鈐培國(guó)，廉曉曉，郭曉霞

無(wú)創(chuàng)診斷模型診斷乙型肝炎和肝硬化患者肝纖維化價(jià)值評(píng)價(jià)

鈐培國(guó)，廉曉曉，郭曉霞

目的探討基于Logistic回歸及ROC曲線評(píng)估無(wú)創(chuàng)診斷模型診斷肝纖維化（LF）和肝硬化的價(jià)值。方法在我院收治的慢性乙型肝炎患者58例，代償期乙型肝炎肝硬化患者84例，失代償期乙型肝炎肝硬化患者35例，常規(guī)進(jìn)行Fibroscan檢測(cè)獲取肝臟硬度（LSM）值，分析其與血常規(guī)、凝血功能、纖維化指標(biāo)等的相關(guān)性，建立Logistic回歸模型及ROC曲線，應(yīng)用AUC評(píng)價(jià)其診斷價(jià)值。結(jié)果乙型肝炎、代償期和失代償期肝硬化患者LSM值分別為5.2（4.2～7.3）kPa、8.8（5.8～15.5）kPa和12.2（8.9～20.0）kPa，差別有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；Frons與FIB-4、RPR、PLT呈正相關(guān)（r=0.93、r=0.89、r=-0.91，P＜0.01），APRI與FIB-4、PLT呈正相關(guān)（r=0.83、r=-0.80，P＜0.01），F(xiàn)IB-4與RPR、PLT呈正相關(guān)（r=0.86、r=-0.87，P＜0.01），RPR與PLT呈負(fù)相關(guān)（r=-0.98，P＜0.01），CIV與PCIII呈正相關(guān)（r=0.89，P＜0.01）；Logistic預(yù)測(cè)模型（PRE）具有較高的診斷價(jià)值（AUC為0.86，Se=0.86，Sp=0.78，診斷準(zhǔn)確率為80%）。結(jié)論在單項(xiàng)指標(biāo)中，F(xiàn)ibroscan檢測(cè)在診斷慢性乙型肝炎肝纖維化方面有較好的應(yīng)用價(jià)值。在綜合診斷模型中，預(yù)測(cè)模型明顯好于單項(xiàng)模型。

慢性乙型肝炎；肝硬化；Fibroscan；肝纖維化：血清學(xué)指標(biāo)；無(wú)創(chuàng)診斷模型

肝纖維化（liver fibrosis，LF）是慢性肝病向肝硬化及終末期肝病進(jìn)展的病理基礎(chǔ)，肝穿刺活組織病理檢查仍是目前診斷LF的“金標(biāo)準(zhǔn)”，但其具有有創(chuàng)、取材范圍小，存在相關(guān)并發(fā)癥等缺點(diǎn)，限制了在臨床上的應(yīng)用［1］。近年來(lái)，無(wú)創(chuàng)診斷模型成為肝纖維化診斷研究的熱點(diǎn)。目前，無(wú)創(chuàng)診斷模型主要有瞬時(shí)彈性掃描（Fibroscan）［2，3］和以血清學(xué)檢測(cè)指標(biāo)衍生出來(lái)的診斷模型，包括基于4因子的纖維化指數(shù)（fibrosis index based on the 4 factor，F(xiàn)IB-4）、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶/血小板比值指數(shù)（aspartate aminotr ansferase-to-platelet ratio index，APRI）、Forns指數(shù)和紅細(xì)胞體積分布寬度（red blood cell volume distribution width，RDW）/血小板指數(shù)（RDW to platelet ratio，RPR）等［4，5］。本研究皆在評(píng)價(jià)無(wú)創(chuàng)診斷模型在乙型肝炎病毒感染性疾病患者肝纖維化診斷中的價(jià)值。

1　資料與方法

1.1研究對(duì)象2013年10月至2015年10月在我科住院及門(mén)診診治的慢性乙型肝炎患者58例，男31例，女27例，年齡22～70例，平均年齡（47.93± 11.36）歲；代償期乙型肝炎肝硬化患者84例，男56例，女28例，年齡31～74歲，平均年齡（51.24± 10.14）歲；失代償期乙型肝炎肝硬化患者35例，男23例，女12例，年齡30～75歲，平均年齡（50.84± 10.72）歲。診斷參考慢性乙型肝炎防治指南（2015年版）［6］，肝硬化診斷參照2011年版《肝硬化中西醫(yī)結(jié)合診療共識(shí)》［7］。排除甲型、丙型、戊型肝炎及藥物、酒精等引起的肝損害和腫瘤，排除自身免疫性、代謝性疾病、嚴(yán)重的心腦腎疾病患者。為排除影響肝硬度值檢測(cè)的因素，故排除肥胖和肝外阻塞性黃疸患者［8］。

1.2肝臟硬度值（Liver stiffness measurement，LSM）檢測(cè)使用Fibroscan502瞬時(shí)彈性波掃描儀（法國(guó)Echosens公司），探頭型號(hào)為Medium型，由有經(jīng)驗(yàn)的專業(yè)人員按照操作手冊(cè)進(jìn)行檢查。每例患者連續(xù)有效檢測(cè)10次，取中位數(shù)為最終測(cè)定結(jié)果，要求操作成功率≥60%，且四分位間距（interquartile range）/中位數(shù)（median）即IQR/M≤0.3，結(jié)果以kPa表示。

1.3腹部彩超檢查使用深圳市恩普公司生產(chǎn)的EMP-3000全數(shù)字彩色多普勒超聲診斷儀檢測(cè)肝脾。

1.4實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)采用電阻抗法檢測(cè)血小板計(jì)數(shù)（PLT），采用比色法檢測(cè)紅細(xì)胞體積分布寬度（RDW），采用凝固法檢測(cè)凝血酶原活動(dòng)度（PTA，美國(guó)貝克曼庫(kù)爾特有限公司）；采用化學(xué)發(fā)光法檢測(cè)透明質(zhì)酸（Hyaluronan，HA）、黏連蛋白（Laminin，LN）、IV型膠原（Type IV collagen，CIV）和Ⅲ型前膠原（Type III procollagen，PCIII，北京北方生物技術(shù)研究所）。

1.5不同肝纖維化評(píng)分計(jì)算公式FIB-4指數(shù)=［年齡×AST（U/L）］/［PLT（109/L）×ALT（U/L）的平方根］［9］；APRI評(píng)分=AST（ULN）×100/PLT（109/L）［10］；Forns指數(shù)=7.811-3.131×ln PLT（109/L）+0.781×ln GGT（U/L）+3.467×ln（年齡）-0.014×TCH（mg/dL）［11］；RPR=RDW（%）/PLT（109/L）［12］。

1.6統(tǒng)計(jì)學(xué)處理應(yīng)用SPSS 21.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件處理數(shù)據(jù)。對(duì)符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以（±s）表示，采用單因素方差分析及SNK法檢驗(yàn)，對(duì)呈偏態(tài)分布的計(jì)量資料以Median（IQR）描述，多個(gè)獨(dú)立樣本間比較采用Kruskal-Wallis H檢驗(yàn)；肝臟硬度值與年齡、性別、纖維化指標(biāo)、Frons指數(shù)、RPR、APRI評(píng)分和FIB-4指數(shù)的相關(guān)性采用Spearman秩檢驗(yàn)分析；應(yīng)用Logistic回歸分析及ROC曲線評(píng)價(jià)無(wú)創(chuàng)診斷模型的診斷價(jià)值，所有檢驗(yàn)以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2　結(jié)果

2.1一般資料比較三組患者年齡、LN、ALT、GGT差別無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；慢性乙型肝炎與代償期乙型肝炎肝硬化患者血清PCIII和CIV水平差別無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；三組LSM值、HA、Frons、RPR、APRI、Fib-4比較均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05，表1）。

2.2各診斷模型的相關(guān)性分析各診斷模型之間均具有相關(guān)性（P＜0.01），其中Frons與FIB-4、RPR呈正相關(guān)，APRI與FIB-4、PLT呈正相關(guān)，F(xiàn)IB-4與RPR、PLT呈正相關(guān)，RPR與PLT呈負(fù)相關(guān)，CIV與PCIII呈正相關(guān)（表2）。

2.3無(wú)創(chuàng)診斷模型的Logistic回歸分析將代償期乙型肝炎肝硬化與失代償期乙型肝炎肝硬化患者合并為一組，采用逐步向前回歸法，建立Logistic回歸模型，最終納入LSM值和Frons指數(shù)，得出肝硬化的概率預(yù)測(cè)模型為：P=1/［1+e-（-4.080+0.205 LSM+0.376Forns）］，計(jì)算出各自預(yù)測(cè)值（predictive value，PRE）（表3），對(duì)上述Logistic回歸模型進(jìn)行似然比檢驗(yàn)，結(jié)果有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（x2=65.662，P=0.000），經(jīng)Hosmer和Lemeshow Test檢驗(yàn)，結(jié)果顯示觀測(cè)數(shù)據(jù)和預(yù)測(cè)數(shù)據(jù)之間無(wú)顯著性差異（x2=11.322，P= 0.184），故認(rèn)為回歸模型的擬合度較好，即該模型的預(yù)測(cè)正確率為80.1%。

2.4無(wú)創(chuàng)診斷模型的診斷價(jià)值評(píng)估以LSM值、PCIII、Frons、APRI、Fib-4、RPR、PRE為檢驗(yàn)變量，診斷結(jié)果為狀態(tài)變量，作ROC曲線（表4，圖1），結(jié)果顯示納入的無(wú)創(chuàng)診斷模型相比PCIII均具有較高的診斷價(jià)值，其中PRE的曲線下面積（AUC）=0.86，明顯高于其他診斷模型，敏感性（Se）和特異性（Sp）也分別達(dá)到了0.86和0.78，陽(yáng)性預(yù)測(cè)值（PPV）和陰性預(yù)測(cè)值（NPV）分別為0.96和0.68，診斷準(zhǔn)確率（AC）為0.80。在單項(xiàng)診斷模型中，以8.05為截?cái)帱c(diǎn)，LSM診斷肝硬化的AUC=0.81，高于其他模型，其敏感性較低，但特異性較高。

表1　3組一般資料（±s或M/IQR）比較

表1　3組一般資料（±s或M/IQR）比較

慢性乙型肝炎（n=58）代償期肝硬化（n=84）失代償期肝硬化（n=35）統(tǒng)計(jì)量P值年齡（歲）47.9±11.451.3±10.349.9±11.31.6770.19 LSM（kPa）5.2（4.2～7.3）8.8（5.8～15.5）12.2（8.9～20.0）40.2640.000 PLT（×109/L）174.0（142.0～216.0）129.5（80.3～173.3）68.0（45.0～123.0）44.1360.000 ALT（U/L）29.0（22.0～71.5）26.5（20.3～41.8）29.0（20.0～43.0）3.1800.204 GGT（U/L）21.9（14.7～45.5）28.3（18.2～49.0）35.6（15.9～63.1）5.2630.072 PTA（%）110.0（100.8～120.0）99.5（88.0～108.0）73.0（67.0～97.0）41.7770.000 PCIII（ng/mL）15.8（11.9～27.0）19.9（15.7～35.6）40.5（28.9～50.2）31.0680.000 CIV（ng/mL）16.4（10.6～25.4）20.2（12.8～35.3）38.8（28.2～53.5）26.1860.000 LN（ng/mL）33.4（21.0～52.2）26.6（17.6～49.7）45.4（25.5～65.1）4.5880.101 HA（ng/mL）62.8（47.3～110.8）99.5（50.0～195.2）172.5（80.5～94.9）19.5450.000 Frons7.5（6.7～8.6）9.0（7.8～11.1）11.7（9.6～12.9）55.7270.000 APRI0.4（0.3～0.9）0.7（0.4～1.8）1.9（1.1～2.7）29.5460.000 FIB-41.6（1.1～2.4）2.5（1.6～6.1）6.7（3.5～9.6）49.9330.000 RPR0.08（0.07～0.10）0.11（0.08～0.18）0.25（0.15～0.36）55.4240.000

表2　各診斷模型間的相關(guān)系數(shù)（r）

表3　Logistic回歸模型參數(shù)

表4　無(wú)創(chuàng)診斷模型診斷肝纖維化效能評(píng)估

圖1　各診斷模型診斷肝硬化的ROC曲線

3　討論

血小板減少程度與肝纖維化的嚴(yán)重程度相關(guān)［13］。隨著肝病逐漸加重，PTA也逐漸降低［14］，但此兩項(xiàng)指標(biāo)與肝纖維化及肝硬化程度無(wú)明顯的相關(guān)性。肝纖維化是由于細(xì)胞外基質(zhì)（ECM）的形成與降解失去平衡而形成的［15］。HA水平能反映肝纖維化的活動(dòng)和肝損傷程度［16，17］。

FIB-4指數(shù)［9］是2006年由Sterling首先提出的一種無(wú)創(chuàng)性評(píng)估慢性肝病患者肝纖維化的方法。APRI指數(shù)［10］和Forns指數(shù)［11］是近年來(lái)國(guó)外用于診斷慢性丙型肝炎肝纖維化程度的無(wú)創(chuàng)診斷模型。RPR模型［12］是我國(guó)學(xué)者Chen在非酒精性脂肪性肝病患者建立起來(lái)的。本研究結(jié)果提示，四種血清學(xué)肝纖維化診斷模型均可以很好地區(qū)分乙型肝炎肝纖維化與肝硬化。

Fibroscan瞬時(shí)彈性成像是檢測(cè)肝纖維化和肝硬化的無(wú)創(chuàng)性方法，其原理為檢測(cè)在肝組織中剪切波的速度與肝臟硬度相關(guān)，肝組織硬度越大，彈性波在肝內(nèi)傳播速度則越快，據(jù)此可計(jì)算出LSM值，以判斷出肝纖維化程度。作為一種較為成熟的無(wú)創(chuàng)檢查，F(xiàn)ibroscan檢測(cè)已在2015年版《慢性乙型肝炎防治指南》［6］和《丙型肝炎防治指南》［18］中被推薦應(yīng)用，其優(yōu)勢(shì)為操作簡(jiǎn)單，可重復(fù)性好。本研究結(jié)果提示肝纖維化與肝硬化之間LSM值有明顯的差異。

由相關(guān)性分析結(jié)果可知，F(xiàn)ibroscan與CIV、PCIII具有較高的相關(guān)性，提示LSM值受肝纖維化程度的影響，同時(shí)，F(xiàn)rons、APRI、RPR、Fib-4之間具有較高的相關(guān)性，其中Frons、Fib-4、RPR均納入了PLT，對(duì)于肝纖維化的診斷均具有較高的準(zhǔn)確性。由于Fibroscan檢測(cè)容易受肝外因素如肥胖、腹水、肋間隙狹窄等的影響，而上述四項(xiàng)血清學(xué)診斷模型納入了血細(xì)胞、肝功能、纖維化指標(biāo)，也可能受肝外疾病的影響。所以，有必要建立綜合診斷模型，提高診斷準(zhǔn)確性及穩(wěn)定性。將上述診斷模型納入Logistic回歸模型分析，結(jié)果最終納入了LSM值和Frons兩項(xiàng)指標(biāo)。通過(guò)AUC分析，綜合預(yù)測(cè)模型PRE的AUC為0.86，明顯高于單項(xiàng)指標(biāo)，其截?cái)帱c(diǎn)為0.63，其敏感度、特異度、陽(yáng)性預(yù)測(cè)值、陰性預(yù)測(cè)值分別為86%、78%、96%、68%。因此，可以很好地診斷肝炎肝纖維化及肝硬化。在單項(xiàng)指標(biāo)中，LSM值的AUC為0.81，截?cái)帱c(diǎn)為8.03，其敏感度、特異度、陽(yáng)性預(yù)測(cè)值、陰性預(yù)測(cè)值分別為69%、86%、93%、51%。所以，F(xiàn)ibroscan在肝纖維化診斷方面具有較高的診斷價(jià)值，但腹水、肥胖、膽汁淤積、肋間隙狹窄等會(huì)影響LSM值檢測(cè)的準(zhǔn)確性［18］。

Fibroscan作為臨床上診斷肝纖維化的可靠方法，已經(jīng)得到了明確的驗(yàn)證［19，20］。若要區(qū)分肝炎與肝硬化，同樣可以采用Fibroscan及聯(lián)合診斷模型檢測(cè)。但本研究仍有很多不足之處，仍需進(jìn)一步大樣本、多中心的臨床研究，以驗(yàn)證診斷模型的診斷效能。

［1］江訓(xùn)猛，劉楨.肝纖維化診斷方法的現(xiàn)狀簡(jiǎn)述.中西醫(yī)結(jié)合肝病雜志，2015，25（2）：127-128.

［2］瞬時(shí)彈性成像技術(shù)（TE）臨床應(yīng)用共識(shí)專家委員會(huì).瞬時(shí)彈性成像技術(shù)（TE）臨床應(yīng)用專家共識(shí)（2015年）.中國(guó)肝臟病雜志（電子版），2015，7（2）：12-18.

［3］European Association for Study of Liver，Asociacion LatinoamericanaparaelEstudiodelHigado.EASL-ALEH.Clinical PracticeGuidelines：Non-invasive tests for evaluationofliver disease severity and prognosis.J Hepatol，2015，63（1）：237-264.

［4］Ray Kim W，Berg T，Asselah T，et al.Evaluation of APRI and FIB-4 scoring systems for non-invasive assessment of hepatic fibrosis in chronic hepatitis B patients.J Hepatol，2016，64（4）：773-780.

［5］Alboraie M，Khairy M，Elsharkawy M，et al.Value of Egy-score in diagnosis of significant，advanced hepatic fibrosis and cirrhosiscomparedtoaspartateaminotransferase-to-plateletratio index，F(xiàn)ib-4 and Forns'index in chronic hepatitis C virus. Hepatol Res，2015，45（5）：560-570.

［6］中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)分會(huì)和感染病學(xué)分會(huì).慢性乙型肝炎防治指南（2015年版）.實(shí)用肝臟病雜志，2016，19（3）：Ⅴ-ⅩⅩⅢ.

［7］劉成海，危北海，姚樹(shù)坤.肝硬化中西醫(yī)結(jié)合診療共識(shí).中國(guó)中西醫(yī)結(jié)合消化雜志，2011，19（4）：277-279.

［8］馬科，丁紅方，黃加權(quán)，等.Fibroscan檢測(cè)肝纖維化結(jié)果影響因素的研究進(jìn)展.肝臟，2010，15（3）：204-206

［9］Sterling RK，Lissen E，Clumeck N，et al.Development of a simple noninvasive index to predict significant fibrosis in patients with HIV/HCV coinfection.Hepatology，2006，43（6）：1317-1325.

［10］Kim BK，Kim SA，Park YN，et al.Noninvasive models to predict liver cirrhosis in patients with chronic hepatitis B.Liver Int，2007，27（7）：969-976.

［11］FornsX，AmpurdanèsS，LlovetJM，etal.Identificationof chronic hepatitis C patients without hepatic fibrosis by a simple predictive model.Hepatology，2002，36（4）：986-992.

［12］Chen B，Ye B，Zhang J，et al.RDW to platelet ratio：A novel noninvasive index for predicting hepatic fibrosis and cirrhosis in chronic hepatitis B.PLoS One，2013，8（7）：e68780.

［13］龐青，田峰，劉昌.血小板與肝纖維化的關(guān)系.實(shí)用肝臟病雜志，2011，14（4）：315-317.

［14］張志麗，曲金寧，李娟，等.肝炎肝硬化患者血清白蛋白、膽堿酯酶、凝血酶原活動(dòng)度測(cè)定的臨床意義.肝臟，2015，20（10）：829-830.

［15］Seki E，Brenner DA.Recent advancement of molecular mechanisms of liver fibrosis.J Hepatobiliary Pancreat Sci，2015，22（7）：512-518.

［16］NeumanMG，CohenLB，NanauRM.Hyaluronicacidasa non-invasive biomarker of liver fibrosis.Clin Biochem，2016，49（3）：302-315.

［17］胡興榮，崔顯念，胡啟托，等.血清肝纖維化指標(biāo)與慢性肝炎肝纖維化程度的相關(guān)性.世界華人消化雜志，2010，18（14）：1501-1503.

［18］宋樂(lè)，江曉靜.瞬時(shí)彈性檢測(cè)技術(shù)在肝臟疾病診斷中的應(yīng)用.實(shí)用肝臟病雜志，2016，19（1）：105-108.

［19］Chang PE，Goh GB，Ngu JH，et al.Clinical applications，limitationsandfutureroleoftransientelastographyinthe management of liver disease.World J Gastrointest Pharmacol Ther，2016，7（1）：91-106.

［20］Fernandez M，Trépo E，Degré D，et al.Transient elastography using Fibroscan is the most reliable noninvasive method for the diagnosis of advanced fibrosis and cirrhosis in alcoholic liver disease.Eur J Gastroenterol Hepatol，2015，27（9）：1074-1079.

（收稿：2016-05-09）

（本文編輯：陳從新）

Application of noninvasive diagnostic model in diagnosis of liver fibrosis in patients with hepatitis B

Qian Peiguo，Lian Xiaoxiao，Guo Xiaoxia.
Graduate Students Class 2014，Shanxi University of Traditional Chinese Medicine，Taiyuan 030024，Shanxi Province，China

ObjectiveTo explore the noninvasive diagnostic model based on Logistic regression and ROC curve in liver fibrosis and cirrhosis.Methods58 patients with chronic hepatitis B（CHB），84 with compensated cirrhosis and 35 with decompensated cirrhosis were included in this study.Fibroscan was conducted to obtain liver stiffness measurement（LSM）in all the patients，and serological examination were carried out.Logistic regression，plotted ROC curve and area under ROC curve（AUC）were applied to assess the diagnostic value of all the diagnostic model.ResultsThe LSM were 5.2（4.2～7.3）kPa，7.3（5.8～15.5）kPa and 12.2（8.9～20.0）kPa in patients with CHB，compensated and decompensated cirrhosis，respectively（P<0.05）；Fronsindex wasstrongly positively correlated to fibrosis index based on the 4 factors（Fib-4），red blood cell volume distribution width（RDW）to platelet ratio（RPR），and PLT counts（r=0.93，r=0.89，r=-0.91，P<0.01）；aspartate aminotransferase-toplatelet ratio index（APRI）was positively correlated to FIB-4 or PLT（r=0.83，r=-0.80，P<0.01）；FIB-4 was positively correlated to RPR or PLT（r=0.86，r=-0.87，P<0.01）；RPR was negatively correlated to PLT（r=-0.98，P< 0.01）；ROC curve analysis showed that the diagnostic accuracy of Logistic prediction model（PRE）was 80%，and the area under the curve（AUC）was 0.86 with the sensitivity and specificity of 86%and 78%，respectively. ConclusionFibroscan detection has a promising value in the diagnosis of hepatic fibrosis in patients with chronic hepatitis B and the prediction models are noninvasive procedure in clinical practice.

Hepatitis B；Cirrhosis；Fibroscan；Serological index；Hepatic fibrosis；Noninvasive diagnosis models

10.3969/j.issn.1672-5069.2016.05.017

030024太原市山西中醫(yī)學(xué)院2014級(jí)碩士研究生班（鈐培國(guó)）；2015級(jí)碩士研究生班（廉曉曉）；山西省中醫(yī)院肝病科（郭曉霞）

鈐培國(guó)，男，28歲，碩士研究生。研究方向：中醫(yī)藥防治慢性肝病研究。E-mail：760671927@qq.com

郭曉霞，E-mail：245467575@qq.com