王汝佳，沈桂權(quán)，高波

腦膠質(zhì)瘤IDH-1突變的影像學(xué)研究進(jìn)展

王汝佳1，2，沈桂權(quán)2，高波1*

異檸檬酸脫氫酶-1 (isocitrate dehydrogenase 1，IDH-1)作為分子標(biāo)志物在確定腦膠質(zhì)瘤的分子亞型和進(jìn)行個(gè)體化治療及判斷臨床預(yù)后方面具有重要作用。IDH-1基因突變與膠質(zhì)瘤的發(fā)生密切相關(guān)。作者主要對近年來IDH-1基因突變與腦膠質(zhì)瘤的影像基因組學(xué)的關(guān)系作一綜述，期望能對腦膠質(zhì)瘤的早期診斷、治療和預(yù)后有所幫助。

異檸檬酸脫氫酶；基因突變；膠質(zhì)瘤；磁共振成像

ACKNOWLEDGMENTS The project is supported by the Natural Science Foundation of Shandong Province (No. ZR2014HL084).

王汝佳, 沈桂權(quán), 高波. 腦膠質(zhì)瘤IDH-1突變的影像學(xué)研究進(jìn)展. 磁共振成像, 2016, 7(9): 711-715.

1　IDH-1概述

IDH-1/2基因突變首次被Parons等[5]報(bào)道，在組織學(xué)分型中的繼發(fā)性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤、少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤和混合少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤中將近存在50%～80%的IDH-1/2基因突變。有研究發(fā)現(xiàn)：IDH-1在Ⅱ、Ⅲ級星形細(xì)胞瘤和少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤發(fā)生突變的幾率約為50%～90%，但是在原發(fā)性膠質(zhì)瘤和毛細(xì)胞型星形細(xì)胞瘤中很少發(fā)生此現(xiàn)象。此外，在膠質(zhì)瘤中IDH-1突變和IDH-2的突變是同時(shí)發(fā)生的，只是IDH-1突變比較常見。在2008年，研究者們在癌癥基因組測序計(jì)劃中發(fā)現(xiàn)了IDH-1基因突變與腦膠質(zhì)瘤的聯(lián)系[5]。在2010年，Verhaak等[6]做了一個(gè)具有重大意義的對癌癥基因組圖譜(TCGA)的分析報(bào)告，以血小板源性受體(PDGFRA)、異檸檬酸脫氫酶-1 (IDH-1)、表皮生長因子受體(EGFR)和Ⅰ型神經(jīng)纖維瘤(NF1)為根據(jù)，把腦膠質(zhì)瘤分成了四個(gè)清晰的分子亞型，將其中與IDH-1基因有關(guān)的腫瘤命名為神經(jīng)元前型膠質(zhì)瘤。這些發(fā)現(xiàn)對膠質(zhì)瘤，尤其是惡性膠質(zhì)瘤的治療和預(yù)后具有重要的意義。IDH-1異檸檬酸脫氫酶的體細(xì)胞突變在低級別膠質(zhì)瘤(WHOⅡ～Ⅲ級)和繼發(fā)性膠質(zhì)瘤被發(fā)現(xiàn)，IDH-1突變是膠質(zhì)瘤發(fā)生過程中重要的基因突變事件[7]，在腫瘤生長的分子學(xué)、遺傳學(xué)和臨床預(yù)后方面有著深遠(yuǎn)的影響[8-9]。

IDH-1基因突變同時(shí)也在其他的疾病中被發(fā)現(xiàn)，包括髓性白血病、T細(xì)胞淋巴瘤[10]、內(nèi)生軟骨肉瘤、內(nèi)生軟骨瘤和膽管細(xì)胞癌[11]。在多種癌癥中對IDH-1基因突變的識別表明了這種突變在腫瘤的形成過程中是存在的。

2　IDH-1基因在腦膠質(zhì)瘤中的突變機(jī)制

惡性腦膠質(zhì)瘤最原始的基因突變是IDH-1基因突變，即大部分癌變組織中的惡變細(xì)胞內(nèi)發(fā)生了IDH-1基因突變。IDH-1突變破壞了異檸檬酸脫氫酶的親和力，使該酶與底物結(jié)合的能力急劇下降，并且突變型IDH-1能夠與野生型IDH-1相互激烈地競爭底物，突變型IDHl-1與底物結(jié)合形成二聚體，進(jìn)而使得 IDHl-1的活性降低，最終α-酮戊二酸(α-ketoglutarate，α-KG)生成量大幅度下降。一系列的改變使得脯氨酸羥基化酶活力被降低，增加了細(xì)胞缺氧誘導(dǎo)因子(hypoxia-mducible factor，HIF) 的穩(wěn)定活性，HIF信號通路被激活，最后導(dǎo)致了腫瘤的生長。當(dāng)IDH-1突變時(shí)，NADPH依賴性的還原反應(yīng)被催化，使得α-KG變成2-羥基戊二酸(2-bydroxyglutarate，2-HG)。研究發(fā)現(xiàn)：精氨酸發(fā)生突變成為組氨酸時(shí)，活性基團(tuán)的殘基的結(jié)構(gòu)就會產(chǎn)生明顯的改變，這個(gè)反應(yīng)與異檸檬酸氧化脫羧反應(yīng)極為相似，進(jìn)而使得α-KG轉(zhuǎn)化生成了2-HG。如果2-HG積累過多，就會增加在代謝異常的人群中患腦部惡性腫瘤的幾率。異檸檬酸脫氫酶突變后生成代謝廢物2-HG，通常情況下2-HG在人體正常細(xì)胞中的含量并不高，但是累積過量的話就會使得正常細(xì)胞轉(zhuǎn)化為惡性細(xì)胞，進(jìn)而促進(jìn)腫瘤的發(fā)生(圖1)。

哈佛大學(xué)麻省總醫(yī)院Flavalan等[12]的最新研究表明，IDH突變能干擾染色體拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)，促進(jìn)促癌基因表達(dá)。

3　IDH-1突變與影像學(xué)特征的聯(lián)系

有研究表明，2-羥基戊二酸可以作為IDH-1是否突變的最佳的生物標(biāo)志物。2-羥基戊二酸作為監(jiān)測IDH-1是否突變的中間代謝產(chǎn)物，可以通過二維關(guān)聯(lián)能譜法(2D correlation spectroscopy，COSY)在體內(nèi)直接測出，同時(shí)二維關(guān)聯(lián)能譜法利用二次正交化學(xué)位移維度解決了在波譜中重疊的各種代謝產(chǎn)物的信號，避免了常規(guī)波譜中擬合算法所導(dǎo)致的假陽性結(jié)果，從而能更有利于通過檢測2-羥基戊二酸來判斷IDH-1基因突變與否[13]。

最近有研究分析了IDH-1表型和腫瘤的位置以及MRI特征的關(guān)系。尤其發(fā)生于顱內(nèi)不同的部位，比如功能性或非功能性的腦葉，還有大腦皮層或者深部腦組織，這些因素可能給外科手術(shù)帶來不同程度的影響，而且相應(yīng)地影響患者的預(yù)后。術(shù)前MRI特征包括腫塊的邊界清楚或者模糊、信號強(qiáng)度均勻或者不均勻以及強(qiáng)化的不同程度等情況，導(dǎo)致了腫塊的不同程度地切除和殘余腫塊的大小，產(chǎn)生了不同的預(yù)后。

IDH-1表型和腦膠質(zhì)瘤位置關(guān)系：有數(shù)據(jù)清楚的表明IDH-1表型(IDH-1突變型和IDH-1野生型)和腦膠質(zhì)瘤之間的位置存在聯(lián)系。此外，在分析患者發(fā)生腫瘤的腦葉分布中，發(fā)現(xiàn)IDH-1突變型腦膠質(zhì)瘤通常情況下位于一側(cè)腦葉，比如額葉、顳葉或者小腦，然而IDH-1野生型腦膠質(zhì)瘤好發(fā)于腦葉結(jié)合部位，比如間腦或者腦干。同時(shí)通過對外科手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)的研究，IDH-1突變型腦膠質(zhì)瘤幾乎不位于外科手術(shù)術(shù)中和術(shù)后所顯示出的高死亡率的腦部區(qū)域，比如間腦和腦干，而是位于腫塊能被容易切除的非功能性和功能性的區(qū)域。

圖1　IDH-1突變機(jī)制(Kickingereder P, Sahm F, Radbruch A, et al. IDH mutation status is associated with a distinct hypoxia/angiogenesis transcriptome signature which is non-invasively predictable with rCBV imaging in human glioma. Sci Rep, 2015, 5: 16238.)在與IDH突變相聯(lián)系的癌癥中獲得神經(jīng)性的行為所生產(chǎn)的2-羥基戊二酸(2-HG)。2-HG增強(qiáng)EgLN活動性使得標(biāo)記缺氧誘導(dǎo)因子HIF1A長鏈和蛋白酶體降解，與野生型相比，IDH-1突變型使得HIF1A活動減少。Fig. 1 The mechanism of IDH-1 mutation (Kickingereder P, Sahm F, Radbruch A, et al. IDH mutation status is associated with a distinct hypoxia/angiogenesis transcriptome signature which is non-invasively predictable with rCBV imaging in human glioma. Sci Rep， 2015， 5： 16238）. Mutations in cancer associated with IDH acquire neoactivity producing 2-hydroxyglutarate (2HG). 2HG potentiates EglN activity that mark the hypoxia inducible factor HIF1A for polyubiquitylation and proteasomal degradation, leadingto decreased HIF1A activation in IDH mutant tumors, compared with their wild-type counterparts.

IDH-1表型和MRI特點(diǎn)的聯(lián)系：具有IDH-1突變的膠質(zhì)瘤在MRI上更加傾向于單側(cè)的生長方式，病灶的邊緣比較銳利，信號強(qiáng)度較均勻，幾乎沒有強(qiáng)化。這些研究結(jié)果表明了具有IDH-1突變的膠質(zhì)瘤患者生存期的延長主要是與腫瘤的位置和MRI特點(diǎn)所對應(yīng)的其低度侵略性的生物學(xué)行為有關(guān)[14]。腦膠質(zhì)瘤的位置和MRI特點(diǎn)是重要的預(yù)后因素并且腫瘤的位置決定了腫瘤的可切除性。最近，Ellingson等[15]報(bào)道了IDH野生型Ⅱ級膠質(zhì)瘤優(yōu)先位于額葉、顳葉、島葉區(qū)域并且腫塊體積較大，因此，腫瘤在MRI上顯示的浸潤生長方式，需要減少外科手術(shù)的切除范圍。還有研究發(fā)現(xiàn)，IDH-1突變的腫瘤好發(fā)于額葉而且腫瘤細(xì)胞臨近腦室下區(qū)。用標(biāo)準(zhǔn)的MRI特征可以預(yù)測IDH-1的表達(dá)狀態(tài)。在DTI中，利用各向異性分?jǐn)?shù)FA和表觀彌散系數(shù)ADC可以在星形細(xì)胞膠質(zhì)瘤中監(jiān)測IDH-1 R132H的突變情況[16]。在膠質(zhì)瘤患者中，由于腫瘤區(qū)域的白質(zhì)遭到巨大的破壞，進(jìn)一步導(dǎo)致了神經(jīng)元細(xì)胞以及神經(jīng)纖維的數(shù)量減少，從而使得 FA值降低[17]。隨著年齡上升，IDH-1突變減少，腫瘤更容易長在島葉并且 1p/19q均表現(xiàn)為陰性。此外，Naeini等[18]發(fā)現(xiàn)由間質(zhì)細(xì)胞構(gòu)成的膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的分子亞型，是在所有的四種分型中預(yù)后最不好的。他們回顧性分析了46例腦膠質(zhì)瘤患者的數(shù)據(jù)，通過比較微陣列的信息和確定的對比增強(qiáng)的體積，中央的壞死體積，T2/FLAIR的高信號， T2/FLAIR體積的比值，發(fā)現(xiàn)在間質(zhì)和非間質(zhì)細(xì)胞構(gòu)成的膠質(zhì)母細(xì)胞瘤中對比增強(qiáng)的體積和壞死體積顯著不同。這項(xiàng)研究強(qiáng)調(diào)了體積比可以作為由間質(zhì)細(xì)胞構(gòu)成的膠質(zhì)母細(xì)胞瘤亞型的生物標(biāo)記物。

4　IDH-1靶向治療及預(yù)后

通過研究證實(shí)IDH-1在惡性膠質(zhì)瘤中是廣泛存在的，所以IDH-1突變可以作為潛在的治療靶點(diǎn)。在對20661個(gè)編碼蛋白基因測序分析中發(fā)現(xiàn)大約12%的GBM患者發(fā)生IDH-1突變，IDH-1野生型的生存期明顯短于IDH-1突變型的生存期[5]。已經(jīng)有研究發(fā)現(xiàn)：使用小干擾RNA(small interfering RNA，siRNA)基因沉默可以提高GBM的治療效果。通過使用siRNA和小分子抑制劑，可以抑制α-KG的生成，使得IDH-1突變膠質(zhì)瘤細(xì)胞的生長率下降。還有研究發(fā)現(xiàn)，IDH-1基因突變使得α-KG降低，進(jìn)而使HIF信號通路被激活，最終阻礙了腫瘤細(xì)胞的生成。所以α-KG衍生物將可以促進(jìn)治療IDH-1突變型膠質(zhì)瘤藥物的研究。由此可見在膠質(zhì)瘤的治療方面，IDH-1突變能夠提供潛在的治療靶點(diǎn)[19]。Pope等[20]是研究非侵入性的IDH-1基因突變者之一。他們選取了27個(gè)腦膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的患者，利用層析法和大量的光譜學(xué)進(jìn)行分析，對患者已經(jīng)切除的組織進(jìn)行了2-HG水平的檢測發(fā)現(xiàn)通過MRS在患者體內(nèi)檢測到的突變型IDH-1要比野生型IDH-1的2-HG水平高很多。由此得出結(jié)論：通過MRS對2-HG水平的檢測可以提供一種方法，在IDH-1突變型患者中可以使用分子抑制劑來對患者進(jìn)行相應(yīng)的治療。

大量回顧性研究和前瞻性研究表明，IDH-1突變和膠質(zhì)瘤患者較長的生存期是有聯(lián)系的[21]。IDH-1基因突變是預(yù)后評估的重要參考指標(biāo)，已經(jīng)被國內(nèi)外研究證實(shí)并被Cochrance數(shù)據(jù)庫引用[22]。Jain等[23]將腫瘤血容量和患者的生存率聯(lián)系起來，并且和腦膠質(zhì)細(xì)胞瘤的分子亞型相關(guān)聯(lián)。他們從癌癥基因存檔的TGCA-GBM中選取了50例患者，這些患者已經(jīng)進(jìn)行了動態(tài)磁敏感T2加權(quán)灌注檢查。研究者直接利用了患者的基因組數(shù)據(jù)，同時(shí)，研究者還測量了對比增強(qiáng)和沒有強(qiáng)化區(qū)域的相對腦血容量(relative cerebral blood volume，rCBV），以患者的基因組數(shù)據(jù)為基礎(chǔ)將患者進(jìn)行了詳細(xì)的分類。然后把每一個(gè)患者的rCBV的數(shù)值和分子的亞型結(jié)合起來，對患者的總體生存率(overall survival，OS)格外的感興趣。盡管發(fā)現(xiàn)rCBV的價(jià)值在腦膠質(zhì)瘤的分子水平的分類上沒有顯著的統(tǒng)計(jì)差異，但是無論腦膠質(zhì)瘤分子的亞型如何，rCBV可以作為強(qiáng)烈的患者的整體生存率的生物標(biāo)記物。同時(shí)，通過利用rCBV可以進(jìn)一步區(qū)分腦腫瘤的復(fù)發(fā)和放射性壞死[24]。

最近有研究表明，IDH-1基因突變在區(qū)分腦膠質(zhì)瘤的術(shù)后復(fù)發(fā)和假性進(jìn)展(psudoprogression，PsP)方面有重要的臨床意義。PsP并不是腫瘤的進(jìn)一步發(fā)展的結(jié)果，而是指通過治療后的神經(jīng)組織的反應(yīng)，特別是在經(jīng)過一系列的放、化療后，由于腫瘤組織的壞死和血腦屏障的破壞，在影像上所產(chǎn)生的不真實(shí)的現(xiàn)象。其具有以下臨床特征：(1) PsP屬于影像學(xué)診斷；(2) PsP屬于治療相關(guān)的反應(yīng)，與腫瘤的進(jìn)展無關(guān)；(3) PsP在臨床方面的癥狀和體征幾乎沒有。研究發(fā)現(xiàn)，PsP與腦膠質(zhì)瘤術(shù)后復(fù)發(fā)相比較，PsP的IDH-1基因突變率更高一些[25]。因此，IDH-1突變很可能可以作為判斷腦膠質(zhì)瘤患者PsP的較為可靠的指標(biāo)。同時(shí)，膠質(zhì)瘤的治療需要神經(jīng)外科、放射治療科、神經(jīng)腫瘤科、病理科和神經(jīng)康復(fù)科等多學(xué)科合作，遵循循證醫(yī)學(xué)原則，采取個(gè)體化綜合治療，優(yōu)化和規(guī)范治療方案，為患者提供精準(zhǔn)醫(yī)療方案，使患者獲得最佳的總生存期(OS)和無進(jìn)展生存期(PFS)，達(dá)到提高患者生存質(zhì)量的目的。

5　展望

影像學(xué)的進(jìn)步提供了必要的探索腫瘤生物形成機(jī)制的工具。隨著技術(shù)的進(jìn)步，比如不是以Sanger方法為基礎(chǔ)的下一代新產(chǎn)品測序，而是以基因組DNA或是RNA作為模板，使得對個(gè)體腦膠質(zhì)瘤的更深入的研究成為可能[26]。比如，這些研究推動了個(gè)體化患者的臨床管理中的系統(tǒng)性組織活檢的發(fā)展。此外，這些多元化反應(yīng)的可能性使得患者在治療上的選擇更加多樣化。影像學(xué)作為一個(gè)飛速發(fā)展的學(xué)科，幫助我們開啟了一個(gè)在臨床醫(yī)學(xué)和神經(jīng)科學(xué)新的領(lǐng)域。隨著“大數(shù)據(jù)”和“精準(zhǔn)醫(yī)療”等概念的提出，影像學(xué)將會為膠質(zhì)瘤患者的治療提供更加個(gè)體化方案，同時(shí)隨著時(shí)間的推移影像學(xué)將會得到更多的關(guān)注[27-30]。

［References］

[1] Ostrom QT, Gittleman H, Fulop J, et al. CBTRUS statistical report: primary brain and central nervous system tumors diagnosed in the United States in 2008-2012. Neuro Oncol, 2015, 17(Suppl 4): iv1-iv62.

[2] Elbana MG, Amer AM, Zinn PO, et al. Imaging genomics of Glioblastoma:state of the artbridge between genomics and neuroradiology. Neuroimaging Clin N Am, 2015, 25(1): 141-153.

[3] Zinn PO, Colen RR. Imaging genomics mapping in glioblastoma. Neurosurgery, 2013, 60(suppl 1): 126-130.

[4] Grant R, Kolb L, Moliterno J. Molecular and genetic pathways in glioma: the future of personalized therapeutics. CNS Oncol, 2014, 3(2): 123-136.

[5] Parsons DW, Jones S, Zhang X, et al. An integrated genomic analysis of human glioblastoma multiforme. Science, 2008, 321(5897): 1807-1812.

［6］ Verhaak RG， Hoadley KA， Purdom E， et al. Integrated genomic analysis identifies clinically relevant subtypes of gliomastoma characterized by abnormalities in PDGFRA, IDH1, EGFR, and NF1. Cancer Cell, 2010, 17(1): 98-110.

[7] Albert L, Samir K, Pope WB, et al. Evidence for sequenced molecular evolution of IDH1 mutant glioblastoma from a distinct cell of origin. J Clin Oncol, 2011, 29(34): 4482-4490.

[8] Sevin T, Daniel R, Anuj G, et al. IDH1 mutation is sufficient to establish the glioma hypermethylator phenotype. Nature, 2012, 483(7390): 479-483.

［9］ Leu S， Felten SV， Frank S， et al. IDH/MGMT-driven molecular classifcation of low-grade glioma is a strong predictor for long-term survival. Neuro Oncol, 2013, 15(4): 469-479.

[10] Cairns RA, Javeed I, Can K, et al. IDH2 mutations are frequent in angioimmunoblastic T-cell lymphoma. Blood, 2012, 119(8): 1901-1903.

[11] Wang P, Dong Q, Zhang C, et al. Mutations in isocitrate dehydrogenase 1 and 2 occur frequently in intrahepatic cholangiocarcinomas and share hypermethylation targets with glioblastomas. Oncogene, 2013, 32(25): 3091-3100.

[12] Flavalan WA, Drier Y, Liau BB, et al. Insulator dysfunction and oncogene activation in IDH mutant gliomas. Nature, 2016, 529(7584): 110-114.

[13] Andronesi OC, Otto R, Elizabeth G, et al. Detection of oncogenic IDH1 mutations using magnetic resonance spectroscopy of 2-hydroxyglutarate. J Clin Invest, 2013, 123(9): 3659-3663.

[14] Song T, Lei Y, He Z, et al. Isocitrate dehydrogense mutation is associated with tumor location and magnetic resonance imaging characteristics in astrocytic neoplasms. Oncology Letters, 2014, 7(6): 1895-1902.

[15] Ellingson BM, Lai A, Harris RJ, et al. Probabilistic radiographic atlas of glioblastoma phenotypes. Am J Neuroradiol, 2013, 34(3): 533-540.

[16] Tan WL, Huang WY, Yin B, et al. Can diffusion tensor imaging noninvasively detect IDH1 gene mutations in astrogliomas? A retrospective study of 112 cases. Am J Neuroradiol, 2014, 35(5): 920-927.

[17] Hu HB, Liu PF. Application of magnetic resonance diffusion tensor imaging and fiber tractography to evaluate the value of diagnostic classifcation of cerebral gliomas. Chin J Magn Reson Imaging， 2011，2(2): 118-122.胡鴻博, 劉鵬飛. 磁共振彌散張量成像及纖維束成像對腦膠質(zhì)瘤分級的診斷價(jià)值. 磁共振成像, 2011, 2(2): 118-122.

[18] Naeini Km, Pope WB, Cloughesy TF, et al. Identifing the mesenchymal moclecular subtype of glioblastoma using quantitative volumetric analysis of anatomic magnetic resonance images. Neuro Oncol, 2013, 15(5): 626-634.

[19] Yang F, Wen WH, Zhang JN. Mutation of isocitrate dehydrogense 1/2 and glioma. Chin J Neurosurg Dis Res, 2013, 12(5): 478-480.楊帆, 溫偉紅, 張劍寧. 異檸檬酸脫氫酶1/2突變與膠質(zhì)細(xì)胞瘤的發(fā)生.中華神經(jīng)外科疾病研究雜志, 2013, 12(5): 478-480.

[20] Pope WB. Genomics of brain tumor imaging. Neuroimaging Clin N Am, 2015, 25(1): 105-119.

［21］ Zou P， Xu HT， Chen P， et al. IDH1/IDH2 mutation defne the prognosis and molecular profle of patients with glioma： a meta-analysis. PLoS One, 2013, 8(7): 1-7.

[22] Zhou LF, Mao Y, Wang RZ, et al. The diagnosis and treatment guide in glioma of central nervous system. Natl Med J China, 2016, 96(7): 485-509.周良輔, 毛穎, 王任直, 等. 中國中樞神經(jīng)系統(tǒng)膠質(zhì)瘤診斷和治療指南. 中華醫(yī)學(xué)雜志, 2016, 96(7): 485-509.

[23] Jain R, Possion L, Narang J, et al. Genomic mapping and survival prediction in glioblastoma ：molecular subclassifcation strengthened by hemodynamic imaging biomarker. Radiology, 2013, 267(1): 212-220.

[24] Cheng JL, Yang T. Application and development of magnetic resonance imaging. Chin J Magn Reson Imaging, 2014, 5(增刊): 62-67.程敬亮, 楊濤. 磁共振成像在腦膠質(zhì)瘤中的應(yīng)用及進(jìn)展. 磁共振成像, 2014, 5(Suppl): 62-67.

[25] Li H, Lu YT, Qi ST, et al. The association of pathological type、IDH-1 mutation and MGMT promoter methylation status on “pseudoprogress” of anaplastic gliomas. J Jinan University (Med Edit), 2013, 34(2): 154-159.李宏, 陸云濤, 漆松濤, 等. 病理類型、IDH-1突變和MGMT啟動子甲基化狀態(tài)與間變性膠質(zhì)瘤假性進(jìn)展的相關(guān)性. 暨南大學(xué)學(xué)報(bào)(醫(yī)學(xué)版), 2013, 34(2): 154-159.

[26] Zinn PO, Mahmood Z, Elbanan MG, et al. Imaging genetics in gliomas. Cancer J, 2015, 21(3): 225-234.

[27] Gutaman DA, Cooper LA, Hwang SN, et al. MR imaging predictors of mocecular profle and survial：multi-institutional study of the TGCA glioblastoma data set. Radiology, 2013, 267(2): 560-569.

［28］ Colen RR， Vangel M， Wang J， et al. Imaging genomic mapping of an invasive MRI phenotype predicts patient outcome and metablic dysfunction: a TCGA glioma phenotype research group project. BMC Med Genomics, 2014, 7(1): 1-27.

[29] Colen RR, Wang J, Singh SK, et al. Glioblastoma: imaging genomic mapping reveals sex-specific oncogenic associations of cell death. Radiology, 2015, 275(1): 215-227.

[30] Nicolasjilwan M, Hu Y, Yan C, et al. Addition of MR imaging feature and genetic biomarlers strengthens glioblastoma survival prediction in TGCA patients. J Neuroradiology, 2015, 42(4): 212-221.

The advanced imaging of IDH-1 mutation in gliomas

WANG Ru-jia1,2, SHEN Gui-quan2, GAO Bo1*

1Department of Radiology, Yantai Yuhuangding Hospital, Yantai 264000, China

2Department of Radiology, the Affiliated Hospital of Guizhou Medical University, Guiyang 550004, China

*Correspondence to: Gao B, E-mail: gygb2004@163.com

Isocitrate dehydrogenase 1 (IDH-1) would act as a biomarker which plays a key role in determining the molecular subtypes of gliomas and individualized treatment and prognosis. More and more studies show that IDH-1 mutation is closely associated with gliomas. This paper will review the relationship between IDH-1 mutationand imaging genomics ingliomas, Hopefully it is useful to the early diagnosis, therapy 5 and outcome of gliomas.

Isocitrate Dehydrogenase; Genetic mutation; Glioma; Magnetic resonance imaging

25 Mar 2016, Accepted 30 May 2016

山東省自然科學(xué)基金 (編號：ZR2014HL084)

1.煙臺毓璜頂醫(yī)院影像科，煙臺264000

2.貴州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院放射科，貴陽 550004

高波，E-mail：gygb2004@163.com

2016-03-25

接受日期：2016-05-30

R445.2；R730.264

A

10.12015/issn.1674-8034.2016.09.016

膠質(zhì)瘤是中樞神經(jīng)系統(tǒng)(central nervous system，CNS)最常見的腫瘤，以惡性膠質(zhì)瘤更為常見。通過美國腦腫瘤注冊中心(Central Brain Tumor Registry of the United States，CBTRUS)研究發(fā)現(xiàn)，在中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤中膠質(zhì)瘤的比例大約為27%，約占惡性腫瘤的80%；在原發(fā)惡性中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤中，膠質(zhì)母細(xì)胞瘤(glioblsatoma multiform，GBM)(WHO Ⅳ級)的發(fā)病率最高，占46.1%，約為3.20/10萬，男性多于女性；其次是彌漫性星形細(xì)胞瘤，發(fā)病率為0.53/10萬[1]。國內(nèi)對大范圍的膠質(zhì)瘤流行病學(xué)的研究相對較少；個(gè)體的遺傳特征和外在環(huán)境的影響導(dǎo)致了膠質(zhì)瘤的發(fā)生。目前對于膠質(zhì)瘤的發(fā)病機(jī)理仍在探討中，眾所周知的是大量外在的電離輻射和基因的突變。由于膠質(zhì)瘤具有高度的侵襲及增殖能力，預(yù)后常表現(xiàn)為高復(fù)發(fā)率和低生存率的特征，僅僅依賴WHO的分型已經(jīng)不能滿足臨床上對膠質(zhì)瘤的治療需求。近年來，隨著功能影像學(xué)的發(fā)展，對腦膠質(zhì)瘤的研究已經(jīng)深入到影像基因組學(xué)和遺傳學(xué)方面。影像基因組學(xué)(imaging genomics)是臨床科學(xué)中的一個(gè)全新的領(lǐng)域，它能夠建立起放射影像學(xué)特征和腦膠質(zhì)瘤的基因表型之間的具體的雙向聯(lián)系[2-3]。通過大量的研究，人們發(fā)現(xiàn)了一系列與膠質(zhì)瘤發(fā)生、發(fā)展有密切聯(lián)系的基因，包括：異檸檬酸脫氫酶-1 (isocitrate dehydrogenase1，IDH-1)、06-甲基鳥嘌呤-DNA-甲基轉(zhuǎn)移酶(06-methylguanine-DNA methyhransferase，MGMT)、微小RNA (MicroRNA，miRNA)、染色體lp/19q、表皮生長因子受體(epidermal growth factor receptor，EGFR)等[4]。而影像學(xué)檢查結(jié)果整合基因型信息能幫助識別腦腫瘤發(fā)病相關(guān)的候選基因功能，將影像學(xué)表現(xiàn)作為內(nèi)在表型探討腦膠質(zhì)瘤基因突變已被大量研究證明是可行的。其中以IDH-1基因突變較為顯著，筆者就IDH-1基因突變與腦膠質(zhì)瘤影像基因組之間的聯(lián)系作一綜述。