陳寶瑯

[摘要]在骨科臨床診斷治療過(guò)程中，股骨頭壞死是一項(xiàng)比較困難的課題，在臨床診療過(guò)程中過(guò)多地使用激素類藥物，使得該病的發(fā)病率也在逐漸提升。目前，該病的發(fā)病機(jī)制尚未完全明確，存在著一定爭(zhēng)議。激素性股骨頭壞死的治療方式還處于探索階段，還不能夠從病因?qū)W的角度來(lái)展開有效的治療干預(yù)。有研究在壞死的股骨頭標(biāo)本中發(fā)現(xiàn)了凋亡細(xì)胞，這使人們的注意力也轉(zhuǎn)向了對(duì)細(xì)胞凋亡領(lǐng)域的研究。本文對(duì)細(xì)胞凋亡與激素性股骨頭壞死發(fā)病機(jī)制之間存在的聯(lián)系進(jìn)行綜述。

[關(guān)鍵詞]激素性股骨頭壞死；發(fā)病機(jī)制；細(xì)胞凋亡；研究進(jìn)展

[中圖分類號(hào)] R681.8 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A [文章編號(hào)] 1674-4721（2016）07（a）-0012-04

[Abstract]In the process of clinical diagnosis and treatment in the department of orthopedics，the necrosis of the femoral head is a difficult task，due to excessive use of glucocorticoid in the clinical diagnosis and treatment process，the incidence rate of glucocorticoid-induced necrosis of the femoral head is gradually improving.At present，the pathogenesis of the glucocorticoid-induced necrosis of the femoral head is not completely clear，there is a certain controversy.The treatment of glucocorticoid-induced necrosis of the femoral head is still in the exploratory stage，and it is not able to expand effective therapeutic intervention from the view of etiology.Apoptosis have been found in the necrotic femoral head，which has turned the attention of people to the field of apoptosis.The relationship between apoptosis and the pathogenesis of glucocorticoid-induced necrosis of the femoral head is reviewed in this paper.

[Key words]Glucocorticoid-induced necrosis of the femoral head；Pathogenesis；Cell apoptosis；Research progress

股骨頭壞死是一種比較常見的骨科疾病類型之一，如果不能得到及時(shí)醫(yī)治，最終可能會(huì)使患者選擇髖骨關(guān)節(jié)假體置換[1]來(lái)抑制病情的惡化。目前，我國(guó)股骨頭壞死的人數(shù)為500萬(wàn)～750萬(wàn)，每年新增患者數(shù)能夠達(dá)到7萬(wàn)～15萬(wàn)，造成這一結(jié)果的最主要原因可能是在臨床診療過(guò)程中過(guò)多地使用激素類藥物。激素可導(dǎo)致股骨頭壞死的觀點(diǎn)早在20世紀(jì)50年代就已確立，在非創(chuàng)傷性股骨頭壞死中，因過(guò)多使用激素性藥物導(dǎo)致股骨頭壞死的發(fā)病率占首位，但發(fā)病機(jī)制目前尚不明確。有學(xué)者[2]分析，其可能和脂肪代謝紊亂、凝血、骨內(nèi)高壓、免疫系統(tǒng)紊亂、細(xì)胞凋亡等客觀因素存在一定關(guān)聯(lián)。隨著分子生物學(xué)的不斷發(fā)展，就激素性股骨頭壞死而言，國(guó)內(nèi)外學(xué)者也紛紛將注意力轉(zhuǎn)移到對(duì)細(xì)胞凋亡理論的研究，并認(rèn)為骨細(xì)胞、成骨細(xì)胞的凋亡在激素性股骨頭缺血壞死中扮演著重要角色。雖然提出細(xì)胞凋亡定義的時(shí)間較短，但已有相關(guān)的研究[3]顯示，細(xì)胞凋亡紊亂會(huì)帶來(lái)很多不同類型的疾病，因此，人們開始致力于研究激素性股骨頭壞死過(guò)程當(dāng)中細(xì)胞凋亡的意義，并試圖探究該病的主要發(fā)病機(jī)制以及臨床治療方式。

1細(xì)胞凋亡的概念以及檢測(cè)方式

1.1概念

所謂細(xì)胞凋亡，也被稱為是程序性的細(xì)胞死亡，是在當(dāng)前學(xué)術(shù)領(lǐng)域認(rèn)知中細(xì)胞三種消亡方式（壞死、凋亡、裂亡）中的其中一種[4]，和細(xì)胞壞死不同。經(jīng)過(guò)大量基礎(chǔ)性文獻(xiàn)的調(diào)查，就生物體而言，其細(xì)胞能夠借助壞死、凋亡的形式死亡，不過(guò)在功能以及機(jī)制、特征等方面存在一定的本質(zhì)差異，細(xì)胞凋亡屬于主動(dòng)性死亡，往往是細(xì)胞由于機(jī)體受到刺激之后發(fā)生的生化反應(yīng)或者生物形態(tài)上的變化，進(jìn)而造成程序性的細(xì)胞死亡[5]。

細(xì)胞凋亡是維持機(jī)體平衡、穩(wěn)定的必要條件，細(xì)胞凋亡異常多或者異常少都會(huì)導(dǎo)致這種平衡性和穩(wěn)定性遭到破壞，繼而帶來(lái)疾病[6]。

1.2檢測(cè)方式

①蘇木精-伊紅光鏡染色檢測(cè)、電子顯微鏡等檢查；②使用熒光對(duì)膜蛋白Ⅴ進(jìn)行標(biāo)記檢測(cè)；③針對(duì)DNA的降解片段進(jìn)行分析；④采用流式細(xì)胞儀（FCM）檢測(cè)活體以及固定凋亡細(xì)胞；⑤免疫組織化學(xué)檢測(cè)；⑥TUNEL檢測(cè)[7]。

2針對(duì)激素性股骨頭壞死的癥狀展開組織形態(tài)學(xué)分析

人體骨細(xì)胞是一種比較特別的細(xì)胞，其生命周期與其他細(xì)胞相比較長(zhǎng)，但這并不代表其不會(huì)死亡[8]。發(fā)育成熟的骨細(xì)胞往往藏于骨基質(zhì)當(dāng)中的陷窩內(nèi)，主要特征為胞質(zhì)突起，從骨小管中延伸到基質(zhì)中，把相鄰骨細(xì)胞進(jìn)行有機(jī)的聯(lián)合，同時(shí)借助貼近骨骼表面的骨細(xì)胞胞質(zhì)突起、骨小管使骨細(xì)胞和骨表面的細(xì)胞形成相互聯(lián)系[9]。除此之外，骨細(xì)胞借助間隙間的連接、相互形成的細(xì)胞內(nèi)運(yùn)輸系統(tǒng)可以實(shí)現(xiàn)細(xì)胞間力學(xué)信號(hào)感知以及分析信息傳遞、骨修復(fù)重建等機(jī)體功能。

過(guò)多地使用激素會(huì)加快骨細(xì)胞的凋亡速度。由于人體自身骨細(xì)胞再生的速度沒有凋亡速度快，導(dǎo)致骨細(xì)胞數(shù)量失去平衡，進(jìn)而對(duì)人體自身的網(wǎng)絡(luò)機(jī)械感覺功能造成嚴(yán)重的干擾作用，使其逐漸喪失敏感性、傳遞性以及細(xì)胞修復(fù)重建功能。隨著細(xì)胞功能的喪失，當(dāng)人體在負(fù)重情況下，骨細(xì)胞不能及時(shí)地將力學(xué)信號(hào)傳遞以及進(jìn)行骨細(xì)胞修復(fù)重建，就會(huì)發(fā)生輕微的骨折癥狀，導(dǎo)致機(jī)體功能紊亂，進(jìn)而形成骨壞死以及骨髓水腫，最終導(dǎo)致股骨頭塌陷。

3在激素性股骨頭壞死患病期間發(fā)生細(xì)胞凋亡的主要機(jī)制

在正常的人體骨組織中，大量的成骨細(xì)胞以及埋藏在骨骼陷窩中的骨細(xì)胞借助細(xì)胞凸起和縫隙實(shí)現(xiàn)了廣泛細(xì)胞通訊網(wǎng)的連接，借助骨組織微小損傷以及機(jī)械應(yīng)力實(shí)現(xiàn)修復(fù)，主要包括代償性骨細(xì)胞的增加或減少。人體破骨細(xì)胞通過(guò)吸收老化及受損的細(xì)胞，給新生骨細(xì)胞的出現(xiàn)創(chuàng)造一定的生長(zhǎng)空間。過(guò)多地使用激素可能會(huì)對(duì)人體骨組織中的成骨細(xì)胞、破骨細(xì)胞的壽命造成嚴(yán)重影響。由于骨組織中的細(xì)胞不斷凋亡，形成累積作用，而破骨細(xì)胞吸收老化細(xì)胞、受損細(xì)胞能力降低并逐漸凋亡，同時(shí)新生細(xì)胞因沒有足夠的生長(zhǎng)空間再生能力降低，久而久之，破骨細(xì)胞吸收能力和新生細(xì)胞再生能力逐漸失去平衡，導(dǎo)致細(xì)胞代謝紊亂進(jìn)而造成細(xì)胞間通訊網(wǎng)聯(lián)系中斷，修復(fù)能力紊亂并逐漸喪失功能，最終造成股骨頭壞死以及塌陷等[10]。

從整體來(lái)看，人體骨細(xì)胞以及成骨細(xì)胞的凋亡對(duì)激素性股骨頭壞死疾病有非常重要的影響。細(xì)胞凋亡往往受細(xì)胞的內(nèi)源性基因、信號(hào)等傳導(dǎo)方式來(lái)調(diào)控，是一種激活的過(guò)程，與此同時(shí)，還會(huì)帶來(lái)繼發(fā)性的組織損傷。對(duì)股骨頭壞死患者而言，在激素使用劑量降低后、甚至停用之后，依然可能會(huì)發(fā)生進(jìn)行性的股骨頭壞死，這就是細(xì)胞激活過(guò)程中的后續(xù)行為。

4激素性股骨頭壞死患病期間的凋亡基因類型

4.1 Fas以及FasLFas蛋白

Fas以及FasLFas蛋白都是腫瘤壞死因子以及神經(jīng)成長(zhǎng)因子受體超家族中的成員，屬于Ⅰ型跨膜蛋白因子，在很多細(xì)胞膜中均有體現(xiàn)。作為細(xì)胞膜表面的受體蛋白因子，其含有導(dǎo)致細(xì)胞凋亡信號(hào)傳輸相關(guān)聯(lián)的一部分區(qū)域，被稱為“死亡結(jié)構(gòu)區(qū)域”。配體Fas，即FasL屬于Ⅱ型膜蛋白，是腫瘤壞死家族的成員之一，表現(xiàn)為活化T細(xì)胞細(xì)胞膜上的FasLFas蛋白，F(xiàn)asL持續(xù)性的表達(dá)也正是造成免疫豁免的最主要原因之一。Fas以及FasL形成結(jié)合關(guān)系之后就能夠形成可以傳導(dǎo)凋亡信息的一種活性形式三聚體，避免發(fā)生凋亡[11]。

4.2 Bcl-2家族

在Bcl-2家族當(dāng)中，Bcl-2以及Bcl-XL能夠控制細(xì)胞凋亡，另外Bax、Bad及Bak可能會(huì)加速細(xì)胞凋亡。Bcl-2家族中包括20種不同的凋亡蛋白前體以及抗凋亡的蛋白，它們之間的比例能夠改變細(xì)胞線粒體的細(xì)胞膜通透度，進(jìn)而決定整個(gè)細(xì)胞對(duì)于死亡信息的敏感性。Bcl-2蛋白能夠定位在線粒體的膜內(nèi)部，是一種抑制細(xì)胞凋亡信息傳導(dǎo)的基因，通過(guò)阻斷細(xì)胞傳輸死亡信號(hào)的共同通道，繼而起到控制細(xì)胞凋亡的作用，使細(xì)胞存活，因此其是非常重要的一種細(xì)胞存活的必要基因。大劑量地使用激素類藥物抑制了Bcl-2蛋白基因的表達(dá)效果，使得細(xì)胞死亡信號(hào)傳輸不再受到抑制，進(jìn)而導(dǎo)致骨細(xì)胞凋亡速度加快[12]。有學(xué)者對(duì)Bcl-2蛋白基因進(jìn)行研究后發(fā)現(xiàn)，Bcl-2蛋白可以很好地切斷人體內(nèi)源性核酸內(nèi)切酶所具備的DNA活性，繼而起到阻斷細(xì)胞凋亡的作用。

4.3 p53基因

p53是醫(yī)學(xué)界公認(rèn)的和細(xì)胞凋亡有關(guān)的蛋白質(zhì)因子，是細(xì)胞質(zhì)周期1期階段DNA的損傷點(diǎn)，能夠有效隔斷細(xì)胞的再增值，具有抑制細(xì)胞凋亡的功能。另外，p53基因通過(guò)對(duì)C-myc、ICE以及Fas抗原、Bax基因等的上調(diào)，提升細(xì)胞當(dāng)中的Ca2+濃度，抑制Bcl-2基因的活性表達(dá)，進(jìn)而造成細(xì)胞凋亡[13]。我國(guó)學(xué)者經(jīng)研究發(fā)現(xiàn)，因酒精引發(fā)的股骨頭壞死，其p53蛋白值明顯上升，同時(shí)Bcl-2明顯下降，這也正是造成骨細(xì)胞凋亡速度加快的主要原因。日本學(xué)者[14]經(jīng)過(guò)研究發(fā)現(xiàn)，在成骨細(xì)胞的培養(yǎng)系中，p53基因的表達(dá)可以抑制細(xì)胞的生長(zhǎng)，誘導(dǎo)大量的成骨細(xì)胞迅速凋亡。

4.4一氧化氮（NO）

NO是一種良好的自由基，同時(shí)還是一種擁有高度生理機(jī)能的分子，能夠與水相互溶解，同時(shí)還能和脂相互溶解，擁有非常強(qiáng)烈的化學(xué)作用，可以參與到很多生命過(guò)程當(dāng)中[15]。據(jù)相關(guān)文獻(xiàn)[16]報(bào)道，NO能夠誘導(dǎo)大量的細(xì)胞凋亡，其可能性環(huán)節(jié)主要包括：①NO能夠起到直接性的損傷效果，可以直接對(duì)細(xì)胞脫氧核糖核酸造成嚴(yán)重?fù)p傷，繼而令細(xì)胞迅速凋亡；②NO通過(guò)化學(xué)反應(yīng)和氧氣相互結(jié)合，形成ONOO￣，其能夠直接或間接地分解成很多擁有強(qiáng)烈毒性的小型分子物質(zhì)，進(jìn)而誘使細(xì)胞迅速凋亡；③NO直接作用在細(xì)胞凋亡信息通路當(dāng)中，借助非GMP依賴等方式作用細(xì)胞凋亡基因，在短時(shí)間內(nèi)啟動(dòng)凋亡程序，通過(guò)作用于p53基因以及腫瘤壞死因子，加速誘導(dǎo)基因凋亡。

4.5 Caspase

Caspase家族扮演著執(zhí)行細(xì)胞凋亡的重要角色。我國(guó)有學(xué)者曾對(duì)正在使用地塞米松患者的骨細(xì)胞進(jìn)行檢驗(yàn)，借助MTT繪制出的生存曲線圖和流失細(xì)胞儀對(duì)細(xì)胞內(nèi)部的DNA含量進(jìn)行分析檢測(cè)，結(jié)果顯示，在地塞米松使用濃度以及使用時(shí)間均滿足的情況下，地塞米松可以誘使成骨細(xì)胞產(chǎn)生凋亡效應(yīng)，Caspase-3活性明顯增強(qiáng)，同時(shí)細(xì)胞凋亡也明顯提升，提示地塞米松能夠激活并增強(qiáng)Caspase-3活性酶活性，隨著Caspase-3活性酶活性增強(qiáng)，細(xì)胞凋亡速度加快。該結(jié)果和糖皮質(zhì)激素對(duì)細(xì)胞起到誘導(dǎo)凋亡作用當(dāng)中的Caspase-9有一定差異，糖皮質(zhì)激素能夠借助調(diào)節(jié)Caspase家族當(dāng)中不同成員的方式來(lái)對(duì)各種類型的細(xì)胞展開調(diào)節(jié)[17]。

4.6其他

外界的應(yīng)力刺激也可能會(huì)對(duì)骨細(xì)胞的凋亡產(chǎn)生一定影響[18]。有研究[19]顯示，機(jī)械刺激的改變可能對(duì)人體骨細(xì)胞的凋亡具有一定影響。另外，機(jī)械刺激還可以激活ERK，降低人體骨細(xì)胞的凋亡數(shù)量。但是，人體股骨頭壞死的機(jī)械刺激需要將楔形壓縮應(yīng)力作為主要的應(yīng)力，這能夠?qū)羌?xì)胞的凋亡起到一定的促進(jìn)作用。有學(xué)者[20]認(rèn)為，在臨床中，激素性股骨頭壞死是一種缺血性的壞死，在血氧不足的情況下，p38因子能夠使p38MAPK迅速激活，進(jìn)而加快成骨細(xì)胞的凋亡速度。另外，低氧環(huán)境能夠提升糖皮質(zhì)激素的敏感性，一旦其代謝產(chǎn)物及其自身大量地被激活，就會(huì)對(duì)人體骨細(xì)胞產(chǎn)生非常強(qiáng)烈的毒性效果，進(jìn)而導(dǎo)致細(xì)胞的大量凋亡[21]。除此之外，糖皮質(zhì)激素的不合理使用，使血管中生長(zhǎng)因子蛋白的表達(dá)性降低，進(jìn)而導(dǎo)致激素性股骨頭壞死過(guò)程當(dāng)中骨骼自我修復(fù)受到一定的阻礙。究其原因，可能是激素導(dǎo)致骨細(xì)胞氧感應(yīng)薄弱，無(wú)法形成對(duì)應(yīng)的應(yīng)激處理機(jī)制，不能形成修復(fù)反應(yīng)等，進(jìn)而造成成骨細(xì)胞的大量凋亡[22-25]。

5結(jié)語(yǔ)

在臨床診療過(guò)程中，細(xì)胞凋亡是醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)以及研究難點(diǎn)，雖然激素性股骨頭壞死的發(fā)病機(jī)理目前還比較分散，但在這一過(guò)程當(dāng)中，導(dǎo)致股骨頭壞死與過(guò)多地使用激素以及使用激素后細(xì)胞凋亡之間存在著緊密的聯(lián)系，這是毋庸置疑的。大量的研究[26-27]顯示，細(xì)胞凋亡在激素性股骨頭壞死中起著重要作用，因此還需要深入地對(duì)其進(jìn)行研究，尋找各個(gè)因素之間存在的聯(lián)系以及服用激素后導(dǎo)致股骨頭壞死的發(fā)病機(jī)制，進(jìn)而有針對(duì)性地降低激素性股骨頭壞死的發(fā)病率。

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（收稿日期：2016-04-06 本文編輯：祁海文）