活質(zhì)量。骨質(zhì)疏松癥為骨礦鹽含量較正常成人骨密度平均值降低2.5個標準差以上，臨床上通過對于血鈣、磷和堿性磷酸酶以及骨更新標記物如BAP（反映骨形成）、TRAP-5b（反映骨吸收）的測量或者動態(tài)評估可以有效早期篩查絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松［4，5］。一般認為，PMOP的發(fā)生與卵巢功能不足有關。下丘腦-垂體-卵巢軸分泌的FSH以及LH的不足，可以導致患者卵巢在FSH作用下雌激素的分泌表現(xiàn)出持續(xù)性的抑制狀態(tài)，而雌激素具有吸附于骨組織中羥基磷灰石結晶表面，抑制其結晶和非結晶前體物質(zhì)形成的作用，雌激素水平的下降或者波動將顯著促進PMOP的發(fā)生［6～8］，經(jīng)過補充生理劑量的雌激素后患者的骨質(zhì)疏松癥狀明顯減輕。

本研究以雌激素膠囊0.7 mg/d連續(xù)服用21 d，在后半周期采用黃體酮膠囊進行孕激素的反向添加治療，進而模擬體內(nèi)生理劑量的雌孕激素的分泌。結果顯示觀察組治療后的L2～4、股骨頸、Wards三角區(qū)的骨密度值明顯改善，且相比于單純添加阿侖膦酸鈉對于改善骨質(zhì)疏松的效果更為顯著。Lakatos等［9，10］通過對于126例POMP女性進行激素替代治療后發(fā)現(xiàn)，孕激素替代治療可以顯著增加患者骨密度，增加腰椎以及尾骨部位骨小梁的數(shù)目，并增加骨質(zhì)微結構的骨順應力，減少25%左右壓縮性骨折的發(fā)生率。對于POMP患者體內(nèi)激素水平以及子宮內(nèi)膜的觀察發(fā)現(xiàn)，觀察組治療后體內(nèi)雌激素水平明顯上升，F(xiàn)SH水平相對下降，絕經(jīng)女性雌激素水平的穩(wěn)定不僅對于骨質(zhì)代謝具有顯著的促進作用，同時對于圍絕經(jīng)期并發(fā)癥的發(fā)生具有明顯的抑制作用。子宮內(nèi)膜厚度雖然相對增加，但并無子宮內(nèi)膜病變的發(fā)生，生理劑量的雌激素對于患者的子宮內(nèi)膜的刺激作用較小，子宮內(nèi)膜厚度均不足3.0 mm，臨床安全性較高。Ma等［11，12］分析了64例患者激素替代治療的效果，發(fā)現(xiàn)血清E2水平治療6個月后明顯升高，達卵泡中期水平，而所有治療患者中無一例發(fā)生子宮內(nèi)膜病變導致的陰道出血。BAP和TRAP-5b 在POMP中可反映出絕經(jīng)后婦女骨代謝水平的差異性，可作為絕經(jīng)后婦女骨質(zhì)疏松癥的早期檢測指標，本文觀察組患者治療后相關指標的改善更為明顯，提示阿侖膦酸鈉聯(lián)合雌孕激素可顯著改善患者骨質(zhì)代謝的基礎環(huán)節(jié)，誘導成骨細胞分泌抑制因子，阻斷破骨細胞啟動的破骨過程，抑制骨吸收。

綜上所述，激素替代治療聯(lián)合阿侖膦酸鈉治療PMOP婦女的臨床效果較為顯著，其對于患者骨密度的改善較為理想，同時經(jīng)過聯(lián)合治療后，絕經(jīng)女性的體內(nèi)性激素較為穩(wěn)定、骨代謝標志物明顯下降，短期內(nèi)使絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥患者的高骨轉換狀態(tài)恢復至絕經(jīng)前水平。

［1］李春華.骨質(zhì)疏松癥的中醫(yī)辨證治療方法研究［J］.臨床合理用藥，2013，6（24）：67.

［2］楊磊，張力，張勇，等.絕經(jīng)期骨質(zhì)缺乏患者口腔種植對血清BGP、AKP水平的影響［J］.山東醫(yī)藥，2015，55（34）：80-82.

［3］楊承鑌，劉忠華，于仁波，等.女性絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥阿侖膦酸鈉聯(lián)合骨化三醇治療的療效［J］.中國骨質(zhì)疏松雜志，2015，21 （1）：75-79.

［4］王景，蔣欣峰，李小梅，等.絕經(jīng)后老年骨質(zhì)疏松患者血清脂聯(lián)素與骨代謝生化指標的相關性［J］.中國老年學雜志，2015，35 （2）：360-361.

［5］商敏，藺莉.絕經(jīng)前后婦女OPG基因多態(tài)性與骨密度相關性研究［J］.中國骨質(zhì)疏松雜志，2015，21（9）：1044-1047.

［6］李光飛，徐又佳.鐵蓄積與絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥關系的研究進展［J］.中華骨科雜志，2015，35（10）：1017-1021.

［7］陳志強，鄒云雯，閆軍.絕經(jīng)女性骨組織中瘦素對骨代謝指標的影響及相關機制研究［J］.中華骨科雜志，2015，35（10）：997-1003.

［8］景彩霞，李二樂，薛亞娟.OSTA指數(shù)與體重指數(shù)對于絕經(jīng)后婦女骨質(zhì)疏松的預測效果評價［J］.中國骨質(zhì)疏松雜志，2015，21 （9）：1083-1086.

［9］Lakatos P，Takacs I，Marton I，et al.A retrospective longitudinal database study of persistence and compliance with treatment of osteoporosis in hungary［J］.Calcif Tissue Int，2015，22（6）：109-113.

［10］Zhang Y，F(xiàn)eng E，Xu Y，et al.Serum Sema4D levels are associated with lumbar spine bone mineral density and bone turnover markers in patients with postmenopausal osteoporosis［J］.Int J Clin Exp Med，2015，8（9）：16352-16357.

［11］Ma M，Chen X，Lu L，et al.Identification of crucial genes related to postmenopausal osteoporosis using gene expression profiling［J］. Aging Clin Exp Res，2015，23（8）：123-126.

［12］Modi A，Sen S，Adachi JD，et al.Gastrointestinal symptoms and association with medication use patterns，adherence，treatment satisfaction，quality of life，and resource use in osteoporosis：baseline results of the MUSIC-OS study［J］.Osteoporos Int，2015，33（5）：133-134.

10.3969/j.issn.1002-266X.2016.25.032

R589

B

1002-266X（2016）25-0090-03

2015-12-24）