肖學(xué)成　何　淵（湖北中醫(yī)藥大學(xué)藥學(xué)院　武漢　430065）

新型抗過(guò)敏藥鹽酸奧洛他定鼻噴霧劑的藥學(xué)研究

肖學(xué)成何淵*（湖北中醫(yī)藥大學(xué)藥學(xué)院武漢430065）

經(jīng)鼻腔局部用藥是變應(yīng)性鼻炎藥物治療中重要的手段，本文著重討論新型抗過(guò)敏性鼻炎藥物鹽酸奧洛他定鼻噴霧劑的藥理作用、毒理作用、藥代動(dòng)力學(xué)、不良反應(yīng)，以期為臨床治療提供幫助。

鹽酸奧洛他定鼻噴霧劑 過(guò)敏性鼻炎藥物治療

社會(huì)進(jìn)步、人們生活質(zhì)量提高，各類(lèi)寄生蟲(chóng)病、營(yíng)養(yǎng)不良以及細(xì)菌感染導(dǎo)致的疾病逐漸減少，然而各類(lèi)變態(tài)反應(yīng)引起的疾病卻呈上升趨勢(shì)，包括過(guò)敏性結(jié)膜炎、過(guò)敏性鼻炎、支氣管哮喘、皮炎、濕疹、慢性蕁麻疹、過(guò)敏性休克等疾病。目前為止，我國(guó)變態(tài)反應(yīng)性疾病發(fā)病率高達(dá)37.74%，其中，過(guò)敏性鼻炎（AR）的患病率已達(dá)1%～2%，最高可達(dá)6.32%［1］。據(jù)報(bào)道，全球已有3億支氣管哮喘患者、4億變應(yīng)性鼻炎患者，其中有50%屬于發(fā)展中國(guó)家沒(méi)能得到及時(shí)有效的治療［2～3］。

隨著人們對(duì)過(guò)敏性鼻炎的發(fā)病機(jī)制研究，新型藥物在臨床應(yīng)用，通過(guò)一段時(shí)間的藥物治療，大多數(shù)患者的癥狀可得到緩解，因此，臨床上治療過(guò)敏性鼻炎最常用的方法就是藥物治療，已上市的經(jīng)鼻局部給藥治療藥物主要有抗過(guò)敏藥、抗組胺藥、血管收縮藥、肥大細(xì)胞膜穩(wěn)定藥、抗膽堿藥、皮質(zhì)激素類(lèi)藥、抗生素、抗病毒藥和流感疫苗等［4～5］。給藥途徑主要是經(jīng)鼻局部給藥，通過(guò)鼻黏膜進(jìn)行吸收。

鹽酸奧洛他定（Olopatadine hydrochloride）是一個(gè)新型高選擇性二苯并氧雜環(huán)庚三烯-2-乙酸類(lèi)組胺H1受體拮抗劑，由日本協(xié)和發(fā)酵工業(yè)股份有限公司開(kāi)發(fā)，1997年在美國(guó)批準(zhǔn)上市［6］。鹽酸奧洛他定既是選擇性較高的H1受體拮抗劑又是肥大細(xì)胞膜穩(wěn)定劑，具有雙重效果，抗過(guò)敏作用強(qiáng)，同時(shí)，它對(duì)α腎上腺素受體，M1、M2膽堿受體，多巴胺受體均無(wú)親和力，中樞神經(jīng)系統(tǒng)方面不良反應(yīng)少［7～9］，可用于治療過(guò)敏性鼻炎、蕁麻疹、濕疹、皮炎、癢疹、皮膚瘙癢癥、尋常型干癬、多形性滲出性紅斑伴發(fā)的瘙癢［10～11］。由于鹽酸奧洛他定與現(xiàn)有的其他臨床藥物比較具有許多優(yōu)點(diǎn)，推測(cè)它將成為新一代的抗過(guò)敏首選藥。

1　鹽酸奧洛他定的藥理作用

1.1抗組胺作用：在受體結(jié)合實(shí)驗(yàn)中，奧洛他定能有效阻斷組胺H1受體（Ki值：16nmol/L），對(duì)毒蠅蕈堿M1，M2受體，多巴胺受體幾乎無(wú)影響。

1.2抗過(guò)敏作用：在抗過(guò)敏試驗(yàn)中，使用大鼠和豚鼠的實(shí)驗(yàn)性過(guò)敏性鼻炎模型，鹽酸奧洛他定能有效地減少抗原誘導(dǎo)的血管通透性增加、水腫、鼻塞等癥狀；對(duì)大鼠和豚鼠的過(guò)敏性氣道收縮和被動(dòng)皮內(nèi)過(guò)敏反應(yīng)有很強(qiáng)的抑制效果。

1.3抑制化學(xué)遞質(zhì)產(chǎn)生、釋放作用：鹽酸奧洛他定能抑制大鼠腹腔肥大細(xì)胞釋放組胺（IC30值:72μmol/L），并作用于花生四烯酸代謝系統(tǒng)，直接抑制人嗜中性粒細(xì)胞產(chǎn)生和釋放白三烯（IC30值：1.8μmol/L）、血栓素（IC30值：0.77μmol/L）、PAF（產(chǎn)生：10μmol/L時(shí)的抑制率為52.8%；釋放：10μmol/L時(shí)的抑制率為26.7%）等脂類(lèi)炎癥介質(zhì)。

1.4抑制速激肽：研究顯示，過(guò)敏患者的發(fā)病及惡化與感覺(jué)神經(jīng)末梢釋放的神經(jīng)遞質(zhì)速激肽有關(guān)。鹽酸奧洛他定能抑制速激肽介導(dǎo)的豚鼠主支氣管平滑肌電刺激收縮反應(yīng)（IC30值:5.0μmol/L）。這種反應(yīng)可能是由于激活了SKCa通道（small conductance Ca2+-activated K+channel）所致。

2　鹽酸奧洛他定的毒理作用

臨床前研究和臨床研究都表明鹽酸奧洛他定并無(wú)抗膽堿能的副作用，因此不會(huì)引起白內(nèi)障和眼部神經(jīng)損壞，也無(wú)抗原性和過(guò)敏性反應(yīng)，但服用大劑量時(shí)，對(duì)胎兒發(fā)育或出生后嬰兒的成長(zhǎng)有影響，導(dǎo)致體重不足或發(fā)育遲緩，故孕婦和哺乳期婦女禁用。“三致”試驗(yàn)表明鹽酸奧洛他定也無(wú)致畸、致癌、致突變的作用。應(yīng)用鹽酸奧洛他定滴眼液時(shí)無(wú)全身毒副作用。給予健康人口服10mg的鹽酸奧洛他定，連續(xù)使用7d并未見(jiàn)特異性的毒副作用。

3　鹽酸奧洛他定的藥代動(dòng)力學(xué)

3.1吸收

健康受試者：每天兩次patanase鼻噴霧劑鼻腔給藥后，觀(guān)察30min～1h，奧洛他定的平均（SD±）穩(wěn)態(tài)血漿峰濃度（Cma）為（16± 8.99）毫微克/毫升。平均總暴露量（AUC0-12）為（66±26.8）ng·h/mL。奧洛他定的平均絕對(duì)生物利用度為57%。

季節(jié)性過(guò)敏性鼻炎（SAR）患者：每天兩次鼻腔給藥后，觀(guān)察15min～2h，奧洛他定的平均（SD±）穩(wěn)態(tài)血漿峰濃度（Cma）為（23.3± 6.2）毫微克/毫升，平均總暴露量（AUC0-12）為（78±13.9）ng·h/mL。3.2分布：鹽酸奧洛他定的血漿蛋白結(jié)合率約為55%，藥物的濃度范圍為0.1～1000毫微克/毫升。鹽酸奧洛他定主要與人血清白蛋白結(jié)合。

3.3代謝：鹽酸奧洛他定代謝不廣泛?？诜}酸奧洛他定后，約30%經(jīng)過(guò)肝臟代謝，70%通過(guò)腎臟以藥物原形形式排出體外。對(duì)肝藥酶和血清蛋白結(jié)合率的影響較小，藥物之間相互作用?。?2］。

3.4排泄：鹽酸奧洛他定在人體血漿中排泄的半衰期為8～12h。鹽酸奧洛他定主要通過(guò)尿排泄清除?？诜}酸奧洛他定鹽排泄量尿液中約占70%，糞便中排泄量約占17%。在尿液中第一個(gè)24h內(nèi)回收的與藥物有關(guān)的物質(zhì)，86%是不變的奧洛他定與含有奧洛他定的N-氧化物和N-脫甲基奧洛他定平衡產(chǎn)物。

4　使用鹽酸奧洛他定的不良反應(yīng)

12歲及以上患者最常見(jiàn)的（＞1%）不良反應(yīng)包括苦味、頭痛、鼻出血，咽喉疼痛、鼻后滴漏、咳嗽和尿路感染；6～11歲患者最常見(jiàn)不良反應(yīng)包括鼻出血、頭痛、上呼吸道感染、苦味、發(fā)熱和皮疹。

成人和12歲及以上的青少年的短期（2周）臨床試驗(yàn)：有1180名12歲及以上患者，參加了3組持續(xù)2周的有效和安全性試驗(yàn)。表1給出了最常見(jiàn)的不良反應(yīng)發(fā)生率，在持續(xù)2周時(shí)間的3個(gè)臨床試驗(yàn)中，相對(duì)于使用vehicle噴鼻劑的患者，使用PATANASE噴鼻劑的患者更容易發(fā)生不良反應(yīng)。

基于性別或種族不良反應(yīng)的發(fā)生率沒(méi)有什么不同。臨床試驗(yàn)不包括足夠數(shù)量的65歲及以上的患者，以確定他們和年輕受試者對(duì)于藥物的反應(yīng)有何不同。

目前呼吸系統(tǒng)疾病在全球有上升的趨勢(shì)，無(wú)論是從科學(xué)研究的角度，還是從經(jīng)濟(jì)發(fā)展的角度，呼吸系統(tǒng)疾病治療藥物的研究與發(fā)展都有很大的吸引力。鹽酸奧洛他定已經(jīng)報(bào)道過(guò)的各項(xiàng)研究能充分證明其具有良好的安全性、有效性和質(zhì)量可控性，有很好的臨床應(yīng)用價(jià)值和很大的市場(chǎng)前景，因此，具有較高的科研價(jià)值。參考文獻(xiàn)

表1　

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1672-8351（2016）02-0163-02