醫(yī)院獲得性肺炎的病原學(xué)及耐藥趨勢

胡 月，王 宇，劉景院，張福杰

醫(yī)院獲得性肺炎（hospital-acquired pneumonia,HAP）是國內(nèi)外最常見的醫(yī)院獲得性感染[1-2]。HAP是指患者入院時不存在，也不處于感染潛伏期，而于入院48 h后發(fā)生的肺炎。呼吸機(jī)相關(guān)肺炎（ventilator-associated pneumonia, VAP）是HAP的一種類型，它是指氣管插管或氣管切開患者在接受機(jī)械通氣48～72 h后發(fā)生的肺炎[3]。國外HAP/VAP總發(fā)病率為0.5%～1.5%，ICU中接受機(jī)械通氣的患者HAP發(fā)病率是未接受機(jī)械通氣患者的6～20倍，病死率高達(dá)30%～70%[3]。而最新研究指出VAP的直接病死率為13%[2]。此外，與其他患者相比，HAP/VAP患者的住院費用較高，VAP住院患者較同期無VAP患者機(jī)械通氣時間延長7.6～11.5 d，住院天數(shù)延長11.5～13.1 d，導(dǎo)致每個患者平均住院費用增加約4萬美元[2]。我國HAP總發(fā)病率為1.4%，普通病房為0.9%，ICU為15.3%；HAP病死率為22.3%，VAP為34.5%，住院時間較同期所有住院患者延長10 d左右，總住院費用高于同期呼吸科住院患者平均費用的5倍左右[4]。本文針對目前HAP/VAP常見的病原菌和耐藥問題進(jìn)行總結(jié)，為臨床HAP/VAP在診治與管理方面提供參考。

1 病原學(xué)

HAP根據(jù)發(fā)病時間的不同，可分為早發(fā)型HAP（2～4 d）和遲發(fā)型HAP（≥5 d）。早發(fā)型HAP的病原菌通常包括社區(qū)常見的病原菌，如對甲氧西林敏感的金黃色葡萄球菌、肺炎鏈球菌、流感嗜血桿菌。而遲發(fā)型HAP常為重癥感染，且感染多重耐藥菌（multiple resistant bacteria,MDR）的風(fēng)險會增加。有重要意義的MDR包括：耐甲氧西林的金黃色葡萄球菌（methicillin-resistant Staphylococcus aureus, MRSA），產(chǎn)超廣譜β-內(nèi)酰胺酶（extended spectrum beta lactamase, ESBLs）的腸桿菌科細(xì)菌及多重耐藥的非發(fā)酵菌如銅綠假單胞菌、不動桿菌等[5]。但另有研究表明，潛在MDR感染率在遲發(fā)型VAP和早發(fā)型VAP中并無差異[6]。因此，MDR在早發(fā)型HAP和遲發(fā)型HAP中是否有差異仍存在爭議。

1.1 單一感染 HAP/VAP的主要病原菌有革蘭陽性球菌和革蘭陰性桿菌[7]。最近日本應(yīng)用16s rRNA基因文庫技術(shù)分析得出：除了革蘭陰性桿菌外，革蘭陽性桿菌也是HAP重要的病原菌[8]。HAP/VAP常見的病原菌有金黃色葡萄球菌、銅綠假單胞菌、鮑曼不動桿菌（亞洲國家VAP主要的病原菌）、肺炎克雷伯桿菌、腸桿菌科[9]。2010年SENTRY耐藥監(jiān)測報告指出，金黃色葡萄球菌是美國和歐洲國家HAP患者最主要的病原菌。而我國HAP病原菌以革蘭陰性菌為主，隨著抗生素的廣泛應(yīng)用，我國HAP病原菌分布也發(fā)生了相應(yīng)的變遷。20世紀(jì)90年代我國一項大型meta分析指出，HAP感染的主要病原菌依次為銅綠假單胞菌（20.6%）、肺炎克雷伯桿菌（10.1%）、金黃色葡萄球菌（5.9%）、大腸埃希菌（5.9%）、不動桿菌（4.6%）、嗜麥芽窄食單胞菌（1.7%）[10]。2012年一項包括國內(nèi)不同城市13家教學(xué)醫(yī)院的多中心前瞻性調(diào)查顯示HAP常見的病原菌依次是鮑曼不動桿菌（30.0%）、銅綠假單胞菌（22.0%）、金黃色葡萄球菌（13.4%）、肺炎克雷伯桿菌（9.7%）[11]，由此可知鮑曼不動桿菌已取代銅綠假單胞菌成為最主要的病原菌，金黃色葡萄球菌所占比例亦有所升高[12]。2013年湘雅醫(yī)院一項回顧性研究也得出同樣的結(jié)論[13]。

關(guān)于病毒、真菌感染引起HAP的研究較少。單純皰疹病毒和巨細(xì)胞病毒感染多見于ICU患者，并且在氣管插管患者中易引起病毒性肺炎[14]。機(jī)械通氣患者下呼吸道常見到假絲酵母菌定植，雖然該菌引起的肺炎非常罕見，但其定植可以增加細(xì)菌性肺炎的發(fā)生幾率，該類患者預(yù)后往往較差，院內(nèi)病死率高。然而假絲酵母菌定植是否為HAP患者病情危重的一個標(biāo)志或者是否與病情惡化息息相關(guān)，目前仍然不能明確[15-17]。曲霉菌感染大約占遲發(fā)型VAP的3%，在一些報道中肺曲霉病在ICU危重患者中的比例已經(jīng)高達(dá)15%[18-19]。真菌感染在我國HAP患者中較為常見。湘雅醫(yī)院的一項研究提示，2009年呼吸ICU的HAP患者真菌感染占所有致病菌的15.1%，2011年達(dá)到29.4%[13]。但病毒和真菌感染對VAP的影響仍然有待進(jìn)一步研究。

1.2 多微生物感染 HAP多微生物感染現(xiàn)象較為普遍，美國一項關(guān)于1184例HAP/VAP的回顧性研究指出，HAP患者中多微生物感染比例已超過50%，VAP患者中多微生物感染所占的比例更高[20]。解放軍第三〇六醫(yī)院對210例ICU中VAP患者進(jìn)行的回顧性分析指出，多種細(xì)菌感染者達(dá)到83.8%，單一細(xì)菌感染者僅16.2%[21]，由此可見在HAP/VAP中多微生物感染的現(xiàn)象非常嚴(yán)峻。而西班牙一項針對441例ICU獲得性肺炎患者的研究指出，在僅考慮致病微生物的情況下，ICU獲得性肺炎（包括VAP和非機(jī)械通氣ICU獲得性肺炎）患者中多微生物感染的比例為16%，其中常見的病原菌有對甲氧西林敏感的金黃色葡萄球菌、流感嗜血桿菌及腸桿菌科；且與單一病原菌感染的患者相比，多微生物感染患者合并慢性心臟疾病的幾率較低，合并胸腔積液的幾率較高；而基線特征（性別、年齡、合并癥、住院天數(shù)等）、炎癥反應(yīng)及預(yù)后沒有明顯差異。兩類患者M(jìn)DR和廣泛耐藥菌（extensively drug resistant bacteria,XDR）的感染比例同樣無明顯差異[22]。之前也有研究按照同樣的方法發(fā)現(xiàn)VAP患者多微生物感染的比例為10%[23]。

1.3 HAP和VAP病原菌分布的差異 盡管HAP和VAP病原菌分布相似，但是在VAP患者中銅綠假單胞菌、鮑曼不動桿菌和流感嗜血桿菌的感染更常見。其他病原菌在HAP和VAP患者中的分布相差不大[7]。一項研究表明，VAP患者在使用抗生素治療過程中，其氣道中病原菌的多樣性減少，銅綠假單胞菌逐漸變成優(yōu)勢菌群[24]。

1.4 病原菌的變異性 一項針對10個亞洲國家的HAP/VAP研究表明，不同國家的HAP/VAP的病原菌分布有所不同。例如，在中國和泰國，HAP/VAP最常見的病原菌為鮑曼不動桿菌；而在馬來西亞，HAP最常見的病原菌為銅綠假單胞菌；在菲律賓，常見的HAP病原菌依次是肺炎克雷伯桿菌、銅綠假單胞菌、腸桿菌科，而腸桿菌科細(xì)菌在其他國家并不常見[25]。總的來說，在亞洲國家中，HAP/VAP以非發(fā)酵革蘭陰性桿菌更常見。發(fā)展中國家和氣候溫暖國家的HAP病原菌分布以鮑曼不動桿菌更常見[26-27]。相反，在發(fā)達(dá)國家和氣候寒冷的國家中，革蘭陽性球菌（金黃色葡萄球菌和肺炎鏈球菌）在HAP中更常見[28-30]。HAP病原菌地理分布差異可能是由多因素造成的，例如：人口學(xué)特征、宿主遺傳學(xué)及抗菌藥物管理等。

2 耐藥情況

2.1 革蘭陽性菌 金黃色葡萄球菌是醫(yī)院感染的重要致病菌之一，其致病性強(qiáng)，感染率高，傳播速度快，耐藥性強(qiáng)，可對β-內(nèi)酰胺類、大環(huán)內(nèi)酯類、氟喹諾酮類、環(huán)脂肽、糖肽類等藥物產(chǎn)生不同程度的耐藥[31]。

目前，金黃色葡萄球菌肺炎的耐藥性也在逐年發(fā)生變化。2008年北京朝陽醫(yī)院對682例HAP患者的痰液、經(jīng)氣道吸取物及肺泡灌洗液的病原菌進(jìn)行耐藥性分析發(fā)現(xiàn)，金黃色葡萄球菌對苯唑西林的耐藥率＞80%，提示院內(nèi)金黃色葡萄球菌感染主要以MRSA為主[32]。另有關(guān)于HAP病原菌耐藥研究表明，金黃色葡萄球菌對苯唑西林、環(huán)丙沙星、克林霉素、紅霉素及四環(huán)素耐藥明顯，耐藥率均＞70%，MDR占60.7%，其中82%是MRSA，未檢測到萬古霉素耐藥金黃色葡萄球菌（vancomycin-resistant Staphylococcus aureus, VRSA）和萬古霉素中介耐藥金黃色葡萄球菌（vancomycin-intermediate Staphylococcus aureus,VISA）[25]。與先前研究不同的是，2017年由北京大學(xué)人民醫(yī)院牽頭的一項關(guān)于全國13家教學(xué)醫(yī)院HAP耐藥性的研究中指出，2007—2013年HAP患者常感染的金黃色葡萄球菌對抗菌藥物的敏感性逐年上升，對苯唑西林、二代頭孢菌素、大環(huán)內(nèi)酯類、氟喹諾酮類及碳青霉烯類敏感度從10%上升至30%～50%，MRSA的檢出率從87.1%降至54.4%，對萬古霉素、替考拉寧及利奈唑胺100%敏感[33]。由此可見，近年來，HAP患者中金黃色葡萄球菌的耐藥性呈下降趨勢，考慮與近年來抗菌藥物的規(guī)范化使用相關(guān)。然而，由于抗生素的選擇壓力，仍有一部分菌株對萬古霉素產(chǎn)生耐藥。自1997年日本報道首例VISA后，國內(nèi)外先后出現(xiàn)VISA和VRSA的報道[34]。

腸球菌毒力較低，以往很少引起嚴(yán)重的感染，近年來腸球菌引起HAP的報道逐漸增多[35]。2015年我國一項關(guān)于13家教學(xué)醫(yī)院院內(nèi)感染的研究發(fā)現(xiàn)，HAP患者中檢出的屎腸球菌對氨芐西林、喹諾酮類藥物及高濃度的慶大霉素耐藥率均為100%，并檢測出對萬古霉素、替考拉寧耐藥的屎腸球菌，但糞腸球菌對萬古霉素、替考拉寧、利奈唑胺及達(dá)托霉素高度敏感[36]。我國其他幾項小型研究也得出相似的結(jié)論[37-40]。由此可見，盡管目前在我國HAP中腸球菌對萬古霉素仍保持著良好的敏感性，但近年來對萬古霉素耐藥的腸球菌呈現(xiàn)上升趨勢，須要引起我們進(jìn)一步注意。

2.2 革蘭陰性菌 作為HAP的主要病原菌，革蘭陰性菌的耐藥情況非常嚴(yán)峻。一項包括亞洲、歐洲、拉丁美洲、非洲等36個國家的大型多中心研究表明，ICU中VAP患者對三代頭孢菌素及碳青霉烯類抗菌藥物耐藥明顯。例如，VAP中大腸埃希菌和肺炎克雷伯桿菌對三代頭孢菌素的耐藥率分別為67.5%、68.9%，銅綠假單胞菌和鮑曼不動桿菌對碳青霉烯類的耐藥率分別為42.7%、66.3%[41]。亞洲的耐藥情況更加嚴(yán)峻，一項包括中國、泰國、馬來西亞等10個亞洲國家有關(guān)HAP/VAP的研究指出，鮑曼不動桿菌和銅綠假單胞菌對碳青霉烯類抗菌素的耐藥率為67.3%、27.2%，其中MDR分別是82.0%、42.8%，XDR分別為51.1%、4.9%。肺炎克雷伯桿菌MDR為44.7%[25]。由此可見，MDR和XDR越來越普遍，尤其是鮑曼不動桿菌。同時，鮑曼不動桿菌感染的肺炎死亡率很高[25]。泰國的一項相對較小的研究也得出相似的結(jié)論[27]。就我國而言，耐藥情況同樣很嚴(yán)重，一項包括解放軍總醫(yī)院和北京朝陽醫(yī)院等13家教學(xué)醫(yī)院有關(guān)HAP的研究指出，HAP中鮑曼不動桿菌、銅綠假單胞菌對碳青霉烯類耐藥率分別是76.8%，48.8%～70.7%；鮑曼不動桿菌對頭孢哌酮舒巴坦敏感度為40.8%，對多粘菌素敏感度為99.3%，對替加環(huán)素敏感度為95.8%；腸桿菌科對碳青霉烯類藥物敏感度≥90.0%[11]。由此可見，HAP中腸桿菌科對碳青霉烯類均較敏感，鮑曼不動桿菌除了對替加環(huán)素、多粘菌素敏感性較好外，對其他抗菌藥物均呈現(xiàn)不同程度的耐藥。目前來看，作為最后一道防線的多粘菌素，也出現(xiàn)了耐藥菌株，有報道指出HAP中革蘭陰性菌對多粘菌素的耐藥率為1.6%～2.4%，銅綠假單胞菌對多粘菌素的耐藥率為5.3%～8.2%[40]。在歐洲，0.4%～0.8%的銅綠假單胞菌和鮑曼不動桿菌對多粘菌素耐藥[42]。

3 結(jié) 論

與20年前相比，HAP/VAP病原菌分布無明顯變化，仍以革蘭陰性菌為主。但是不同國家、不同地區(qū)有著明顯的地理差異性，因此，應(yīng)繪制當(dāng)?shù)豀AP病原譜及藥物敏感譜。此外，以往由于傳統(tǒng)病原菌培養(yǎng)技術(shù)有明顯的局限性，常造成廣譜抗菌藥物的濫用，MDR、XDR、泛耐藥菌變得越來越普遍。隨著新型診斷技術(shù)研究的進(jìn)一步深入，未來可能改變這一現(xiàn)狀，濫用抗生素及耐藥現(xiàn)象將會得到進(jìn)一步改善。

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