兒童結締組織病相關肺損害

唐曉蕾　李彩鳳　趙順英

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·綜述·

兒童結締組織病相關肺損害

唐曉蕾李彩鳳趙順英

結締組織病(CTD)是一類以自身免疫性多臟器損害為特點的伴有自身抗體陽性的系統(tǒng)性疾病，肺是CTD的常見受累器官之一。常見的可引起兒童肺損害的CTD包括幼年類特發(fā)性關節(jié)炎(JIA)、幼年多發(fā)性肌炎/幼年皮肌炎(JPM/JDM)、系統(tǒng)性硬化(SSc)、系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE)、干燥綜合征(SS)和混合性結締組織病(MCTD)等。CTD患兒的肺損害多起病緩慢，起病時常伴多系統(tǒng)受累，可在病程中突然進行性加重；肺損害也可以是CTD的首發(fā)及早期唯一表現(xiàn),使臨床診斷困難。表1顯示，CTD相關肺損害主要包括胸膜受累(胸腔積液或胸膜增厚)、間質性肺疾病(ILD)、氣道受累、彌漫性肺泡出血(DAH)、肺動脈高壓(PAH)和肺栓塞等。其中ILD是CTD相關肺損害的最常見且影響最大的表現(xiàn)。

表1兒童結締組織病相關肺損害的表現(xiàn)類型

肺損害類型結締組織病類型JIAJPM/JDMSScSLESS間質性肺炎常見常見很常見少見常見胸腔積液常見可見少見很常見少見氣道病變常見可見少見少見可見氣道病變類型BO,FB,BEBO,BEBOBO,FB,BE肺動脈高壓少見少見常見可見少見彌漫性肺泡出血少見少見少見常見少見食道受累常見吸入性肺炎常見可見肺栓塞可見

注JIA：幼年特發(fā)性關節(jié)炎；JPM：幼年皮肌炎；JDM：幼年多發(fā)性肌炎；SSc：系統(tǒng)性硬化；SLE：系統(tǒng)性紅斑狼瘡；SS：干燥綜合征；；BO：閉塞性細支氣管炎；FB：濾泡性細支氣管炎；BE：支氣管擴張

臨床上也常遇到不明原因的ILD患者，伴有特異性抗體陽性及CTD的某些特征性癥狀，但不能滿足任何一種CTD診斷標準，被認為是一種潛在的CTD，有學者將該類患者歸為廣義的未分化CTD[1]，也有學者將其命名為 “肺受累為主的CTD(lung-dominant CTD)”[2]，均提示CTD與ILD等肺損害之間存在著密切聯(lián)系。本文主要總結兒童常見的CTD伴發(fā)肺損害的類型、實驗室特點、肺部影像、肺部病理及治療等，協(xié)助早期識別兒童CTD相關的肺損害。

1　JIA

類風濕關節(jié)炎(RA)是一類侵犯關節(jié)等多系統(tǒng)的自身免疫性疾病，除關節(jié)受累外，可伴有肺、心血管和眼睛等受累，常見的血清學指標包括類風濕因子(RF)及抗環(huán)瓜氨酸肽(CCP)抗體，幼年起病RA稱為JIA。RA患者關節(jié)炎及肺受累可能與瓜氨酸介導的免疫應答異常有關，瓜氨酸化是一種蛋白質的轉錄后調節(jié)方式，在酶的作用下，精氨酸被轉化為瓜氨酸，使蛋白質的三級結構發(fā)生改變從而產(chǎn)生了免疫原性。當人體蛋白質被瓜氨酸化，形成具有免疫原性的抗環(huán)瓜氨酸肽抗體(CCP)，可誘導體內(nèi)產(chǎn)生CCP，進一步通過誘導免疫復合物沉積或抗原攻擊等方式引起靶器官損害[3,4]。因RA患者早期合并ILD的發(fā)病率較高[5]，約3.5%的RA患者以ILD為首發(fā)癥狀[6],最近有學者提出RA相關的免疫調節(jié)紊亂可能起源于肺部[7～10]。有研究對CCP陽性的ILD患者隨訪，部分高滴度CCP患者在1年后逐漸出現(xiàn)關節(jié)癥狀并發(fā)展成RA[8]。另有研究發(fā)現(xiàn)在有RA家族史但尚無RA表現(xiàn)人群中，血CCP及RF均呈陰性[11]，血清學陽性的RA患者肺部癥狀早于關節(jié)癥狀的出現(xiàn)[7,8]，均提示這種與CCP介導的免疫異常相關的RA可能起源于肺部。

肺受累在RA患者發(fā)生率為48%～67%[12,13]，可累及肺內(nèi)各組織，包括胸膜受累(胸膜炎、胸腔積液、胸膜增厚等)，ILD，上氣道受累(聲帶小結、聲帶運動異常、反復喉炎、聲帶麻痹、環(huán)勺關節(jié)炎等)，下氣道受累(閉塞性細支氣管炎、濾泡性細支氣管炎、支氣管擴張等)，肺血管炎，PAH，胸壁運動受限等[14～16]。以胸膜反應(胸膜增厚、胸腔積液)及ILD最為常見[17,18]。JIA分為全身型、多關節(jié)型和少關節(jié)型，各型均可伴肺受累[19,20]。中國1項對JIA患兒的研究顯示，360例患兒合并肺損害的發(fā)生率為11.9%，好發(fā)年齡為<3歲或≥12 歲，肺損害主要為ILD(53.5%),其次為胸膜炎和(或)胸腔積液(38.1%)[21]。RA合并肺損害時高分辨肺CT(HRCT)以磨玻璃、網(wǎng)格影最為常見，也常見支氣管擴張、蜂窩肺表現(xiàn)[15,22]，可伴有肺部結節(jié)，可為小葉中心的小結節(jié)，也可為稍大模糊結節(jié)，可伴有空洞，結節(jié)可逐漸擴大、穩(wěn)定或愈合，以男性多見[15,23]。此外可伴有空氣滯留征、縱膈淋巴結腫大、胸腔積液及胸膜增厚等[22]。肺功能檢查常提示限制性通氣功能障礙，可伴或不伴有彌散功能障礙[14]，當合并氣道病變可伴有阻塞性通氣功能障礙。

ILD在RA患者的發(fā)生率為4.5%～55%[12,24～26]，RA患者CCP陽性與ILD顯著相關[27,28]，其他相關因素包括吸煙、男性和類風濕因子(RF)陽性等[28]。不同于其他類型CTD，RA相關ILD病理主要表現(xiàn)為普通間質性肺炎(UIP)型，其次為非特異性間質性肺炎(NSIP)型，也常見機化性肺炎(OP)型及彌漫性肺泡損害(DAD)型，淋巴細胞性間質性肺炎(LIP)及脫屑性間質性肺炎(DIP)較為少見[14,22,23,29,30]。胸膜病變也是RA常見并發(fā)癥，發(fā)生率可達38%～73%，胸腔積液發(fā)生率約為5%[31]。胸腔積液多為雙側，少至中量，多為滲出性，生化檢測常伴有糖低及pH降低，其細胞分類常以中性粒細胞為主，也可見淋巴細胞為主及嗜酸性粒細胞浸潤[31,32]。此外，RA易合并氣道受累，大氣道及遠端氣道均易受累，可有支氣管擴張、閉塞性細支氣管炎、濾泡性細支氣管炎、氣道高反應性和環(huán)勺關節(jié)炎等表現(xiàn)[13,14]。高滴度的CCP陽性與RA相關氣道病變顯著相關[33]。環(huán)勺關節(jié)炎約發(fā)生于75%的RA患者，大部分可無癥狀，嚴重時可因聲帶中線內(nèi)收引起聲嘶或吸氣性喘鳴[13]。JIA也可伴有氣道受累，有報道1例12歲JIA女童在應用金鹽治療半年后出現(xiàn)閉塞性細支氣管炎，但不除外與藥物相關[34]；另1例15歲起病的多關節(jié)型JIA女性患者，在21歲時出現(xiàn)閉塞性細支氣管炎及縱隔氣腫，考慮由JIA引起[35]。有JIA合并韋格納肉芽腫并引起聲門下狹窄的報告[36]。

另外，JIA可伴有其他較為少見的肺損害，如PAH、類脂性肺炎、彌漫性肺泡出血(DAH)、閉塞性細支氣管炎伴機化性肺炎(BOOP)等[37～43]。PAH常發(fā)生于JIA全身型患兒，易同時合并巨噬細胞活化綜合征(MAS)，常可致命[37,38]。類脂性肺炎在JIA全身型患兒中有散發(fā)報道，是一種較嚴重并發(fā)癥，主要機制為巨噬細胞活化引起的肺泡及間質的膽固醇肉芽腫，病理可見小氣道內(nèi)填塞或周圍包繞著嗜酸性物質，里面包含膽固醇結晶及泡沫巨噬細胞。HRCT可表現(xiàn)為小葉中央?yún)^(qū)多發(fā)結節(jié)[37,39]。RA可以合并DAH，其肺部病理可能為血管炎表現(xiàn)[40]，JIA伴發(fā)DAH的病例罕見，有報道1例3歲男童，起病表現(xiàn)為缺鐵性貧血(無呼吸道癥狀)及關節(jié)痛，2年后被診斷為JRA多關節(jié)型合并DAH，對激素治療反應良好[41]。

RA相關肺損害治療效果的尚缺乏大宗RCT證據(jù)，目前主要治療基于激素及免疫抑制劑。成人RA相關ILD最常用的免疫抑制劑是硫唑嘌呤、麥考酚酯及環(huán)磷酰胺[13]。此外，利妥昔單抗對于難治性RA相關ILD的治療可能是有效的[43,44]。環(huán)孢素、腫瘤壞死因子抑制劑偶可用于治療[13]。RA相關ILD的預后與病理類型有關，OP型對于激素治療反應最好，NSIP型比UIP型預后好，而大部分的UIP、DAD型對于治療的反應欠佳，預后較差[16]。對于以NSIP及OP型為表現(xiàn)的患者，可早期應用大劑量激素及免疫抑制劑治療，并定期評估療效[16]。對于病變范圍小、相對穩(wěn)定且無明顯進展的UIP型，可以先不予治療，隨診觀察肺內(nèi)情況變化。對癥狀明顯、病變嚴重(HRCT病變范圍>30%或一氧化碳彌散功能<54%)或急性加重(一氧化碳彌散功能比基礎值下降15%，或FVC下降10%)的ILD患者，均應免疫抑制劑治療控制病情[16]。同時，臨床上需注意免疫抑制劑可能引起ILD(如甲氨蝶呤)、閉塞性細支氣管炎(如青霉胺、金鹽[45])及嗜酸細胞性肺炎(如柳氮磺胺吡啶)等,因此，對于RA患者應仔細采集病史，注意癥狀出現(xiàn)的時間以及開始藥物治療的時間，如撤藥后癥狀有改善則提示藥物誘導的ILD可能。常見的引起ILD的藥物有：甲氨蝶呤、來氟米特、柳氮磺胺嘧啶、金鹽以及抗腫瘤壞死因子抑制劑等,在兒童也有甲氨蝶呤誘發(fā)ILD的報道[46]。

2　JPM/JDM

多發(fā)性肌炎/皮肌炎(PM/DM)是一類以皮疹及近端肌肉病變?yōu)樘卣鞯南到y(tǒng)性自身免疫性血管病。廣泛血管炎是PM/DM的主要病理改變，小動脈、小靜脈和毛細血管血管變性栓塞等，后期可伴有鈣質沉著。免疫復合物或補體在血管沉積引起血管內(nèi)皮細胞損傷及小血管阻塞是該病最主要的病理機制[47]。PM/DM患者易合并多種自身抗體陽性，當同時出現(xiàn)肌炎、ILD、炎性關節(jié)炎、機械手、雷諾綜合征，并伴有抗氨基酰tRNA合成酶(ARS)抗體(如抗Jo-1、抗PL-7 、抗PL-12)陽性時，稱為抗合成酶綜合征(ASS)。ASS也可以表現(xiàn)不完全，有時僅有ILD及抗ARS抗體陽性，卻沒有肌炎、關節(jié)炎等表現(xiàn)，因此對于CK正常的ILD患者不能除外ASS，需注意完善Jo-1抗體等檢查。肺受累在PM/DM患者中較為常見，其HRCT異常者約占75%[48]。肺受累包括ILD、吸入性肺炎、呼吸肌受累、氣道受累、胸膜受累和PAH等。在1項59例JDM患兒的報道中，HRCT異常者占37%，其中包括ILD占14%，胸壁鈣質沉著占14%，氣道病變占15%[49]。HRCT常見表現(xiàn)為磨玻璃影、線狀不張、結節(jié)影、空氣滯留征、支氣管管壁增厚，也可有纖維化改變，當合并吸入性肺炎時常有肺實變及肺不張[50]。肺功能常提示限制性通氣功能障礙，可能與呼吸肌無力、ILD引起的肺順應性減低及胸壁鈣化有關[49]，并可伴有彌散功能下降及阻塞性通氣功能障礙。

ILD是PM/DM最常見的肺損害，其發(fā)生率為5%～30%[55]，而無論有無呼吸道癥狀，HRCT異常者可高達65%[48]。PM/DM相關ILD病理及HRCT常見的表現(xiàn)為NSIP，NSIP常同時伴有OP，其次為UIP，偶見DAD表現(xiàn)[52～55 ]。HRCT常見特征依次為磨玻璃影、支氣管擴張、肺實變及網(wǎng)格影，蜂窩及胸腔積液相對少見[54]。當合并急性進展的ILD時，HRCT常表現(xiàn)為磨玻璃影及肺實變；合并慢性ILD時，常表現(xiàn)為網(wǎng)格影、蜂窩，可伴支氣管擴張[56]。PM/DM可以以ILD起病，中國1項對184例DM合并ILD患者回顧性研究發(fā)現(xiàn)，25% ILD癥狀的出現(xiàn)早于肌肉及皮膚癥狀的出現(xiàn)[57]。JPM/JDM合并ILD的病理及影像學表現(xiàn)與成人類似，以ILD起病的JPM/JDM臨床易誤診，曾有報道1例13歲男童，起病表現(xiàn)為間斷腹痛、體重下降，病初行肺CT發(fā)現(xiàn)胸膜周圍的磨玻璃影，2個月后患兒逐漸出現(xiàn)皮疹、肌無力表現(xiàn)，CK輕度升高，行肌肉活檢提示淋巴細胞浸潤伴有IgG及補體沉積，行肺活檢示UIP改變，提示該患兒為以ILD起病的JDM[58]。研究發(fā)現(xiàn)PM/DM相關ILD的發(fā)生與Jo-1明顯相關，并與其他的抗tRNA合成酶抗體(抗PL-7、抗PL-12)有相關[59]。此外，抗黑素瘤分化相關基因5(MDA5)抗體與PM/DM合并ILD明顯相關，伴有抗MDA-5抗體陽性患者的ILD常進展迅速[60]。MDA-5對于成人無肌炎型皮肌炎相關ILD的發(fā)生有較高的敏感度(85%)和特異度(100%)[61]。其他與PM/DM相關ILD發(fā)生相關的血清學預測指標包括：KL-6、白細胞介素18和鐵蛋白等[62]。除ILD外，呼吸肌受累、吸入性肺炎在JDM/JPM中也較為常見[50]，在1項21例JPM/JDM的研究中，肺受累16例(占76%)，其中呼吸肌受累7例，吸入性肺炎3例，ILD3例[50]。JPM/JDM也較常合并氣道受累，其發(fā)生率約為15%，高于PM/DM的發(fā)生率，在HRCT上表現(xiàn)為支氣管擴張、空氣滯留征或小結節(jié)影[49]。

此外，JPM/JDM可以合并其他少見肺部并發(fā)癥，如DAH、自發(fā)性氣胸、肺栓塞和胸腔積液等。有研究發(fā)現(xiàn)，在143例JDM中有1例(0.7%)伴有DAH，并以此為首發(fā)表現(xiàn)，該患兒為13歲男童，反復貧血、咳嗽、咯血8個月，X線胸片提示雙肺浸潤，支氣管灌洗液可見含鐵血黃素細胞，考慮存在DAH，之后患兒逐漸出現(xiàn)肌無力、Gottron征及肌酶升高，最后經(jīng)肌肉活檢診斷為JDM[63]。JPM/JDM可以伴發(fā)自發(fā)性氣胸及縱隔氣腫，其發(fā)病機制不清，可能與血管炎有關[49, 64]。另外，PM/DM易合并肺栓塞，1項瑞典成人研究發(fā)現(xiàn)，PM/DM是發(fā)生肺栓塞的危險因素，其他自身免疫性疾病，如免疫性血小板減少性紫癜、結節(jié)性多動脈炎、潰瘍性結腸炎、SLE也均是發(fā)生肺栓塞的危險因素[65]。另1項研究也發(fā)現(xiàn)DM肺栓塞發(fā)生率約為正常人的7倍[66]，肺栓塞常發(fā)生多于DM診斷第1年內(nèi)出現(xiàn)，并隨著時間的進展發(fā)生率逐漸降低[66]。JPM/JDM伴發(fā)肺栓塞較為少見，有學者曾報道JPM/JDM合并肺部脂肪栓塞[67]。PM/DM可合并胸腔積液，有報道2例PM/DM合并大量胸腔積液，均伴有顯著發(fā)熱[68]，而JPM/JDM合并胸腔積液的報道較為少見。

目前雖無PM/DM相關ILD治療的多中心RCT，但有多項研究證明激素及免疫抑制劑對于PM/DM相關ILD治療是有效的，而抗ARS抗體陽性的PM/DM伴ILD患者比抗ARS抗體陰性者對治療反應更好，預后更好[55]。激素是PM/DM相關ILD治療的一線治療藥物[69]，并常予大劑量甲潑尼龍沖擊治療。PM/DM相關ILD治療常用的免疫抑制劑為硫唑嘌呤、麥考酚酯及環(huán)磷酰胺。有報道在PM/DM伴急性ILD及呼吸功能不全時，聯(lián)合應用環(huán)磷酰胺及免疫球蛋白治療有效[50]，對于進展型ILD，環(huán)磷酰胺沖擊聯(lián)合大劑量激素治療比單用激素治療有效[70]。ILD病史的前6個月或者在ILD疾病加重時早期使用環(huán)磷酰胺可能有助于控制疾病的進展[50]。最近的研究提示，靜脈予免疫球蛋白、美羅華對于肺損害逆轉有效[71,72]。JDM/JPM相關ILD的治療與DM/PM相似，主要是口服激素,可聯(lián)合應用大劑量甲潑尼龍沖擊及免疫抑制劑(甲氨蝶呤、環(huán)孢素、環(huán)磷酰胺、硫唑嘌呤、他克莫司、麥考酚酯、美羅華、抗腫瘤壞死因子)治療，必要時予靜脈免疫球蛋白沖擊[50]。大劑量比小劑量激素對于JDM/JPM相關的ILD治療更有效，甲潑尼龍沖擊治療有利于預防疾病復發(fā)[73]。對于存在激素抵抗的兒童，應早期應用免疫抑制劑，而有小樣本的研究發(fā)現(xiàn)環(huán)孢素可能對于治療JDM/JPM相關ILD有效[74]。

3　SSc

SSc是一類以內(nèi)皮功能紊亂、成纖維細胞調節(jié)異常導致膠原產(chǎn)生過多以及免疫系統(tǒng)紊亂為特點的自身免疫性疾病[75]，由于存在微血管病變以及進行性的皮膚及內(nèi)臟器官的纖維化而呈現(xiàn)多種臨床表現(xiàn)，兒童SSc最常見的首發(fā)表現(xiàn)為雷諾綜合征及皮膚受累[76]。SSc常伴有高滴度的抗核抗體(ANA)，多為核仁型，此外SSc有3個特異性抗體：抗RNA聚合酶Ⅲ(pol3)、抗著絲點抗體(ACA)以及抗拓撲異構酶Ⅰ抗體/抗Scl70抗體?？筍cl70抗體與ILD發(fā)生顯著相關，且其滴度與ILD的嚴重程度相關；ACA既是ILD的預測抗體，同時與PAH發(fā)生的危險性增高有關；Pol3在肺纖維化患者中少見[77,78]。兒童ACA的陽性率明顯低于成人[79]。SSc的肺受累最常見且對預后影響最大的表現(xiàn)為ILD及PAH[80]，其他肺損害包括肺靜脈閉塞病(PVOD)、肺腫瘤等[81]。

ILD在SSc中發(fā)生率高(40%～80%)[69]，HRCT提示ILD者可高達90%[82]。1項多中心研究(n=153)發(fā)現(xiàn)，SSc兒童伴有HRCT提示為肺纖維化改變的概率23%[76]，但也有小樣本研究顯示兒童SSc相關ILD存在高發(fā)生率，在11例SSc兒童中HRCT顯示合并ILD檢出率也可高達90%[83]。ILD的發(fā)病與種族、自身抗體類型有關，與皮膚病變范圍關系不大，ILD可以與皮膚等其他臟器病變同時出現(xiàn)，也可為首發(fā)獨立表現(xiàn)而不伴皮膚受累[81]，并可迅速進展為嚴重的纖維化及蜂窩肺。SSc相關ILD肺功能常表現(xiàn)為限制性通氣功能障礙及彌散功能減低，用力肺活量(FVC)可以作為評估兒童SSc相關肺損害的有效指標[84]。兒童SSc相關ILD常見的表現(xiàn)為NSIP型，最常見磨玻璃影，其次為胸膜下結節(jié)、網(wǎng)格影以及蜂窩改變等，胸膜下的磨玻璃影常伴薄壁囊泡，以上肺為主[83]，病理分型也以NSIP型較為常見。激素及免疫抑制劑治療有效，2項成人多中心的臨床研究發(fā)現(xiàn)，環(huán)磷酰胺治療SSc相關ILD，可改善FVC[85,86]，硫唑嘌呤可作為環(huán)磷酰胺治療后維持治療[86]，其他免疫抑制劑包括麥考酚酯、伊馬替尼等。因免疫抑制劑存在不良反應并可誘發(fā)ILD，輕度SSc相關ILD可先隨診觀察不需要治療，Goh等[87]建議HRCT上肺受累>20%以及FVC<70%需要積極治療。其他治療方法包括自體干細胞移植、肺移植[81]。兒童尚無SSc相關ILD治療的大規(guī)模臨床研究，目前兒童治療方案與成人相似，有報道自體干細胞移植對于兒童難治性進展型SSc相關ILD有效[88]。

PAH在成人SSc中發(fā)生率為10%～12%[89]，在兒童SSc中發(fā)生率為7%～13.3%[76,79]。其定義為平均肺動脈壓>25 mmHg，而肺毛細血管楔壓正常(≤15 mmHg)[90]。病理機制可能包括：血管內(nèi)膜增殖、中膜增生以及外膜纖維化引起的閉塞性血管病、小肺靜脈內(nèi)膜纖維化引起的PVOD、合并ILD時肺纖維化引起血管阻力增高以及低氧引起的血管痙攣等[91]。PAH可以單獨存在，也可與ILD共存，臨床常表現(xiàn)為不明原因的呼吸困難及活動耐力下降，X線胸片或HRCT可見肺動脈段突出，肺功能常伴彌散功能下降，心臟彩超可見肺動脈增寬，后期伴有右心肥大，通過三尖瓣反流測速可以協(xié)助評估有無PAH，確診需要進行右心導管測壓，腦鈉肽對于協(xié)助篩查CTD相關的PAH有幫助[81]。激素及免疫抑制劑治療雖對于其他CTD如SLE、SS引起的PAH效果較好，但對于SSc相關PAH的效果目前尚不確定[92]。前列環(huán)素類如依前列醇可改善SSc患者的運動耐力及血液動力學[93]；磷酸二酯酶抑制劑如西地那非對于SSc相關PAH有效[94];內(nèi)皮素受體拮抗劑如波生坦對于SSc相關PAH效果欠佳[81]?？鼓委煂τ赟Sc相關PAH是否有效目前尚不明確，需注意合并出血等并發(fā)癥[81]。另外，HRCT如顯示食道異?？蓭椭b別SSc。SSc易累及胃食道，當合并食道運動功能障礙，HRCT上可表現(xiàn)有食道擴張、食道內(nèi)殘存液體或食物；當合并胃食管反流、氣道微吸入時，HRCT可表現(xiàn)為支氣管擴張、支氣管黏液栓、樹芽征等[29]。如有合并上述疾病，需注意SSc可能，并需進行抑酸、促胃動力等綜合治療[23，69]。

4　SLE

SLE常見的受累器官有漿膜、黏膜皮膚、肌肉骨骼、腎臟、神經(jīng)系統(tǒng)和血液系統(tǒng)等。SLE的肺受累主要為胸膜炎(胸膜增厚、胸腔積液)，其他肺受累表現(xiàn)包括ILD、急性狼瘡肺炎、DAH、肺栓塞、PAH和萎縮肺等[95～97]。繼發(fā)性的肺部受累包括：心力衰竭，腎功能衰竭繼發(fā)的胸膜肺部表現(xiàn)，膈肌功能異常引起的肺不張，機會菌感染引起的肺炎以及藥物性肺損害等[95,97]。Quadrelli等對90例SLE成人肺部尸檢結果分析，最常見的肺受累表現(xiàn)是胸膜炎(77.8%)，其次為細菌感染(57.8%)，再次為原發(fā)及繼發(fā)肺泡出血(25.6%)、遠端氣道改變(21.1%)、機會致病菌感染(14.4%)及肺栓塞(7.8%)等[98]。

胸膜炎是SLE最常見的肺部并發(fā)癥，1項1 000例SLE人群的調查發(fā)現(xiàn)胸膜炎發(fā)生率為36%[99]，胸腔積液是兒童SLE最常合并的肺受累表現(xiàn)[100]。SLE合并胸腔積液可單側可雙側，可為首發(fā)癥狀，通常是少至中量，可反復出現(xiàn)，多為滲出性，胸腔積液生化常伴糖明顯降低，WBC多有升高，以中性粒細胞及單核細胞為主，與JIA的胸腔積液表現(xiàn)相似。此外可伴有補體降低及ANA升高(>1∶160)[95,101]。胸腔積液多對激素治療敏感，激素治療后可于數(shù)天內(nèi)吸收，也有少數(shù)需進行胸腔穿刺及閉式引流，必要時予免疫抑制劑治療[95，101]。 ILD在SLE的發(fā)生率比其他類型CTD低，且病情相對輕，SLE合并有臨床癥狀的ILD發(fā)生率為3%～13%[102～104]，其影像學多表現(xiàn)為NSIP型[105]。兒童SLE合并ILD的發(fā)生率亦較低，1項60例SLE兒童的研究顯示，37%有肺功能改變，主要表現(xiàn)為彌散功能下降，HRCT顯示肺受累僅占8%，主要包括肺部結節(jié)、支氣管擴張，不伴有ILD表現(xiàn)[106]。激素是一線藥物，必要時聯(lián)合免疫抑制劑治療。

SLE易合并DAH，成人SLE合并DAH的發(fā)生率為1%～4%[101]，而兒童的發(fā)生率約為4.9%，略高于成人，多見于女童，比成人更易引起呼吸衰竭，預后更差[107]。SLE合并DAH的發(fā)病機制可能與免疫介導的肺泡及小血管破壞有關，免疫熒光檢查可見毛細血管基底膜、肺泡壁、小血管IgG及補體C3沉積[108,109]。此外，感染因素如播散性類圓線蟲或CMV感染也可引起免疫球蛋白及補體沉積，并毛細血管基底膜破壞,形成DAH[110,111]。尿毒癥、肺部感染、凝血障礙等可能在其致病過程中起作用[112]。病理可見肺泡壁受損、壞死，肺泡水腫、出血，透明膜形成，炎細胞浸潤[113]。有時也表現(xiàn)為血管炎，可見肺泡間隔中性粒細胞浸潤，常伴肺泡壁破壞[95]。通過對20例合并DAH的SLE患者的進行尸檢，11例為細菌感染，3例為肺血管炎，2例為肺栓塞，2例為吸入性肺炎，2例為播散性類圓線蟲病，1例為彌漫肺泡損傷(DAD)，1例為CMV肺炎，1例為侵襲性曲霉菌病引起的DAD[98]。當SLE患兒突然出現(xiàn)呼吸困難、咯血、氣促、低氧血癥、Hb降低，HRCT出現(xiàn)彌漫的雙側肺泡及間質浸潤或磨玻璃影時,提示DAH可能。磨玻璃影可同時伴有小葉間隔增厚，在HRCT上可表現(xiàn)為鋪路石征。支氣管灌洗液可見含鐵血黃素細胞。在SLE合并DAH患者中以DAH為首發(fā)癥狀占11%～20%[95,107]，13例SLE合并DAH的患兒中，2例(15.4%)以DAH首發(fā)[107]。SLE合并DAH病死率較高，反復的肺部出血可能引起肺纖維化改變，其治療包括大劑量激素沖擊、免疫抑制劑、免疫球蛋白以及血漿置換[69]。此外，對于DAH需全面評估感染，并積極抗感染，預防性的使用抗生素可提高存活率[114]。

急性狼瘡肺炎(ALP)在成人SLE發(fā)生率1%～4%，病死率高[95]。其臨床表現(xiàn)及影像學表現(xiàn)與DAH相似，有時難以鑒別，ALP表現(xiàn)為突然出現(xiàn)的高熱、呼吸困難、呼吸急促、咳嗽、低氧血癥，有時伴有胸痛、咯血，并可迅速進展為急性呼吸衰竭，肺CT提示雙肺透光度減低，伴雙側實變或磨玻璃影，以基底段為著[115]，也可為結節(jié)樣改變，可伴有胸腔積液。ALP常見的病理表現(xiàn)為DAD，有些病理也存在血管炎表現(xiàn)[116]。有學者認為ALP是一個獨立的綜合征，也有認為是DAH或感染等特異因素誘發(fā)的DAD的一種臨床表現(xiàn)形式[29]。ALP可以是SLE的首發(fā)表現(xiàn)，曾有報道以彌漫粟粒性結節(jié)起病的ALP患兒，病初被誤診為肺結核[117]。ALP后期易合并 ILD等并發(fā)癥[95]，治療與DAH治療相似，激素沖擊聯(lián)合環(huán)磷酰胺治療等夠降低SLE合并ALP的病死率[95，112，118]。

SLE可合并肺栓塞，成人及兒童均可見，主要見于SLE伴抗磷脂綜合征(APS)的患者。當患者有血栓表現(xiàn)，并同時伴有抗心磷脂抗體、β2糖蛋白1相關抗體、狼瘡凝集素三者其中之一陽性時，可診斷APS。有研究顯示，伴有比不伴有APS的SLE患者發(fā)生血栓的風險高6倍[119]。有報道1例10歲男孩，以突然咳嗽、胸痛、呼吸困難為主要表現(xiàn)，無SLE相關癥狀，X線胸片示右側少量胸腔積液，經(jīng)CT血管造影證實為雙側肺動脈栓塞，后查自身抗體陽性，補體降低，尿蛋白陽性，抗心磷脂抗體陽性，抗β2糖原蛋白1抗體陽性，被證實為SLE合并APS[120]。SLE合并肺栓塞也可不伴APS，有報道1例14歲男童，以雙側肺栓塞起病，但抗心磷脂抗體陰性[121]。SLE合并肺栓塞治療包括抗凝、激素及免疫抑制劑，必要時予血漿置換及靜脈免疫球蛋白，而對于SLE合并APS但尚未合并肺栓塞及血栓的患者，是否進行預防性抗凝及抗血小板治療目前尚存爭議[95]。

此外，SLE可合并PAH，成人發(fā)生率約為4.2%[122]。其機制可能包括:內(nèi)膜損傷引起的內(nèi)膜及平滑肌增生引起的小動脈重塑、血管炎、血管痙攣、凝血功能異常伴血栓形成、免疫介導的血管病等[123]。病理活檢可見血管中膜增厚，內(nèi)膜纖維化以及叢狀改變[124]。伴有PAH的SLE患者常伴發(fā)APS、雷諾綜合征及ILD[125]。治療上，除加用激素及免疫抑制劑治療外，需要口服血管擴張藥及抗凝藥,目前成人推薦的血管擴張藥有磷酸二酯酶5抑制劑、內(nèi)皮素拮抗劑、環(huán)前列素類似物[123],依前列醇對于SLE相關PAH的治療有效[126]。SLE合并PAH治療效果比SSc合并PAH及特發(fā)性PAH更好[123]。

SLE可合并萎縮肺，發(fā)生機制可能與膈肌及呼吸肌功能受累，以及進行性胸膜炎癥有關[101]。可表現(xiàn)為呼吸困難，影像學及肺功能可見肺容積下降，但沒有肺實質受累。治療包括激素、β受體激動劑及茶堿等[101]。有報道1例12歲的SLE女孩，反復的呼吸困難及乏力，X線胸片提示肺容積減少，膈肌上抬，胸部超聲顯示膈肌運動明顯減少，肺功能提示限制性通氣功能障礙，考慮為萎縮肺，通過甲潑尼龍沖擊繼以潑尼松口服、環(huán)磷酰胺及羥氯喹治療，患兒癥狀好轉，肺功能顯著改善[96]。

5　SS

SS是一類以外分泌腺淋巴細胞浸潤為特征的自身免疫性疾病，常伴有角膜結膜炎、唾液腺低分泌等腺體受累及各體外癥狀，自身抗體中ANA、SS相關抗體A/B(SSA/SSB)呈陽性，并可伴有RF陽性。SS可以為原發(fā)性干燥綜合征(pSS)，也可與其他CTD共存，稱為繼發(fā)性干燥綜合征(sSS)。成人pSS并發(fā)臨床癥狀明顯的肺損害發(fā)生率為9%～24%，而無癥狀伴肺功能異常、支氣管灌洗液異?；騂RCT異常發(fā)生率可達75%[127]。SS相關肺受累常表現(xiàn)為干咳、反復感染及呼吸困難[101]。肺功能以小氣道受累為主，可見彌散功能下降、限制性及阻塞性通氣功能障礙[101]。pSS伴發(fā)肺損害的危險因素包括高丙種球蛋白血癥、淋巴細胞減少、類風濕因子陽性、SSA及SSB陽性、肺活量及FEV1下降、男性等[101]。

pSS常見的肺受累為ILD及氣道病變，ILD病理表現(xiàn)以NSIP最為常見，并可見OP、LIP、UIP和間質淀粉樣變性，氣道受累可見濾泡性細支氣管炎、閉塞性細支氣管炎和支氣管擴張等[101，127]，其中濾泡性細支氣管炎病理表現(xiàn)為淋巴濾泡增生及沿支氣管血管束分布的生發(fā)中心形成[101]。HRCT常見磨玻璃影、網(wǎng)格影、肺實變，以雙下肺為主，并可見薄壁肺囊泡，蜂窩肺少見。淀粉樣變性可表現(xiàn)為小葉間隔增厚、彌漫小結節(jié)，可伴有囊泡變及鈣化。氣道受累可見馬賽克灌注、小葉中心結節(jié)、支氣管擴張等[23,30]。pSS伴ILD多起病晚且程度較輕，但成人也有報道以ILD起病并迅速發(fā)展為呼吸衰竭的pSS患者，以呼吸困難及干咳起病，血清學只有SSA陽性，余抗體均陰性，HRCT示雙側磨玻璃影、網(wǎng)格影及少許肺實變，淚液試驗陽性，唾液腺動態(tài)示蹤CT提示標志物攝取及分泌延遲，唇活檢提示腺體淋巴細胞浸潤，故診斷pSS伴ILD[127]。pSS也可合并PAH，激素及免疫抑制劑治療有效[83]。兒童pSS合并PAH的報道較成人少見。pSS合并DAH罕見，曾有報道1例以咯血、呼吸困難起病的患者，同時伴有眼干、口干癥狀，特異性抗體中ANA1∶40，SSB陽性，淚液分泌試驗陽性，唾液閃爍現(xiàn)象提示標志物攝取的分泌延遲，HRCT提示雙肺磨玻璃影伴小葉間隔增厚，并在復查時出現(xiàn)纖維化樣改變，診斷為pSS合并DAH，肺活檢病理為溫和肺出血及纖維化型NSIP[128],兒童尚未有pSS合并DAH的報道。另外，pSS易合并肺淋巴瘤等淋巴增殖類惡性腫瘤，臨床也需注意鑒別。

pSS相關ILD的治療主要是激素，部分患者呼吸道癥狀可在激素治療數(shù)周后好轉，肺功能及影像學的改善多為數(shù)月后。有報道1例9歲女童，診斷為pSS合并PAH，后期經(jīng)激素、環(huán)磷酰胺、地爾硫卓及抗凝治療后PAH得到改善。也可輔以免疫抑制劑(如硫唑嘌呤、環(huán)磷酰胺等)治療，但免疫抑制劑療效目前尚未得到證實。OP、NSIP、LIP對于治療反應較好，而UIP及間質淀粉樣變性者治療效果及預后差。

6　總結

兒童CTD相關肺損害發(fā)病率較高，臨床表現(xiàn)多樣，除癥狀及體征外，主要通過自身抗體、肺部HRCT的特征性表現(xiàn)來協(xié)助診斷，難以確診時需要通過肺部病理協(xié)診，不同類型CTD相關肺損害的自身抗體、HRCT表現(xiàn)和病理特點如表2所示。肺功能對于評估病情及協(xié)助診斷有一定的作用。因CTD可以肺損害為首發(fā)或最突出表現(xiàn)，使臨床診斷困難，當遇到不明原因的ILD及其他肺損害時，僅簡單篩查ANA、RF是不夠的，需注意完善全面的特異性抗體以排查CTD可能。對于伴有特異性抗體陽性但不能歸類為任何一種CTD的ILD，需注意為“肺受累為主的CTD”可能，密切隨訪病情變化，注意其后期出現(xiàn)CTD癥狀及發(fā)展為典型CTD的可能。

表2不同類型兒童結締組織病相關肺損害的自身抗體、影像及病理特點

類型自身抗體高分辨肺CT表現(xiàn)病理JIARF特異性不高;CCP特異性高且與ILD有關常見胸腔積液、磨玻璃影,可有小葉間隔增厚、蜂窩、BO及BE,合并類脂性肺炎可見小葉中心結節(jié)常見淋巴細胞增生及慢性氣道病變(BO、FB),成人期ILD以UIP為主,其次NSIP、OP等JPM/JDMARS(Jo-1、PL-7、PL-12)、MDA5與ILD相關常見磨玻璃影、肺實變、小葉間隔增厚,偶見胸腔積液、氣胸常見淋巴細胞增生,可見間質纖維化,成人期ILD以NSIP為主,其次OP、UIP等SScScl-70與ILD有關;ACA與ILD及PAH有關常見肺纖維化、蜂窩肺,可見磨玻璃影、小葉間隔增厚,可伴有肺動脈擴張、食道擴張,胸腔積液少見常見間質纖維化,可伴有嚴重動脈受累、狹窄,成人期ILD以NSIP為主SLE高低度的ANA提示SLE可能;胸腔積液ANA顯著升高常提示SLE常見胸腔積液,其次肺實變、磨玻璃影、小葉間隔增厚,可伴肺栓塞、肺動脈擴張,伴萎縮肺時可見肺容積減少常見胸膜炎以及胸膜纖維化,可伴透明膜形成、肺泡上皮反應、血管炎,成人期ILD以NSIP為主SSSSA、SSB肺損害的危險因素常見小葉間隔增厚、彌漫小結節(jié),可伴馬賽克灌注、BE,可伴囊泡、鈣化常見片狀或彌漫性LIP、可見BO、FB及BE,成人期ILD以NSIP為主,其次OP、LIP、UIP

注JIA：幼年特發(fā)性關節(jié)炎；JPM：幼年皮肌炎；JDM：幼年多發(fā)性肌炎；SSc：系統(tǒng)性硬化；SLE：系統(tǒng)性紅斑狼瘡；SS：干燥綜合征； RF：類風濕因子；CCP：抗環(huán)瓜氨酸肽抗體；ARS：抗氨基酰tRNA合成酶抗體；Jo-1：抗Jo-1抗體；PL-7：抗PL-7抗體；PL-12：抗PL-12抗體；MDA-5：抗MDA-5抗體；Scl-70：抗Scl-70抗體；ACA：抗著絲點抗體；ANA：抗核抗體；SSA：干燥綜合征相關抗體A；SSB：干燥綜合征相關抗B； PAH：肺動脈高壓； BO：閉塞性細支氣管炎；BE：支氣管擴張；FB：濾泡性細支氣管炎； ILD：間質性肺炎；UIP：普通間質性肺炎；NSIP：非特異性間質性肺炎；OP：機化性肺炎；LIP：淋巴細胞性間質性肺炎

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(本文編輯：張崇凡)

10.3969/j.issn.1673-5501.2015.06.013

首都醫(yī)科大學附屬北京兒童醫(yī)院北京，100045

趙順英，E-mail：zhaoshunying2001@163.com

2015-07-15

2016-01-27)