劉君　張冠群　劉志廣　王江波

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阿加曲班聯(lián)合氯吡格雷治療急性腦梗死的療效觀察

劉君張冠群劉志廣王江波

目的觀察阿加曲班聯(lián)合氯吡格雷治療急性腦梗死的臨床療效及安全性。方法將80例急性腦梗死患者按隨機數(shù)字表法分為治療組和對照組，每組各40例；治療組在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上加用阿加曲班聯(lián)合氯吡格雷，對照組在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上加用氯吡格雷；2組在治療前和治療后14 d進行神經(jīng)功能缺損評定和療效評定，并監(jiān)測凝血功能等指標變化及治療期間不良反應(yīng)。結(jié)果治療后14 d 2組患者神經(jīng)功能缺損評分較治療前均有改善(P均<0. 01)，治療組神經(jīng)功能缺損評分明顯低于對照組(P<0. 01)；治療組患者神經(jīng)功能缺損評分減少值明顯高于對照組(P<0. 01)。2組均無明顯不良反應(yīng)。結(jié)論阿加曲班聯(lián)合氯吡格雷治療急性腦梗死的療效較好，安全性較高。

腦梗塞氯吡格雷阿加曲班

腦血管病是神經(jīng)內(nèi)科最常見的疾病，目前已成為臨床第一位的致死原因，其中急性腦梗死發(fā)病率約占全部腦卒中的80%。急性腦梗死的發(fā)生與血小板功能和凝血功能密切相關(guān)。急性腦梗死患者血液處于高凝狀態(tài)，凝血和纖溶失衡，故容易形成血栓。保守治療的目的是盡快使閉塞的血管再通，挽救梗死周圍半暗帶，恢復(fù)神經(jīng)功能。在藥物治療方面目前公認溶栓療法最有效，但受諸多因素的影響，大部分患者無溶栓的機會，本院于2013年8月～2014年8月采用阿加曲班與硫酸氫氯吡格雷聯(lián)合治療急性腦梗死，療效滿意，現(xiàn)報道如下。

1　對象與方法

1.1研究對象選擇2013年8月～2014年8月本院收治急性腦梗死患者80例，診斷均符合參考文獻[1]的標準，并經(jīng)頭顱CT和(或)MRI檢查確診。人選標準：(1)發(fā)病6～48 h；(2)年齡≤80歲；(3)癱瘓肢體肌力≤3級；(4)患者或家屬同意。排除標準：(1)具有嚴重的心、肝、腎、肺功能不全；(2)惡性腫瘤；(3)凝血功能障礙；(4)嚴重意識障礙；(5)經(jīng)診斷為蛛網(wǎng)膜下隙出血。將80例患者按隨機數(shù)字表法分為聯(lián)合組和對照組各40例，其中聯(lián)合組男29例，女11例；年齡38～80歲，平均(61．3±19．3)歲。對照組男27例，女13例，年齡39～79，平均(59．5±19．5)歲。治療組與對照組在性別構(gòu)成、年齡、梗死部位等方面比較無明顯差異(P>0．05)，具有可比性。

1.2治療方法所有入組患者按腦梗死常規(guī)治療原則進行治療，如給予一般活血化瘀中成藥，如伴有顱內(nèi)壓升高，酌情加用甘露醇，伴高血壓者及高血糖者予以按治療原則控制血壓、血糖；對照組加用氯比格雷75 mg，口服，1次/d，聯(lián)合組在對照組治療的基礎(chǔ)上加用阿加曲班靜脈滴注，開始2 d內(nèi)60 mg/d，24 h持續(xù)靜脈滴注，其后的5 d中20 mg/d，每隔 12 h 1 次，每次10 mg，2組患者輔助及康復(fù)治療相同，均未使用其它抗血小板、抗凝、降纖藥。

1.3觀察指標①以美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表(The Na-tional Institutes of Health Stroke Scale，NIHSS)為標準，2組患者入院當時行NIHSS評分，治療14 d后行NIHSS評分；②記錄治療過程中出現(xiàn)的各種不良事件。

1.4統(tǒng)計學(xué)處理所有數(shù)據(jù)均用SPSS 13．0統(tǒng)計軟件進行分析，2組間指標比較采用t檢驗，對2組患者病情轉(zhuǎn)歸的比較采用兩獨立樣本Mann-Whitney秩和檢驗，P<0．05表示差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2　結(jié)　果

2.1聯(lián)合組和對照組NIHSS評分比較治療前聯(lián)合組和對照組NIHSS評分比較無明顯差異(P>0．05)，聯(lián)合組治療后第14 d的NIHSS評分明顯低于對照組(P<0.01)，神經(jīng)功能缺損評分減少值明顯高于對照組(P<0. 01)(表1)。

表1　2組患者NIHSS評分比較,分)

注：與對照組比較，*P<0.01；與同組治療前比較，△P<0.01

2.2臨床療效比較治療后14 d聯(lián)合組的平均秩次明顯低于對照組(P<0.05)(表2)。

表2　2組患者治療14d后臨床療效比較)

注：與對照組比較，Z=-3.481，WilcoxonW=127.200,*P=0.000<0.01

2.3不良事件發(fā)生情況在所觀察的患者中未見明顯不良反應(yīng)，僅聯(lián)合組1例患者出現(xiàn)一過性上消化道出血?；颊哂盟幥昂笱Ｒ?guī)、肝腎功能指標皆在正常范圍內(nèi)，心率、血壓和心電圖無明顯變化，復(fù)查CT未顯示明顯的出血反應(yīng)。

3　討　論

腦梗死是多病因、多致病基因疾病，患者存在凝血與纖溶功能失衡，易形成血栓及血栓擴大。血管內(nèi)皮損傷、內(nèi)外凝血系統(tǒng)異常和血流動力學(xué)異常等均可導(dǎo)致血栓形成，高凝狀態(tài)和微血栓形成可能是參與中風(fēng)進展的因素，從而導(dǎo)致微血管閉塞和血流量減少。其中，凝血酶是動脈血栓形成的一個關(guān)鍵因素,阻止新的血栓形成，促進側(cè)支循環(huán)的建立，改善缺血半暗區(qū)的供血，防止梗死面積擴大，以恢復(fù)半暗區(qū)腦組織功能，是治療進展性腦梗死的有效方法。阿加曲班是化學(xué)合成的L-精氨酸的衍生物，可直接抑制血凝塊中的凝血酶，極低濃度時即可抑制由凝血酶所致的纖維蛋白形成和血小板聚集，同時還有促進纖溶的作用；還能夠進入血栓內(nèi)部，滅活與纖維蛋白結(jié)合的凝血酶；阿加曲班t1/2短，停藥后APTT在2 h即可恢復(fù)正常。Park等[2-3]認為阿加曲班靜脈注射治療急性進展性缺血性腦卒中，尤其是對超過溶栓治療時間窗的患者來說是一種有效而安全的治療方法。有研究表明小劑量阿加曲班能夠提高溶栓治療的血管再通率且安全性較好[4]。日本 Hiroaki Ishibashi 等[5]研究證明，高劑量阿加曲班可以使閉塞24 h的血管再通，大劑量阿加曲班對于發(fā)病24 h以后的患者提供了一種有效的治療方法。阿加曲班能與半暗帶中微凝血酶進行二次結(jié)合，通過抑制與血凝塊結(jié)合的凝血酶及血小板聚集，收縮血管，改善神經(jīng)功能缺損區(qū)域的血流量，降低缺血病變范圍[6]。在梗死后缺血再灌注期間凝血酶顯著增加血管破壞和細胞損傷,靜脈輸液阿加曲班直接凝血酶抑制劑,緩解神經(jīng)與血管的損傷[7]。且有研究在預(yù)防顱外動脈支架植入后再狹窄，建議靜脈應(yīng)用阿加曲班是有效和安全的[8]。同時阿加曲班還可通過抑制凝血酶有效抑制VSMCs的增殖、移行，從而限制再狹窄過程中的主要機制即新生內(nèi)膜生成[9]。

已有文獻報道，阿加曲班比肝素可更有效地激活血小板[10]。多項臨床試驗均證實阿加曲班對血小板計數(shù)無影響，其阻止凝血酶對血小板的活化作用[11],致使ADP和血栓素A等誘導(dǎo)血小板聚集的物質(zhì)釋放減少，使PA降低，抑制血小板聚集，治療結(jié)束后各項凝血指標也逐漸恢復(fù)正常。氯吡格雷通過選擇性抑制二磷酸腺苷與血小板受體的結(jié)合及繼發(fā)的二磷酸腺苷介導(dǎo)的糖蛋白Ⅱb/IUa復(fù)合物的活化而抑制血小板聚集。同時還可以使血管擴張，改善微循環(huán)功能，從而使腦部供血量和供氧量增加，促進受損神經(jīng)細胞的恢復(fù)。硫酸氫氯吡格雷還能與紅細胞膜結(jié)合，降低紅細胞在低滲溶液中的溶解傾向，降低全血粘度，從而改善缺血腦組織的血供[12]。氯吡雷對內(nèi)皮細胞尚有修復(fù)和保護作用，能改善抑制血小板活化和促血小板活化之間的平衡。

阿加曲班與血小板膜糖蛋白Ⅱb/IU a拮抗劑合用于經(jīng)皮冠狀動脈介入治療，也取得過較好的效果[13]。目前一般認為抗凝治療時禁忌聯(lián)合抗血小板治療，可能會增加出血風(fēng)險。多項臨床試驗表明，與氯吡格雷聯(lián)合具有協(xié)同作用，既提高療效又未增加出血危險[14]。

本研究發(fā)現(xiàn)治療后14 d治療組NIHSS評分及NIHSS評分減少值明顯低于對照組，病情轉(zhuǎn)歸的平均秩次明日顯低于對照組，表明治療組對于急性腦梗死的療效明顯高于對照組，病情轉(zhuǎn)歸明顯好于對照組，且均未發(fā)生出血現(xiàn)象，用藥前及用藥中均檢查凝血功能APTT顯示在安全范圍內(nèi)，提示聯(lián)合用藥具有安全性。

本研究結(jié)果表明，應(yīng)用氯吡格雷聯(lián)合阿加曲班治療急性腦梗死，從不同的藥理學(xué)機理分別作用于抗凝系統(tǒng)和血小板聚集功能，具有抗凝，降低血粘度，改善微循環(huán)，抑制血小板聚集，從而更好地發(fā)揮治療作用。臨床療效肯定，安全性較好，不良反應(yīng)輕微。對于因錯過溶栓治療的急性腦梗死患者的替代治療可以明顯改善患者神經(jīng)功能缺損癥狀和體征，改善其生活質(zhì)量與預(yù)后。

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(2015-08-12收稿)

221009江蘇省徐州市中心醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科

R743

A

1007-0478(2016)04-0277-03

10.3969/j.issn.1007-0478.2016.04.016